СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ДИБЕНЗОТИЕПИНА Советский патент 1968 года по МПК C07D337/14 

Предлагается способ получения соединений общей формулы

/

R. CH-N/

УЧ,

где X и Y - водород, хлор, бром, низший алкильный или алкоксильный остаток; Ri - водород .или метильный остаток; Rg - водород или низший алкильный остаток; Rs - водород или низший алкильный остаток; Ra и Rs - вместе с атомом азота образуют насыщенный 5-7-членньш гетероциклический остаток.

Способ состоит в том, что соединения формулы

сн-он

2 подвергают взаимодействию с соединением

/R.

формулы Н -NX , где X, Y, , RZ и Ra

Кз

имеют указаганые выше значения.

Исходные вещества получаются при взаимодействии дибензо (b,f) тиепин-10 (11Н)-она с амидом натрия и йодистым метилом или этилом. Полученную при этом реакционную массу последовательно обрабатывают литийалюминийгидридом, тионилхлоридом, третичным бутилатом калия и N-бромимидом янтарной кислоты. Пример 1. а) К раствору 22,6 г дибензо

(b,i) тиепин-10-(11П)-она с т. пл. 68°С в 220 мл абсолютного бензола добавляют по каплям в течение 15 мин суспензию 4,3 г амида натрия в 12,6 мл абсолютного толуола прн 50-60 С. Реакционную смесь кипятят 2 час с

обратным холодильником. Затем смесь охлаждают до 45°С и добавляют 20 г йодистого метила, причем температуру смеси выдерживают между 40-45°С. Затем смесь перемещивают при этой температуре 20 час и добавляют 5 г

йодистого метила. Продолл :ают перемешивание при 40-45 С до тех пор, пока реакция раствора не станет нейтральной (24-36 час). После охлаждения реакционную смесь смешивают с водой, отделяют органическую фазу,

КИСЛЫМ натрием. Растворитель выпаривают и остаток перегоняют в глубоком вакууме. Получают 11-метил-дибензо(Ь,)тиепин-10{11Н)он, имеющий т. кип. 148-150 0/0,002 торр., и т. пл. 62-64 0.

б) К раствору 20 г 11-метил-дибензо(Ь,{) тиепин-10(11Н)-она в 50 мл абсолютного эфира добавляют по каплям в течение 1 час суспензию 2,4 г литийалюминийгидрида в 75 мл абсолютного эфира. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником 6 час. После охлаждения осторожно смешивают с водой, отделяют органическую фазу, промывают ее водой, высушивают над сернокислым натрием и выпаривают растворитель.

В (результате перегонки остатка в глубоком вакууме получают 11-метил-10,11-дигидро-днбензо(Ь,1)тиешш-10-ол с т. кип. 142 - 144°С/0,05 торр.

в)К раствору 16,5 г 11-метил-10,11-дигидро-дибензо(ЬД)тиепин-10-ола в 180 мл абсолютного бензола и 19 мл абсолютного пиридина добавляют по каплям при интенсивном перемешивании раствор 5,1 мл тионилхлорида в 70 мл абсолютного бензола в течение 30 мин. Температура реакционной смеси повышается до 30°С. Г1осле этого продолжают перемешивание смеси при 40-50 C еще 4 час, охлаждают ее и сливают полученную жидкость от выпавшего в осадок солянокислого пиридина. Затем жидкость дважды промывают разбавленной серной кислотой, выпаривают растворитель и перегоняют остаток в глубоком вакууме. Получают 10-хлор-11-метил10,11-дигидро-дибензо(Ь,1)тиепин с т. кип. 140°С/0,05 торр. При добавлении к дистиллату эфира получают чистое г/закс-соединение с т. кип. 118-119 0.

г)9 г 10-хлор-11-метил-10,11-дигидро-дибен30 (b,f) тиепина растворяют в растворе 4,7 г третичного бутилата калия IB 100/vu абсолютного толуола и нагревают 16 час с обратным холодильником. После охлаждения органическую фазу тщательно лромывают водой, высушивают над сернокислым натрием и выпаривают растворитель. Остаток перегоняют в глубоком .вакууме. Получают 10-метил-дибвнзо (ЬД)тиепи« с т. кип. 114°0 при о:статоч«ом давлении 0,001 торр. Т. ял. 51-52°0.

д)6,1 г 10-метил-дибензо(Ь,)тиепина растворяют в 60 мл четыреххлористого углерода и смещивают с 5 г 1 -бромим,ида янтарной кислоты. При перемешивании доводят реакционную смесь до кипения и сильно освещают смесь двумя лампами по 200 вт или одной ультрафиолетовой. Омесь выдерживают при кипении до тех пор, пока не всплывет весь имид янтарной кислоты (около 2 час. Затем ее охлаждают, отсасывают имид янтарной кислоты, промывают органическую фазу водой, высушивают над сернокислым натрием и испаряют досуха во вращающемся испарителе. Оставшийся в виде сырого продукта 10-бромметил-диббнзо (b,f) тиепин подвергают

дальнейшей обработке. Чистое соединение имеет т. пл. 83-85°С.

е)Полученный сырой 10-бромметил-дибен30 (b,f)тиепин растворяют в 25 мл абсолютного бензола и вносят в раствор 5 г диметиламина в 50 мл абсолютного бензола. Реакционную смесь выдерживают нри 50-60°0 1 час. Затем органическую фазу тщательно промывают водой, высушивают над поташем

и испаряют растворитель. Остаток смешивают с петролейным эфиром. Выкристаллизовывается 10-диметил-аминометил -дибензо-(Ь,1)тиепин. После перекристаллизации из петролейного эфира вещество плавится при 114-

116°0. Аналогичным образом получают, например, 10-(Г-пирролидинилметил)-дибензотиепин-гидрохлорид в виде маслообразного продукта; из спиртового солянокислого раствора - 10-(1-нирролидинилметил) - дибензо(Ь,)

тиепин-гидрохлорид, который после перекристаллизации из абсолютного этанола плавится при 37°0.

ж)Аналогично примеру 1, е из сырого 10-бромметил-дибензо(Ь,1)тиепина получают,

применяя вместо диметиламина монометиламнн, 10-.моноМетиламинометил - дибензо(Ь,) тиенин, хлоргидрат которого имеет т. пл. 234- 237°0.

При применении соответствующих оснований

аналогично получают:

10-(4-|3-гидроксиэтил - Г-пиперазинил) - метил -дибензо(Ь,Г)тиепин; т. пл. дигидрохлорида 235-242°0;

10-(4- р - пивалоилоксиэтил -/ - пиперазинил)-метил -дибепзо(Ь,1)тиепип; т. пл. дигидрохлорида 199-200°0;

10-(4-метил-/-ниперазинил)-метил - дибен3o(b,f)тиепин, т. пл. дигидрохлорида 225- 228°0;

10-аминометил-дибензо(Ь,1) тиепин, солянокислое производное которого, содержащее кристаллизационную воду, плавится при 228- . Пример 2. Аналогично дибензо (b,f) тиепин-10-(111-1)-ону получают 2-хлор-дибензо (Ь,1)тиепин-10-(11П)-он с т. пл. 141°0. Пз него получают, например, с образованием промежуточных продуктов: 2-хлор-11-метил-дибензо(Ь,1)тиепин-10(11Н)-он, т. пл. 125-

128°0 (из этанола), 2-хлор-11-метил-10,11-дигидро-дибензо(Ь,)тиепин-10-ол (сырой продукт), 2,10-дихлор-11-метил-10,11-дигидро-дибензо(Ь,1)тиепин (сырой продукт), 2-хлор-11метил-дибензо(Ь,1) тиепин, т. пл. 78°0 (из пентана), 2-хлор-11-бромметил-дибензо(Ь,)тиепин, т. пл. 114°0 (из смеси эфира с петролейпым эфиром) - следующие целевые продукты: 2-хлор-11 - диметиламиноэтил - дибензо (b,f)

тиепин, т. пл. 116°С (из петролейного эфира) и 2-хлор-11-(4-метил-/-ниперазинилметил)-дибензо (b,f) тиепин, т. пл. 111-112°0 (из петролейного эфира).