Способ получения производных аминопропинил-дибензо ( ) тиепина или -дебензо ( ) оксепина или их солей Советский патент 1978 года по МПК C07D313/14 A61K31/335 A61K31/38 A61P25/00 C07D337/14 

гдеЁ иКз имеют вышеуказанное значение и вьщеляют целевой продукт в свободнокл виде или в виде соли, или в соответствующем случае защищенные оксигруппы К-ц - R. цереводяг в оксигруппы и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде . соли. Процесс обычно проводят в присутствии инертного органического растворителя, напри мер низшего алканола такого как метанол или этанол, циклического эфира, например диоксана, или низшей алканкарбоновой кисло ты, например уксусной кислоты, в соответст вующем- случае в смеси с водой, при температуре О-10О С, предпочтительно 1ОО О,, в присутствии соли металла, в частности ацетата меди. Основания формулы I образуют соли как с неорганическими, так и с органическими кислотами, например с галогенводородной, такой,как соляная, бромисговодорбдная или йодистоводородная кислота, серной, фосфорной, азотной, винной, лимонной, камфорсульфоновой, метансульфоновой, толуолсульфо новой, салициловой, аскорбиновой, малеиновой или миндальной кислотой. Чаще всего - получают гидрогалогениды, в частности гидр xлopидыj и малеаты. Соли синтезируют в под ходящем растворителе, например этаноле, ацетоне или ацетонитриле, обработкой свободных оснований соответствующей неводной кислотой.. Кислотно-аддитивные соли оснований формулы 1 представляют собей кристаллические вещества. Они хорощо растворимы в диметил сульфоокиси и дИметилформамиде и в алканолах, например метаноле или этаноле, и отчасти также в хлороформе, метиленхлориде и воде. Они относительно нерастворимы в бензоле, эфире и петролеином эфире. Основания формулы Т представляют собой кристаллические твердые вещества, которые относительно хорощо растворимы в диметилсульфоокиси, диметилформаМиде или в хлорированных углеводородах, например хлороформе, метиленхлориде, в алканолах, например метаноле, или этаноле, или же в эфире и бензоле, а относительно нерастворимы в воде. Исходные соединения формулы II можно получать из соответствующего 10-кетона и ацетиленметаллоорганического соединения, например ацетиленида лития, ацетиленмаг- нийгалогенида или триметилсилилэтиниллития Взаимодействие ацетиленида лития проводят предпочтительно в жидком аммиаке и/ органичесй растворителе, например тетрагидрофура ИЛИ бензоле, или же в форме комплекса с этилендиамином в инертном рас боритела например диоксане, тетрагидрофуране или бензоле, в интервале температур от -10 С до точки 1ашения реакционной смеси. Взаимодействие ацетиленмагнийгалогенида и триметилсилилэтиниллития проводят предпочтительно в органическом растворителе, например тетрагидрофуране или бензоле, в интервале температур от -10 С до точки кипения реакционной смеси. Полученный продукт присоединения затем подвергают гидролизу, например в присутствии водного .раствора, хлорида аммония при ком- натнсй температуре Полученный 10-этинил-10-«арбииол или (если исходят из триметилсилилэтиниллития) .. 1О триметилсилилэтинил-10-«арбинол дегидра . тируют, например, при нагревании с сильней кислотой, такой, как , п-толуолсульфоновая : кислота, в органическом раств ори теле, например метиленхлориде, тетрахлорметане, аце- тонитрйле, бензоле или о-, м- или п-ксияопе.. Синтезированное соответствующее сседи- . некие формулы II или (если исходят из три- мeтилcилилэтиниJшития) соответствующее Ю-триметилсилилэтинилсоединение црдаергают гидролизу и в присутствии металличе. кого катализатора, при обработке, например в водном ацетоне или в водном этаноле нитратом I серебра и цианидом калия. Триметилси- лильную группу в этих условиях отщепляют уже при комнатной температуре. П р и м е р 1, К раствору 5,1 г 10-этинил-8-хлордибензо ,f j-тиепина в 4О мл абсолютного диоксана прибавляют 630 мг параформальдегида, 4,5 мл -6 М раствора диметиламин в диоксане и 2ОО мг ацетата меди ( II ). Реакционную смесь нагревают в хорощо закрытой колбе в течение 2 ч до 10О С. После охлаждения выливают смесь на лед и потом ее подкисляют 3 н. метансульфоновой кислотой. Экстракцией. эфиром удаляют нейтральные продукты, родную фазу доводят дощелочной реакции при помощи аммиака. Экстракцией эфиром получаютН,М-Диметил-3-( 8-хл opдибeнзo- Ь,f -тиепин-1О-ил)-2-пропиниламин, который после перекристаллизедии из гексана пла118-120 С. Малеат плавится вится при при 178-180°С, Аналогичным образом получают следующие соединения: JI|N -диметил-3- Г8-Сметиптио)-дибенз1. Ь,1-тиепин-10-ид -2-пропинш1амин, Т.ПЛ.. 78-80 С. Гидрохлорид плавится при : 182-184°С N,N -Димeтил-3-(8-мeтилбeнзo-{Ь,f - тиепи 10-ил)-2-41рся1ИНИламин, т. пл. 7Ci-7i2 С. Гидрохлорид плавится при 214-216 С. K,N -Диметил-3-(8-фторбвнао Ь,| -тйепин 10-ил)-2-пропиниламнн, т. пл. 59«-в1 С, Гидрр(гикфвд плавится при 2 34-2 36 °С. Ы,К -Диэти№-3-(8-хлордибенао ,-гиеп -1О-.ил)-2-пропиниламин. Малеат плавигся при 146.-148 С. метал-3-.( 8-хлор-2-мегилдибензо -гиепин-1О-ил)-2-пропиниламин, т.пл. 9697°С. Гидрохлорид плавится при 174-176 1 }3-.( 8-Хлордибензс - Ь,-{ Т-чсиепин- 0-« -2-пропинил -пиперидин, т. пл. 59-61 С. .М гансульфонат плавится при С. 4- 3-18-Хлордибензо- & }-тиепин-10-ил) -пропинил -морфолин, т. пл. 109 С. Мётанс .фонат плавится при 164-166 С. ( 8-Хлордибензо- &,| -тиеш1н-10-ил -;2-прм1инил} -пирролидин, т. пл. 76-77 С. Метансульфонат плавится при 152-154 С. К К -Диметил-3-(8-фтор-2-метилдибен30- b,f -тиепин-10г-ил)-пропиниламин, т. пл. 74-76 Q, Гйдрохлорид плавится при 231-234 0./ -Димвтил-3 -( 8- хлор -З-мето сидибен30- Ь, -гиепин-10-ил)-2-пропиниламин, т. пл. 102-1О4 С. Метансульфонат плавит ся при 211-214°С. Ы, -Димегил-3-(8-метоксидибензо- |,, -тйепин-10-ил)-2-пропнниламин, т. пл. 68-7 71 С. Метансульфонат плавится при 132135°С. IJ -Диметил-3-{8-хлордибензо- Е} - - оксепин-10-ил)-2-пропиниламин, т, пл. 62-64 С. Метансульфонат плавится- при 127-129°С. N,N -Диметил-3-(8-изопропилди6ензо- Ь - тиепин-1О-ил)-2-прошшиламин. т. кип. 170 С/0,02 мм рт. ст. Гидрохлорид плавится при 194-197 С. NjK -Диметил-3-(2,8-диxлopдибeнзo-(), оксепин-10-ил)-2-пропиниламин, т. пл. 83-85 С. Гидрохлорид плавится при 224227°С. 2- { 3-(8-Хлордибензо- Ь, -о-иепин-10-ил) -2-пропинил -мети ламино|-этанол, т. пл. 87-90°С. Малеат плави тин при 149-151 С. 2- (8-хлордибензо- Е),-гиeпин-lp-ил)-г2-пропинилТ- -шгаеразинйл-|гэтанол т. пл. 111-113 С. Дигидрохлорид плавится при 2 53-2 57 °С. N,K -Диметил-3- 2-хло{ -8-(метилтио)-дибензо- Ь,-тиепин-10-ил}-2-пропинил- амин, т. пЛ, 10О-103 С. Гйдрохлорид пла вится при 2 06-2 08 °С. N,N -ДиметилтЗ- 2-метип-8-lмeтилтиo) -дибeнзt - Ь,fJ тиeпин-lO-ил -2-нпропиюшамин,т.пл1 80-82 С. Гидрохлорид плавится при18 5-187 °С. N.M -Диметил-3-(8-нитробензо- &,-гнвпи -1и-ип)-2-пропиниламин, т. пл.. Из-115° Малеат плавится при 179-182 С. NiT -Диметил-3-(8-(Хлор-11-метилдибенao-,f| тиeпи№-lO-ип)-2-пpoпйнилaмин, т. кип. 210 С/0,2 ст. Гидрохлррид мм рт. 24 0-243 °С. плавится при , N - -3- а-Мегил-8-(мегвптио)-ДЕбвнзотиепин-1О-Ш11 -|.2-пропиниламин, т. лл. 6972 С. Малеат плавите при 161-1бЗ°р, N,N -Диметил-3-С8-аминодибензо- Ь, -тиепин-10-ил)-2-пропиниламин; N,N -Диметал-3-8-{диметиламинь)-дибенз( П--тиепин-10-ил-2-пропиниламин. -Диметил-3- 8-(метилсульфонил)-дибензо- б ,f -тиепин-10-ил5«2-пропиниламин, пл. 131-133 С. Гидрохлорид плавится при 247-25О С. N, N -Диме . 8-(диме тилсульфам оил) 1ибензо- Ь,.|- -тиепин-10-и4-2-пропннил- амин,т.пл., 112-114 С. Гидрохлорид плавится при 217-220°С. N,N .-Диметил-3- 8-(трифторметил)-ди- . бекзо- i -тиёпин-10-ил -2-пропинил-1 мин.т.пл.. 88-91. С. Гидрохдорид плавится при Г96 198°С. М -Метил-| 3-(8-хпордибензо- §, J- -тиепин-1О-ил)-2-пропиниламик, который после перекристаллизации из npooforo эфира пйа- вится при 92-94 С. Малеат плавится при 104-106°С. 3-(8-Хлордибензо- Ь,| -тиепйн-10-ил)-; 2-пропиниламин, т. пл. малоата 170-172 0. .;-Хлордибензо-- Ь Ц-гиепин-Юил)-2-11ропинил -метиламино1-этанол, который после перекристаллизации из смеси простого эфира и н-пентанаплавится при 86-88°С. 2- |4- 3-Хлордибензо- &...тиепин-1Оил)-2-пропинил1-1-пипераэинил т -этил -ацетат, когорьй после перекристаллизации из и гексана плавится при смеси этилацетата 96-99°С. 2-{ГЗ- В-ХлорДибензо- Ь,|}-.тиепин-1О-Ш1)2-прО11 1НИл -метиламино- этил -ацетат-, , который после перекристаллизации из петрс -. лейного эфира плавится 48-51 С.. П р и м е р 2. Аналогично примеру 1 на 10-этинил-8-оксидибензо- Ь ,f -тйепина, параф орм альдегида и диметиламина получаю N N -диметил-3-(8-оксидибензо- Ь,}-j -тиепин10-ил)-2-пропиниламин, т. пл. 211-213 С. Гидрохлорид плавится при 224-228 С (разл). Пример 3. К 59 г смеси триметнлг этинилсилана и тетрагидрофурава (6,44 трймегилэтинилсилана) в 300 мл бензола ; медленно по каплям при О С прибавляют 235 мл раствора н-бутиллитвя в гексанв (0,4 моль)ь После перемешивания в течение 30 мнн при этой температуре прибавляют медленно по каплям раствор 52,8 г 8-«пор- 10,11-дигидро-5Н-дибензо- b,f 1 -t iMe-lO она в 250 мл бензола и выдержйвшот Р течвш е аочя в хотшнльнике. , На следующее утро наливают реакционную смесь на раствор 250 г хлорида аммония в 1,5 л воды, экстрагируют бензолом и получают смесь непрореагировавшего исходного IceroHa и 8-хлор-10,11-дигидро-10-|(триме тилсилил)-этинил -дибензотнепин-10-ола, когорую растворяют в 5ОО мл бен.зола и кипятят 2 ч с обратным холодильником после прибавления 1,2 г п-толуолсульфоновой кисл ты с отгонкой образующейся воды. После разбавления бензолом и промывки водой до нейтральной реакции получают смесь непро- реагировавшегося исходного кетона и (В-хло дибензо- Ь,| -тиепин-1О-ил)-этинил -триме силана. i Полученную смесь растворяют в 66О мл смеси ацетона и воды (lO:l), в течение 30 мин прибавляют по каплям раствор 64 г нитрата серебра в 150 мл воды, перемешивают 1 ч, прибавляют раствор 12О г цианида калия в 5ОО мл воды и 500 мл бензола и перемешивают до тех пор, пока не поттучат по две прозрачные фазы. Экстракцией бензолом получают смесь непрореагировавшегося кетона и 1О-этинил-8-хлорди- бензо- Б,| -тиепина, которьм разделяют хроматографией на силикагеле. Полученное соединение плавится после перекристаллизации Смеси из эфира и н-пентана при 100 , . Аналогичным образом получают следующие исходные соединения: 1О-Этинил- 8 -(мeтилтиo)-дибeнзo- 5 j- -тиепин, т. пл. 99-1.. 10-Этинил- 8-метилдибензо- 6,f - тиепин т.-пл. 94-96 °С. хО-Эгинил- 8-фгор-дибекзо- 6,| -гиепин. Соединение по данным тонкослойной хроматографии представляет собой чистое масло. 10-этинил-8-хлор-2-метйлдибенао-Г84- -т-иепин, т. пл. 127-i290C. 10-.Этинил-8-фгор-2- метилдибенао-Г,-тиеиип, т. пл. 74-76°С. 10-Этинил-8-хлор-3-метоксидибензо-Г|-ЙЧкепин, т. пл. 103-105 °С. 1О-Этинил-8-метоксидибензо-ГВ гиепин т. пл. 131-136 °С. 1О-ЭТИНИЛ-8-хлордибензо-Г f ксепин т. пл. 118-120°С. 10-Этинил-й-изс |ропилдибензо-. f - тие пин. Соодинение по данным тонкослойной хроматогра})ии представляет собой чистое масло.

10 Этинил-2,8-йихлор-дибенз&- Ь,| 1 -оксепин, т. пл, 134-137 С,

10-Этннш1-2-хлор-8-( мегилти о)-дибенао- 6,J -тиепин, т, пл. 100-103 С.

10-Этинил-2-метил-8-(метилтио)-дибен30-f6.f 1-тиепин, т. пл. 124-126 0.

где R,Ri,R.gH X имеют выщеукааанные значения; Яц-Яj имеют го же самое аначение, что и Яц - Яс причем имеющиеся окСнгрупйы могут быть защищены,

подвергают взаимодействию с. формальдегидом и амином общей формулы 1О-Этинил-8-нйтробензо- Б, -тиепин, . пл. 175-177 °С. 10-Эти1Шл-8-хпор-11-метилдибензо- Лиепин. Соединение по данным тоикрслонной роматографии представляет собой чистое 10-этинил-3-метил -(метилтио)-дибензо{5 гиепин.Соединение по данным тонколойной хроматографии представляет собой истое масло. 10-Этинил-8-(метилсульфонил)-дибензо 1 -тиепин, т. пл, 140-143 С. 10-Этинил-8-аминодибензо-Г |Л-тиепин. 10-Этинил-8-(диметиламино)-дибензо( | -/гиепин, 10-Этинил-8-t диме ти лсульфам оил) -ди6eH3o- 5,f 1 -тиепин, т. пл. 133-135 С.. 1О-Этинил-8-(трифторметил)-дибензоIbf -тиепин, т. пл. 63-65 С. Формула изобр.егения Способ получения производных амйно- опинилдибензо-, J -тиепина или-дибензо Б f -оксепина общей формулы В (ЗгС-(ЗН2-Т Г .(О где X - атом водорода или серы; RJ - атом водорода, низший алкил; Я2, атом водорода, низший алкил, окси-низший алкил или R вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пиррОЛИдинОБое, пиперидиновое, морфолиновое, тирморфолиновое, пиперазиновое, N -оксиалкилпиперазиновое кольцо;. Иц- низщий алкил, низшая алкокси-, низшая алкилтиогруппа, низший алкилсульфонил, ди-{низший алкил ), сульфамоил, сжси- группа, атом галогена, трифторметил, нитро-, амино-, ди-(низший алкил)- аминогруппа;RcHlLg- атом водорода или приведенные для RJJ заместители.. или их солея, отличающийся тем, что соединение общей формулы CsCH

(Ш)

где и Rj имеют вышеуказанные значения и выделяют нолевой продукт в сво- j

бОДНОМ ВИДО UnV в виде СОЛН или в COOT-

BOTOTUyioiHPM случао защищенные оксигруп- пыКц й. иороводят в оксигруппы, с после дующим ныдепиинем полового продукта в сво. Йоциим 1Я|де или в виде сояи.Ю

2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и йс я том, что процесс проводят ш среде

инертного органического растворииоля, в соответствующем случае в смеси с зодэй.

3.Способ по п. 1, о т л и ч а ю ш и йс я тем, что его проводят в присутствии

СОЛИ металла, например ацетата меди.

4.Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что процесс проводят при температуре 10О + О,5°С.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе;

1. Лаффлер М., Органические реакции ДА., ИЛ, 1948, сб. 1, с. 125.