Способ получения 2,6-дизамещенных 2-фенилимино-имидазолидинов или их солей Советский патент 1977 года по МПК C07D233/44 A61K31/4168 C07D233/10 

СПСХОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,6-ДИЗАМЕЩЕННЫХ 2-ФЕНИЛИМИЧО

(54) ИМИДАЗОЛИДИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

3

Получение применяемых в качестве исходных продуктов новых 2,6 дизамещенных шштшоъ общей формулы i 11

(2,6 дифторфенилнкшно) Пример 2. 2

ИМйдазолидин

(

Z- Nrij,

где Z ямеет выл еуказаш ые значения, ocjonecrвляют восстшгоЕлещ5ем аьяадов соответств тондах 2,6 . дйзамещекных. бензоГиаьх кислот, которые в свою очередь пол чают решсцией 1,3 - дазаслещекных бензолов с бутиллитием с посл§дугощ {м гтревращеш1ем лии йоргашетеекого соедошзшш в кислоту.

Предлагаемые согласно .кзобретекшо 2 фенилимш1оимнд.азолидииы форл1улъ2 1 обычным способом можно переводить в их солн. Пригодными для солеобразовання кислотаг ш являются, наяример, соляная, броьягетоводородаая, Г501шстов здо родная, фтористоводородная, cepifaa, фосфорная, азотная, уксусная, прош5оновая; масляная, капроновая, валериановая, шдвелевая, рдалоповзл, штгдр ная, Авалеиновая, фумароаая, , вшшая, лнмоннаа, яблочная, бензой.мя, аираоксибейзоГяшг., пареашшобензо1пшя, фталевая, корггаш-й, еаш11Шловая, аскорбиновая, метзмеульфокйелога, зтаафосфорная кислота, 8 хлортеофилнин и тм-,.

Предлагаемае изобрттешш нллшстрнруетсй следуй) примерами.

П р и м е р 1. 2 - (2 - зшп - 6 - мвталфешшfflvfflHo) - имидазоявд}ш

5,8 Г полу«йшой ИЗ 2,6 - дафгоранилйна тйомочезяны, т.пл. 148-149°с в 30 мл абсолютного метанолз вместе с 2,8 мл металйодида нагревают при тэдаература флзп1|%1 в геченкв 3 час. Полушемш шдройодад N (2,6 - дафторфшнл) S металязотауроняя; тлл. (колячественкый выход) вместе с 3,1 мл зтэшэндшмйна (150%) в маедяной зшше, размепшвая, нагревают до 155-160 С. При этом вьщаяяются метилмеркаптан а аммиак. По истечений 15 шн продукт ршисщ поглощают в 20 см ьктанолш и очищают активированным углем. После фаяьтрадан врозрачаьй светло-желтый рас7В(р кощдалачнвааэт $0%-ным расгеором едкого калн я вьщелз{ггш@ся твердое имидазолшовс ошоазш е атсасьшают. После иро йявкн водой и сушки полу иэт и г (соответственно; 21,4% теории) дасто по тошсослойной хроматографии основания; тдш. 169-170° С. Падрохлорнд 2 - (2,6 дафтсффенилH№fKo) и&шдазолидака имг«т тлл. 248-250° С. Это белое веадестао карошо pacTBqjHMoe в воде и в сгшртах.

р н м е р 3. 2 - (2 - Хлор

6 - фторфешшимидазошщин

322 г (0,96 моль) гвдройод}щз N - (2 - эяш 6. - метяпфеши) - S метипизотиурошш вместе с 96 №1 зтилевдозалшна в масляной BasfHie, размецшвая, нагревают в течение 20 .яш пр-п 150° С. Избы, ток эп1пендиало1на затем удаляют в ssKyyme. Вязкий остаток при охлаждеи-ш льдом поглощают небольшим количеством метанола и сыроз ошованне с помощью 50%-ного едкого калн, добавлял воду, осаждают. После декшгвации вошюй фазы лтасляное основание растворяют в хлороформе, хлороформовьиэ расгвор сушат над безводесым сульфатом магния и сгущают в BaKyyivse.

Остаток растворяют в разбавлегшок соляной кислоте и пол ченный таким образом раствор (добавлением разбавленного натрового щелока) при различных значениях рН подвергают фрагсвнонной зкстракции. Чистые по тонкослойной хроматографии фракции объединяют и в вакууме упарнвают досуха. Для дальнейшей очистки хроматографируют с помощью AijOs (хлороформ в качестве злюента). Получают 32,4 г очень чистого имидазолидинового основания, т.пл. 134-136° С, 16,6% от теоретического количества.

Получаемое по реакщи вещество I гкдрохлорйд 2 - хлор - & фтораннлиня с точкой плавлення 179-180° С шадвергают вззийкщенствшо с роданидом аммония в хж бензоле и получают (2 - хлор б - фторфеная) - тиомочевину (т.пл. 135°С),которуш подвергают взаимодействию с метилиодйдомП«глуч8ют гадронодйд N - (2 - хжф - 6 - фторф&шт) - S й&тгошэотн5фсвщя. 13,2 г N- (2 хлор - 6 - фГОрфе ШЛ - S - ЙЙТЙЛЙЗОТИурОНИЯ и

3,8 мл этялевдвзшша (150%) нагревают до ISO-160°С на масляной бане, при яеремешиватт в течение 15 мин. Прозрачный, гомогенный расплав охлажде}щя растворяют в метаноле (приблизи7:ельно 30 мл) и раствор очищают активированным углем Затем имидазолиновое оснойание выделяют с помощью 50%-ного раствора едкого кали (охлажденме льдом), отсасывают, промьшают водой и высушивают. Выход 1,8 г (22,20 от теории); тлл 139-142° С. Полученный обычным способом гвдрохлорид KSiSser т.ЕЛ. 260-262°С. П р н м е р 4. 2 (2,6 Д| метокшфекнл{{&шио) - И№1дазолкл,ня 1,77 г гадроиодавда,М - (2,6 - ди&.1етокснфенил) - S ьжтилизотеурония с т.пл. J93-195°С, 0,5 мл з илеядааш.ш в 10мл н-бутанова нагревают с обратным холодашьником в течение 1 час. После охлзх дещ|1 выделиБдатеся твердьй продукт отсасывают, Полушют 0,5 г гещюйодидз 2 - (2,6 д йietoкc JфeщJЛiiминo) - имвдазошздйш, т.пл. 207-20SC, .который с трудом растворяется в воде, и хоронйэ |Э51створим в этаноле н ди&Еетшюул&ф{Жшде. Получе ше имкдазогйуршовся-о ocijossiBW. гадройошада, полу«ние которого оийсшо выше, растйоряют в 75 мл воды а с ИОЕИСТЦЬШ 5 н. штрового щелока выделяют iavsiflaaoj romoBos ос ЮБаш{е, которое остаетса в раетворекком г-ш. После высаливш ргЯ поваренной содгью оно вьзде.ияетея в твердом виде. Его азвлекешт хлоро,формо1й, хлороформеи15ую фазу отдекяют, сушвт 1ад безвояйым сулЦгатом магикя я в вакууме сгздцйшт до Ma.Kjro объема. После до5зале1аш абсолютного н|Х)стого эфира основагше эыкристаллнзовьшается. ,5г; т.ш1. 155-157°С. Пример 5. 2- (2,6 - Дитрифтормегилфенилимшо) - и 5ндазолн,су1Н % ,S fp f) 3 M 1,25 r {0,004 мопь) дихлорида N - (2,6 - датрифторметилфенил) - изовдаиида, получе1шого из 1,3да - (тркфторметйл) бензола через промежуточные соединения 2,6 - ди (трифтормегил) бензой5 ую кислоту (т.пл. 136-138°С), 2,6 - ди (трифторметяп) - бензамид (т.пл. 200-202°С), 2,6° дн (1рифторметил) - а}1ига-ш и 2,6 - ди «трифторметил) - форманиянд (т.пл. 179-18 °С), гфн перемешивашш подвергают взаимодействию с 2,7 г этилендла№1на в 15 мл абсолютного простого эфира при 10° С. По окончании добавления дихлорида изоцнашзда повышают температуру до комнатной и продолжают перемешивать в течение 30 мин. Реакщ онную смесь в вакууме сгущают досуха н остаток растворяют в разбавленной соляной кислоте. При значении рН приблизительно 5,5 с целью очистки дважды извлекают зфиром. Затем 1юдкь Й раствор гидрохлорида имндазошодина, добавлял петролеккый эфир, подщелачивают с приьщ ен}€ем 5 н. натрового щелока. Происходит криетвлл «38ция. После отсадьшзния, промывания небольшим коли ством ВОДЬ и петролейным зфиром и сунщн постукают легко загрязненное имкдазолидаяювое основаюте; Т.Ш1. 170-174° С. Выход 360 мг (30,2% от теории). Для очистки сырого основания его подвергают хроматографии нз сшшкагеле. В качестве элюента применяют CMScb из метанола - ацетона - хлороформа (6:3:15). Таким образом папучают очень шстьга 2 - (2,6 - дитрифторметилфенилимино) имида:юлкдтг, т.пя. 177-178° С. П р н м е р 6. 2 - (2 - Бром - 6 - метнпфеннлKiksiiso) - Ш1®адазолнщп1 .Сйнтетизированный 2 - бром - 6 - метиланилин превращают в гидроЗошзд N - (2 - бром 6 метилфеш1л) - S - мет шизотиурония, 17,4 г (0,045 ьюль) которого вместе с 4,5 Мл зтилендяакииа в 50 мл т аднометилзтнленглкколевого эфира в течение 10 час нап)евают с обратным холодильником. Затем реаквдонную смесь в сгущают досуха и полутвердый остаток растворяют в ьйтаноле. После обработки активированным углем метанольньгй раствор подщелачивают с IЮ ЮIцью 50%-ного раствора едкого кали. Выделившееся имндазолидиновое основание затем отсасывают. С целью дальнейшей очистки его растворяют в разбавленной кислоте и солянокислый раствор несколько раз извлекают простым эфиром; Затем при различных значениях рН подвергают фракционной зкстракщш простым эфиром. Приблизительно «sicTbie по тонкослойной хроматограф1Ш фракции соединяют и после сушки над безводным сульфатом магния сушат. Для кристаллизации остаток перемешивают с небольшим колнчеством абсолютного простого эфира. Выход 2,6 г; т.пл. 140-145° С. Перевод в очень чистое основание осуществляют хроматографией на колонне из силикагеяя с помощью элюента метанол - ацетон - хлороформ (6:3:15). Точка плавления очищенного таким образом соединения составляет 142-144° С.

Пример. Гидрохлорид 2 {2 - бром - 6 хлорфенилимино) - имидазолидина

Необходимый 2 - бром - 6 - хлоранилин синте- ю зируют из 3 - хлор - 2 - китробензойной кислоты через 3 - хлор - 2 - нитробензоилхлорид; т.пл. 62-64° С;

3 хлор - 2 - нитробензагдид; т.пл. 200-203 С; 3 - хлор - 2 - нитроашшин; тлл. 60-65°С иis

3 - хлор - 2 нитробромбензол. Затем восстаноЕленнек получают анилин.

2 Бром 6 - хлоранншш подвергают взаимодействию с метилиодидом и получают педронодвд N (2 бром - 6 - хлорфенил) - S метююзотнурония, 20 8,3 г (0,021 моль) которого с 2,1 мл этилендазмищ в 20 мл н- бутамола, при перемеившанкв нагревают с: обратыьом холодильником в течегаю 16 час. Затем охлаждают, при этом выделяется осадок. Его отсасьш(ют и маточный раствор в вакууме сгущают 25 досуха. Оставшееся масло раствс яют а разбавлениой соляной кислоте н солянокислый тств( экстрагируют. Эфирные экстракты удаляют. Затем водную фазу при различных значеюик рН подвергают фракционной экстракции простым эфиром. Чистые ЗО по тошсослшной хроматографии фракции соединяют н после сушки над безводным сульфатом магния в вакууме сгущают. После растворения в простом эфире гидрохлорид выделяют эфирной соляной кислотой, отсасывают и сушат.85

Выход 1,5 г; т.пл. 297-300°. Примере. Гидрохлорид 2 - (2 - хлор - 6 трифторметилфеншшмино) - имидазопидина.

9 г днхлорида N-(2 - хлор - 6 трифторметилфенил) - изоцианида при перемешивании и темпера- 40 туре 10° С подвергают взаимодействию с 21,6 г мл этклендиамина (10-кратный избыток) в 100 см абсолютного простого эфира. По истечении 30 мин реакционную смесь в вакууме сгущают досуха и оставшееся масло растворяют в разбавленной соля- 45 ной кислоте. Дважды экстрагируют простым эфиром, водную фазу отделяют и обрабатывают активированным углем. Затем при повышающихся значениях рН подвергают фракционной экстракции простым эфиром (подшелачивЛше натровым ще- 50 локом). Чистые по тонкослойной хроматографии эфирные фракции соединяют, высушивают и для вьщеления гидрохлорида имидазолидина добавляют эфирную соляную кислоту до кислой реакции по конго. Выход чистого гидрохлорида 2 - (2 - хлор - - трифторметилфенилимино) - имидазолидина 3,2 г (32,9% от теории); т.пл. 277-279° С.

Продукт представляет собой белое кристаллическ()е вещество, расгворимое в воде и низших спиртах.во

П р и м е р 9. И5дрохлорид 2 - (2 - фтор - 6 трифторметилфенилимино) - имидазолид на.

Аналогично описанному в примере способу получают вьцыеуказанное соадтеиие через следующие промежуточные продукты.

2 фтор 6 - трифторметилбензойная кислота (т.пл. 81-84°С), 2 - фтор - 6 - трифторметиланилин (масляньш),

2 - фтор - 6 - трифторметилформанилвд (тля. 116-118° С) и путем взаимодействия образовавшегося дихлорида изоцишшда с этнлендиамином.

Выход 44,9% от теории; т.пл. 262-264° С. П р ,и м е р 10. 2 - (2 - Хлор - 6 фторфенилимино) - имидазолидин.

2,24 г (0,01 моль) гидрохлорвда (2 - хлор - 6 фторфенил)-гуанидина и 0,67 мл элилендиамина в 5 мл амилового спирта иагр(аают с обратным холодильником в течение 20 .яс. Реакционную смесь сгущают в вакууме досуха --i остаток растворяют в 2н. солязюй кислоте и воде. При повышаюш;8мся значении рН (добавка 2н. натрового щелока) подвергают фракционированной экстракции с простым эфиром и согласно тонкослойной хроматографии однородные фракции простого эфира объединяют. После высушивания над осушителем сгущают в вакууме до постоянного веса. При этомвьоделяют образовавиюеся производное имидазолидина в маслянистом виде, которое через небольшой промежуток времени перекристалли.-г зывается.,

Выход 0,8 г (37,9% от теории): 1.Ш1. 132-136°С. ;

Состав идентичен образцу (контроль согласио тонкослойной хроматографии проведен в нескольких растворителях).

При м е р 11. 2 . (2 - Хлор - 6 фторфенилимино) - имидазолидин.

2,04 г (0,01 моль) N - (2 - хлор - 6 - фторфенил) - изотиомочевины нагревают с 1 мл этилендиамина (150%) примерно при 1ЬО°С в течение 30 мин. После охлаждения реакционную смесь растворяют в 1 н. соляной кислоте и солянокислый раствор двнркды экстрагируют каждый раз с 25 см простого эфира. Эфирные экстракты удаляют. Затем при повышакяцихся значениях рН подвергают фракционированной экстракции путем встряхивания с простым эфиром (подщелачивание с 2 и. натровым щелоком. Согласно тонкослойной хроАотографии однородные экстракты простого эфира объединяют, высушивают над осуш11телем и смешивают с эфирной соляной кислотой. При этом выделяют гидрохлорид нового основания имидазолидина в кристаллическом виде. Затем отсасывают, промывают небольшим количеством простого эфира и высушивают.

Выход 0,2 г (8% от теории); т.пл. 242-245°С. Состав индентичен с получаемым другими способами 2 - (2 - хлор - 6 - фторфенилимино) -имидазолидинлидрохлоридом.

Формула изобретения

Способ полуйкия 2,6 - дизамещенных 2 фенилиминонмидазолидиной общей формулы

н

Z-K.( 1

где Z означает 2 - 6 &кгш феш1Л, 2,6 «дифторфенил, 2 - XJK - 6 - фг(ч фенйл, 2 диметоксифенил, 2 дакжсйфеянл, 2 датрнфторметнлфеннл, 2 бром - 6 - металфеняг, 2 - 6 - клорфенил, 2 - хлор - б трнфторметшз фешш Ш1К 2 фтор - 6 - тр51фтермегш1фе11ил, или их

солей, отличающийся тем, что соединение формулы Н

X

Z-N -с: Y

где Z имеет вышеуказанные значения н X и У, которые могут бьпъ одинаковы или различны, означают атом галогена, с -льфогидрильнуто, алкилтео-, afSKOKCH-, окси-, амино- или нитроаминоrp rei , причем алкяпьные радикалы включают 1-4 атоаа углерода, подвергают взаимодействию с этклеядаа жном прк О-200° С с последующим выделе1шеь5 целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Шточгшкк ннформатднн, принятые во внимание при экспертизе:

i. rfara«f Бельгии N 623305, С 07 d 1963.