Способ получения амидов - 1( -фенилалкил)-пиперидил-4- - -( -пиридил)-карбоновой кислоты или их солей Советский патент 1976 года по МПК C07C103/30 C07D213/02 

4- N - ( dk. -пиридил)-амино -1-фенилалкилниперидина формулы

а

H-ltHjUNHгде П имеет указанное значение, галогенангидридом или сложным эфиром карбонсвой кислоты формулы

RCOX

где Тг имеет указанное значение, К - галоген или группа RCOO , в которой Т имеет указанное значение,

с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли известными приемами.

Ацилирование целесообразно провог дить в среде одного или нескольких органических растворителей в присутствии кислотосвязывающего агента при температуре кипения реакционной смеси.

Получаемые согласно изобретению амиды N ( UJ -фенилалкил)-пиперидил-4 - N -( ct -пиридил)-карбоновой кислоты общей формулы I являются основаниями и могут быть переведены обычным образом в их физиологически переносимые кислотноадцитивные соли. Подходящими для образования солей кислотами являются, например, Ашнеральные кислоты, как соляная, бромистоводородная, йодистоводородная, фтористоводородная, серная, фосфорная, азотная, или органические кислоты, как уксусная, пропионовая, масляная, валериановая, пивалиновая, капроно;вая, каприновая, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая молочная, винная, яблочная, бензойная, фталевая, коричная, салициловая параоксибензойная, аскорбиновая, 8 хлортеофиллин, метансульфоновая, этанфосфоновая кислота и т.д. Пример:.

а) Получение гидрохлорида. { (-пиридил)- N - (этoкcикapбoнил) aминo -l-фeнэтилпипepидинa.

2,81 г (О ,01 моля) 4- Ы -1 oL -пиридил)-амино -1-фенэтилпиперидина U течение 24 ч кипятят в 15 мл хлороформа и 2 мл пиридина с 5,36 г (0,05 моля) этилового спирта хлормуравьиной кислоты г обратным холодильником. После охлаждения раствор, добавляя 50 мл концентрированного аммиака, подают на 500 г льда. Раствор встряхивают пять раз, каждый раз с 50 мл CHClj . После промывки водой сушат над Ма,ЬО , отсасывают и сгущают. Маслянистый остаток растворяют в 20 мл этанола, 2 мл 5 н.зтаноловой кислоты устанавливают слабокислую реакцию и осторожно добавляют простой эфир. Получают 2,5 г гидрохлорида указанного соединения с выходом 64,2% теории, т.пл. 183-186°С. Исходный (с(. -пиридил)-амино -1-фенэтилпиперидин получают сле/1УЮЩИМ образом.

б)Получение 4- N -( d -пиридил)-амино -1-бензилпиперидина.

79,2 г (65,6 мл)2-хлорпиридииа {0,7 моля), 380,4 г 4-амино-1- бензилпиперидина (2 моля) и 45,9 г медного порошка (0,75 г-атома) размешивают в течение 20 ч при внутренней температуре 180 С. После охлаждения темное масло растворяют в мл 6 н.соляной кислоты, добавляют 50 г активного угля, кратковременно нагревают и отсасывают через 20 г кизельгура. Раствор охлаждают и 30%-ным натровым щелоком устанавливают рН-4,5-5. Этот раствор (Ph 1) встряхивают три раза, каждый раз с 100 мл хлористого метилена (Ph 2). Водную фазу (Ph 1) 30%-ным натровым щелоком доводят до значения рН-8 и встряхивают четыре раза, каждый раз с 150 мл простого эфира. Эту эфирную фазу (Ph 3) три раза встряхивают с водой, сушат и сгущают. Обе водные фазы (Ph 4) оставляют для рекуперации 4-аминопиперидина). Из эфирной фазы остается 127 г остатка с т.пл. 90 - ЮОС. Один раз перекристаллизоьывают И2 петролейного эфира (т.кип. 80-110°С). Получают 78,3 г, т.е. выход составляет 55,7 % теории, т.пл. 106-107 С.

Рекуперация исходных соединений. Иэ органической фазы (хлористого метилена) Ph 2 после промывки водой, сушки и сгущения получают 20 г хлйрпиридина.

Водную фазу (Ph 4) насыщают едким кали. При этом выделяется непрореагировавший 4-амино-1-бензилпиперидин, который отделяют. Водную фазу еще раз встряхивают с хлористым метиленом. Маслянистый аминопиперидин объединяют с хлористым метиленом, сгущают и остаток отгоняют в высоком вакууме над твердым КОН. Таким образом получают обратно 228 г взятого 4-амино-1-бёнзилпиперидина, что соответствует приблизительно 60%, т.кип. составляет 96-ЮО С при 0,2 мм рт.ст,

в)Получение 4- N - ( dl -пиридил)амино - пиперидина 26,7 г (0,1 моля) ci.-пи- -пиридил)-амино J -1-бёнзилпиперидина растворяют в 500 мл этанола, добавляют 5 г палладия на угле (10%) и дебензилируют при давлении 5 ат и температуре 60°С. После отсасывания катализатог а раствор сгущают и остаток перекристаллизовывают из уксусного эфира.

Получают 19,5 г; выход 91%,

6 т.пл. 158-161°С.

г) Получение -( d -пиридил)амино -1-фенэтилпиперидина

1,77 г (0,01 моля) 4- N -( oL -пиРвдил) - амино -пиперидина с 2,04 г (0,011 моля) 2-фенилэтил6ромида и 1,26 г (0,015 моля)бикарбоната натрия в течение 5 ч кипятят в 25 мл тетрагидрофурана-диметилформамида (3:1) с обратным холодильником. После охлаждения сгущают и несколько раз встряхивают с хлороформом. Хлороформовую

фазу встряхивают пять раз с водой, сушат и сгущают. Остающееся масло растворяют в 20 мл этанола и добавляют 2 мл 5 н, этанолового НС и простой эфир. Кристаллизуется 2,3 г гидрохлорида вышеприведенного соединения с выходом 72,3% теории, т.пл. 223225°С.

Аналогично приведенным примерам получают соединения примеров 2-8, указанные в таблице.