Способ получения производных теофиллина Советский патент 1984 года по МПК C07D473/08 A61K31/522 A61P37/08 C07D295/22 C07D307/02 

Изобретение относится к способу получения новых биологически активных соединений - производных теофил лина обл.адгвов х ценными фармаколог чсескими свойствами, которые могут найти применение в медицине. Известен способ получения производных теофиллина (например, 7-(N-метил-Нт(-р-3,4-дихлорфенэтил)-3-аминопропил-теофиллина) путем взаи модействия теофиллинй с галлондным алкилом (К-метил-М-(б -3,4-дихлорфенэтил)-3 аминохпорпропаном) в органическом растворителе при нагревании (температура кипения рас ворителя) в присутствии алкоголята щелочного металла tJ Цель изобретения - получение нов производных теофиллина, обладакнцих высокой гистаминолитической активностью. Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения производных теофиллина общей формулып НзС-w A w-cHj-((JH)й-Ш7--1|(-й-АГ (Т где R - водород, гидроксил; X - азд, группа СН; У - кислород, карбоншт; Аг - 4-метилфенил, 4-хлорфенкл, 4-фторфенил, фурил; п - 0,1, заключающемуся в том, что соединени общей формулы CHj - (СН ),г QSrSr ( где Кип имеют указанные значения; Hal - галоид, подвергают взамодействию с соединением общей формулы нк(х-уАГ (1П) где X, У и Аг имеют указанные знач ния в расплаве при 90-120 С в тече ние 1-3 ч,и целевой продукт вьщеляют свободном виде. П р и м е р 1. 7- /2-/4-(п -толилокси)-пиперидино/-этил/-теофиллин. 2,4 г (0,01 моль) 7-(2-хлорэтил)-теофиллина с 3,8 г (0,02 моль) 4-(П -толилокси)-пиперидина в твердом-состоянии тщательно смешивают и в круглодонной колбе на масляной ванне нагревают при 90°С. При этом сначала образуется прозрачный расплав и затем, по истечении 15 мин, смесь опять затвердевает. Продолжают держать реакционную смесь при той же температуре до тех пор, пока контроль путем тонкослойной хроматографии (СНС1, + 10% метанола) не укажет на окончание реакции (по истечении 6 ч). Затем дают остыть, добавляют воду и экстрагируют хлороформом. После сущки экстракта над MgSOjj отгоняют хлороформ. Остаток дважды перекристаллизовывают из изопропанола. Ползгчают 3,0 г 58,2%-ного продукта с точкой плавления 121-122 С. Вычислено,%: С 63,62; Н 6,61; N 17,66; О 12,11. Cj lLJl50,(M.Bec 397,47) Найдено,,: С 62,75; Н 6,96; N 17,42; О 13,02. Пример 2. 7-/2-/4-( П -ф-Ьорбензоял)-пиперидино/-этил/-теофиллин. 25,6 г (0,124 моль) 4-(Г -фторбензоил)-пипе(идина вместе с 15,0 г (0,062 моль) 7-(2-хлорэтил)-теофиллина в твердом состоянии в круглодонной колбе в течение 1 ч нагревают до 100 С. Затем охлаждают до 60 С и, размешивая, добавляют уксусной эфир до образования гомогенной суспензии. После охлаждения и 4н1льтрации выделившегося гидрохлорида фторбензоилпиперидина фильтрат смешивают с 2 Н. соляной кислотой для осаждения сырого продукта. Получае влй путем фильтрации остаток дважды промьгаают водой и уксусным эфиром, затем последовательно добавляют уксусный эфир и 100 кл 2 Н. натрового щелока. После встряхивания и разделения фаз основное количество продукта находится в органической фазе. Для получения дальнейших количеств продукта водную фазу дважды встряхивают 100 мл уксусного эфира. Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором NaCl, обрабатывают активным углем, сушат над MgSO и фильтруют. Из шьтрата пу- тем отгонки растворителя получают 20,4 г (80%-) сырого кристаллического продукта, который суспендируют в 250 мл четыреххлористого углерода и нагревают с обратным холодильником. Получаемый при этом темн коричневый раствор обрабатывают активным углем и после охлаждения получают 14,5 г (56,9%) чистого белого продукта с точкой плавления 143-145°С. Вычислено,%: С 61,00; Н 5,85; N F 4,60. CjjlHjHlNjOj (м.вес. 4t3,46) Найдено,%: С 60,80; Н 5,66; N 17,11; F 4,46. П р и м е р 3. 7-/3-/4-(п-фторбе зоил)-пиперидино/-пропил/-теофиллин 7-/3-/4-(п-фторбензоил)-пипериди на и 16,5 г 7-(3-хлорпропил)-теофиллина в твердом состоянии тщатель но смешивают и в круглодонной колбе на масляной ванне нагревают д( ЮО При этом сначала образуется прозрач ный расплав и затем начинают образо вываться кристаллы, которые переход в твердую массу. По истетечении 10 мин дают остыть, растворяют в ук сусном эфире и раствор смешивают с 2 к. соляной кислотой, причем в о ганической фазе отделяется темное масло, которое после стояния в течение ночи кристаллизуется. После перекристаллизации из 100 мл четьфе хлористого углерода получают 7,4 г (43,5%) продукта с точкой плавления И4-119°С. Вычислено,%: С 61,81; Н 6,13; N 16,38; F 4,45. С , (м.вес. 427,5) Найдено,%: С 6t,90; Н 6,01; N 16,40;,F 4,29. Прймер4. Аналогично получают 7-/2-/4-(хлорбензоил)-пиперази нил/-2-этил/-теофиллин с точкой пла ления 125-12бс (выход 45%). . П р и м е р 5. Гидрат 7-/3-/4-0 -фторбензош1)-пиперидино/-2-окси -прогош/-теофштлина. Смесь 8 г 7-(3-хлор-2-окси-пропи -теофиллина и 12,16 г 4-(и-фторбензоип)-пиперидина расплавляют на масляной ванне.в течение 1 ч при и поддерживают эту температуре в течение 3 ч. При этом вязкость первоначально жидкотекучего прозрач него расплава постоянно повышает по истечении 30 мин. После охлаждения интенсивно перемешивая, смесь обраб тывают уксусным эфиром в течение 30 мин. Путем фильтрации отделяют осевший гИдрохлорид 4-(п-фторбензил)-пиперидина и раствор смешивают с 2 и. соляной кислотой. После разделения фаз водную фазу дважды встряхивают уксусным эфиром, подщелачивают добавлением концентрированного натрового щелока и дважды экстрагируют уксусный эфиром. Из экстракта выкристаллизовывается вещество, которое перекристаллизовывают из хлороформа и этанола (9:1) и сушат в высоком вакууме. Получают указанное соединение с точкой плавления 132138°С (выход 52%). Вычислено,%: С 57,26; Н 6,12; N 15,18; F 4,12. (м.вес.461,5) .Найдено,%: С 57,54; Н 6,15; N 15,52; F 4,10. П р и м е р 6. 7-/2-/4-(2-фурил)-1-пиперазинил/-2-этил/-теофиллин. Смесь 2 г (8,26 ммоль) 7-(2-хлорзтил)-теофиллина и 3,78 г (21 ммоль) Ы-фуроил-2-пиперазина расплавляют на масляной ванне при ив течение 3 ч поддерживают такую температуру. После охлаждения затвердевшую массу растворяют в хлористом метилене. Раствор экстрагируют водой и затем дважды встряхивают соляной кислотой (10%). Объединенные водные фазы подщелачивают натровым щелоком и снова экстрагируют хлористьм метиленом. Получаемый экстракт сушат над MgSO и сгущают. Остаток дважды промывают водой при 60 С и снова растворяют в хлористом метилене. После сушки над MgSO, упа ривания растворителя и перекристаллизации из уксусного эфира получают чистый продукт с точкой плавления 142-144 С (выход 48,5%). Вычислено,%: С 55,95; Н 5,74; N 21,75. (м.вес. 386,41) Найдено,%: С 55,86; Н 5,84; N 21,71. П р и м е р 7. 7-/3-/4-(2-фуроИл)-1-пиперазиншт/-2-окси-пропил/-теофиллйн. Смесь 4 г 7-(3-хлор-2-окси-пропяп) -теофшшина с 6,6 г N-(2-фypoшI)-пи перазина в течение 1 ч нагревают о 120 С. Ракционную смесь растворяют в хлороформе и экстрагируют водой. Органическую фазу сушат над

S11

MgSOj и сгущают. После перекристаллизации из изопропанола получают 2,8 г (45,5%) продукта с точкой плавления 161-163®С.

Вычислено,%: С 54,80; Н 5,81; N 20,18; О 19,12.

CJtLJi.Q, (м.вес. 416,44) Найдено, С 54,66; Н 6,01; N ,99.

доведены биологические испытания описываемых соединений. В таблице сведены данные по гистаминолитической активности и острой токсичности соединений по примерам 1 - 7 и известного соединения 7-/Ы-метип-Ы-( /3-3,4-трихлор7

фенилэтил)-3-аминопропнл/-теофиллина 1.

Гистаминолитнческая активность исследовалась на анестезированных морских свинках путем определения дозы, при которой бронхоспазм, вызываемый внутривенным введением 8 мг/кг гистамина, снижался на 50%. Острая токсичность определялась на мышах после внутривенного введения.

Из таблицы видно, что предлагаемые соединения обладают меньшей токсичностью и большей широтой терапевтического действия, чем известный

7-/Н-метил-К-(-3,4-дихлорфенилэтил) -аминопропш1/-теофиплин.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТЕОФИЛЛИНА общей формулы H3C- -«Y-T -CHr {СИУй-СН«-1|( . R где R - водород, гидроксил; X - азот, группа СИ; У - кислород карбонил; АГ - 4-метилфенил, 4-хлорфенш1, 4-фторфенил, фурил; п - 0,1, отличающийся тем, что соединение общей формулы О НзС-№ 1Г- СНг - (СН )- СН2- HQI CHj где R и п имеют указанные значения, Hat - галоид, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы Hiqy x-y-Ar где X, У и АГ имеют указанные значения в расплаве при 90-120с в течение 1-3 ч, и целевой продукт выделяют в свободном виде.