(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2Н-3-ИЗОХИНОЛОНОВ
К, К2 СНз
Однако известный способ не нозволяет получить целый ряд замещенных 2Н-3-изохинолонов, обладающих ценными свойствами.
Описываемый способ получения 2Н-3-изохинолонов соответствующих общей формуле
в которой RI и Ra означают независимо один от другого водород, галоген, алкильный радикал или алкоксирадикал, содержащий 1-6 атомов углерода, или арильный радикал, замещенный или нет;
Кз и R4 означают независимо друг от друга водород, или алкильный, алкенильный, алкинильный, циклоалкильный, арильный, аралкильный, замещенный или нет, радикал, заключается в том, что N - формил - 2 - фенилацетамид общей формулы
« CH-C-N-C-H (II)
R. R,
в которой RI, Rg, Rs и R4 имеют указанное выще значение, обрабатывают агентом циклодегидратации, и из полученной соли изохинолона в случае необходимости выделяют изохинолон известным способом с помощью основного вещества.
В указанных формулах I и И Ri и R2 означают, каждый, водород, галоген, например фтор, бром (нредиочтительно хлор), алкильный или алкоксирадикал, содержащий 1-6 атомов углерода, например метил-, метокси-, этил-, ЭТОКСИ-, пронил-, пропокси-, изопропил-, изопропокси-, н-бутил-, к-бутоксигруппа и так далее, арильный радикал, такой как фенил или нафтил, который может иметь по меньшей мере один заместитель, например галоген, такой как фтор, хлор или бром, низщий алкильный радикал, такой как метильный, этильный, пропильный радикал и т. д., низщий алкоксирадикал, такой как метокси-, ЭТОКСИ-, иропоксирадикал и т. д.
Радикалы Rs и R4 в формулах I и II означают, каждый, водород, алкильный радикал, содержащий 1-6 атомов углерода, такой как метил, этил, пропил, «-бутил и т. д., низщий алкильный радикал, замещенный, например, алкоксигруппой, такой как метоксиметил, и т. д., алкенильный радикал, содержащий 2-6 атомов углерода, такой как этенил, аллил, и т. д., алкильный радикал, содержащий 2-6 атомов углерода, такой как пропаргиловый и т. д. циклоалкильный радикал, содержащий 3-6 атомов углерода, такой как
циклопентил, циклогексил и т. д., арильный радикал, такой как фенильный, нафтильный, толнльный, ксилильный и т. д., аралкильный радикал, такой как бензильный, фенетильный и т. д., в известных случаях замещенный, например, /г-хлорфенетил и т. д.
Агентом циклодегидратации предпочтительно является минеральная кислота, например серная, фосфорная, полифосфорная, безводная галоидБодородная кислота, предпочтительно в среде уксусной кислоты и т. д. Однако могут применяться и другие агенты, например уксусный ангидрид, я-толуолсульфокислота, трехокись серы, пятиокись фосфора, смесь двуокиси серы и пятиокиси фосфора, хлорокись фосфора, хлорид алюминия и окись алюминия. Предпочтительным агентом циклодегидратации является серная кислота. Для циклодегидратации N - формил - 2 - фенилацетамидов, соответствующих формуле II, до 2Н - 3 - изохинолонов, соответствующих формуле I, растворяют соединение, соответствующее формуле II, в агенте циклодегидратации, перемещивают при О-60°С и составляют
смесь реагировать на 1-48 ч.
Затем реакционную среду разбавляют водой и нейтрализуют избытком основного агента, такого как бикарбонат натрия или аммиак. Продукт реакции может быть отделен
фильтрованием или экстракцией с помощью растворителя, такого, как хлороформ, хлористый метилен, нормальный бутапол.
По другому способу выделения реакционную среду (не разбавленную) добавляют непосредственно при 50°С к суспензии бикарбоната натрия в растворителе, таком как хлороформ, хлористый метилен и т. д. В этом случае фильтрованием отделяют минеральные соли, например сульфат натрия и избыток бикарбоната натрия, и фильтрат выпаривают для изолирования образовавщихся 2Н - 3 изохинолонов. Они обычно являются хорощо кристаллизующимися соединениями, имеющими четкую точку плавления.
Однако 2Н-3-ИЗОХИНОЛОНЫ, соответствующие формуле I, могут также быть выделены в форме хорощо кристаллизующихся солей, например сульфата, либо выливая непосредственно кислую реакционную среду в этанол, в
котором соли кристаллизуются, либо разбавляя водой и нейтрализуя частично (рН 4) с помощью основного агента, такого как гидроокись натрия, карбонат илп бикарбонат натрия, аммиак и т. д. и отделяя сульфат изохинолона путем фильтрования.
Некоторые из М-формил-2-фенилацетамидов, соответствующих формуле П, и используемых в качестве исходных продуктов для синтеза изохинолонов, соответствующих формуле I, как например М-формил-2-фенилацетамид, являются известными соединениями.
Напротив, другие фенилацетамиды, соответствующие формуле II, такие как |Н-формил-Ыметил-2-фенилацетамид, или фенилацетамиды,
замещенные в бензольное ядро, не известны,
однако их можно получить легко и с хорошими выходами путем воздействия соответствующего фенилацетилгалогенида на формамид (в известных случаях замещенный) согласно уравнению
CH-tO-Ha1+HN-C 0Е,Л i ,. LH
tl -tO-N-C 0
i.H
где Hal означает галоген, и Ri-R4 имеют указанное выше значение, в нрисутствии агента, фиксируюш.его кислоту, например пиридина, и в случае необходимости соответствующего нпертиого растворителя, такого как ацетон, бензол, толуол и т. д.
Пример 1. Получение 2Н-3-изохинолоиа (известное соедииенпе).
В атмосфере азота растворяют 200 г N-формил-2-феиилаиетамида в 1,250 мл концентрированной серной кислоты при перемешивании и при охлаждении в холодной водяной бане для поддерживания температуры около 20- 25°С. Реакциоинзю среду оставляют стоять при компатной температуре в течение 4 ч.
Сериокислый раствор затем выливают при иеремеищвании примерно в 4 л смеси лед- вода, не превьппая температуру 50°С. Отфильтровывают, и этот раствор выливают при механическом перемеишванни и при охлаждении льдом (температура реакционной среды около 20°С) в 3,5 л ко1щентрированного аммиака. Осадок желтого цвета 2Н-3-изохинолона отфильтровывают, промывают водой и высушивают.
Получают 72 г продукта с т. пл. 201 °С, выход 40%.
Однако этот продукт может быть также выделен в форме сульфата. После разбавления сернокислой реакционной среды двумя объемами воды с перемешиванием, не превышая 40°С, добавляют 2,25 л концентрированного аммиака (конечный рН 4). Образуется осадок желтого цвета сульфата 2Н-3-нзохииолона, который отфильтровывают, промывают водой и высушивают.
Получают 99 г 2П-3-изохииолона с т. пл. 243-245°С, выход 40%.
Найдено, %: С 53,2; Н 4,43; N 6,80; S 7,87; HjO 4,43.
(C9H7NO)2-H9SO4-H,O.
Вычислено, %: С 53,9; Н 4,41; N 6,72; S 7,75; НйО 4,37.
Из этого сульфата можно выделить свободиый изохинолон, обрабатывая, например, суспензию 10 г этого сульфата в 100 мл воды, 10 г бикарбоната натрия или 10 мл аммиака.
Освобождеиный изохинолон отфильтровывают, промывают водой и высушивают, т. пл. 203°С.
Пример 2. Получение N-метил - 2Н - 3 пзохинолона (известное соединение).
Раствор 80 г N-формил - N - метил - 2-фенилацетамида в 200 мл концентрированной
5 серной кислоты оставляется стоять в течение
12 ч при комнатной температуре в атмосфере
азота.
Этот раствор затем выливают при перемешивании в 1 л этилового спирта и охлаждают 10 в ледяной бане для поддержания температуры около 20-30°С.
Полученный кристаллический продукт отфильтровывают, промывают ледяным этанолом, затем высушивают. Получают 70 г про15 дукта с т. пл. 235-236°С, выход 60%.
Найдено, %: С 46,9; Н 4,39; N 5,40; S 12,40.
CioH9NO-H9SO4.
Вычислено, %: С 46,6; Н 4,29; N 5,45; S 12,45.
0 Этот нродукт внолне стабилен, тогда как свободный N - метил - 2П - 3 - пзохинолоп крайне способен окисляться.
Для выделения свободного N - метил-2Н-3изохинолона поступают следующпм образом. 5 70 г сульфата Ы-метил-2Н-3 - цзохинолона растворяют в 900 мл воды в атмосфере азота. Добавляют 75 г бикарбоната натрия п смешивают все с 500 мл хлороформа. Путем декантации получают хлороформный раствор N-ме0 тил-2Н-3-изохиполона, который может быть высушен над сульфатом натрия и ирпмеияться как таковой пли в копцентрировапном виде для последуюгцей реакции.
5 Получение N - формил - N - метил - 2 - фенилацетамида (повое соедииеиие).
К раствору 59 г (1 моль) мопометилформамида и 79 г (1 моль) ппридина в 200 мл ацетона медленно добавляют при и пе0 ремешивапип раствор 120 г (0,77 моль) фепацетилхлорида в 200 мл ацетона. Перемешивают в течение получаса на холоде, затем иагревают с обратным холодильником в течение 1/2 ч.
5 Реакционную среду затем выпарпвают досуха п остаток суспендируют в 500 мл охлажденной воды. Перемешивают надлежащим образом, продукт отфильтровывают, промывают его водой и перекристаллизовывают из диизо0 пронилового эфира. Вторая перекрпсталлизация цз этилового спирта дает чистый продукт с т. пл. 65-66°С. Выход около 50%. Сырой N - формпл - N - метил - 2 - фенпл5 ацетамид необязательно считать для реакции пиклодегидратации. Продукт иосле отделения выпариванием растворителя и суспепдирования в воде отфильтровывают и падлежатцим образом высушивают, после чего он может
0 быть непосредственно пспользовап для реакции в концентрированной серной кислоте.
В этом случае выход N - метил - 2Н - 3-пзохинолона с т. пл. 235-236°С, рассчитанный по отношению к количеству используемого фенацетилхлорида составляет 40-45%.
Пример 3. Получение 7-метил-2Н-3-изохинолоиа (иовое соединение).
,0
124 г (0,7 моль) N - формил - 2 - (rt-метилфенил)-ацетамида в 400 мл концентрированной серной кислоты выдерживают в течение 15 ч при комнатной темиературе в атмосфере азота.
Реакционную среду затем выливают в хорошо перемешиваемую и поддерживаемую около 20°С суспензию 1,2 кг бикарбоната натрия примерно в 3,6 л хлороформа. Перемешивают в течение 1 ч, отфильтровывают от минеральных солей, промывают их последовательно хлороформом и метанолом и промывиую жидкость добавляют к фильтрату. Фильтрат затем выпаривают досуха и остаток перекристаллизовывают из этанола.
Полученный кристаллический продукт плавится при 220-222°С. Выход составляет 35%.
Пайдено, %: С 76,0; И 5,77; N 8,89.
CioHsNO.
Вычислено, %: С 75,5; Н 5,66; N 8,80.
Пример 4. Получение 6,7-диметокси- М-метил-2Н-3-изохинолона (известное соединение).
Раствор 6,55 г (0,0276 моль) Ы-формил-Мметил - 2 - (3,4-диметоксифенил)-ацетамида в 25 мл концентрированной серной кислоты оставляют стоять в течение 16 ч при комнатной температуре в атмосфере азота.
Этот раствор затем выливают по каплям, все время перемешивая, в 150 мл абсолютного спирта. Полученный кристаллический продукт отфильтровывают, промывают ледяным этанолом, затем высушивают. Изолируют 6,1 г продукта с т. пл. 258-260°С. Выход 66%.
Найдено, %: С 42,6; Н 5,06; iN 4,23. С12Н1зМО.П2504-П20. Вычислено, %: С 42,9; Н 5,07; N 4,18, Получение N - формил - N - метил - 2-(3,4диметоксифенил) -ацетамида.
К раствору 12,5 г (0,33 моль) N-метилформамида и 13,2 г (0,167 моль) пиридина в 50 мл ацетона добавляют медленно при температуре около 0°С (и при перемешивании) раствор 35,5 г (0,165 моль) хлорангидрида гомоверартровой кислоты (3,4-диметоксифенилуксусной кислоты) в 25 мл ацетона. Перемешивают еи1,е 1/2 ч на холоду, затем нагревают при наличии флегмы в течение 1/2 ч.
Реакционную среду затем выпаривают досуха. Остаток растворяют водой и экстрагируют два раза хлороформом. Органический раствор высушивают над сульфатом иатрия, затем перегоняют под давлением 0,005 мм. Получают 31 г продукта, перегоняюшегося
при 160-166°С. Этот продукт перекристаллизовывается из 30 мл абсолютного этанола. Изолируют 23,3 г продукта с т. пл. 65-66°С. Выход 59,2%. Найдено, %: N5,91.
Вычислено, %: N 5,90.
Пример 5. 2Н-3-ИЗОХИНОЛОНЫ, указанные в следуюидей таблице, являются новыми продуктами, которые получаются ио методу, описаииому в примере 1 или 3. Получеипые выходы изменяются между 15 и 65%.
Примечания: 1) Точка плавления сульфата. 2)Полученные продукты являются смесями изомеров 6 и 8. Так, ядерный магнитный резонанс (ЯМР) продукта 6- и 8-СНз показывает, что имеется смесь, содержащая около 60% 8-СНз и 40% 6-СНз. В случае смесн изомеров 6- и 8-этил, она содержит 65% изомера 6 и 35% изомера 8. Изомер 6-этил имеет т. ил. 238-241°С. 3)Точка кииеиия при давлении 0,01 мм Н. Этот продукт, мало стабильный, дает хорошо кристаллизуемый хлоргидрат CisHisNO-HC с т. нл. 157-159°С (смесь спирт-простой эфир). Найдено, %: С 65,6; Н 6,8; N 5,63; С1 14,3. Вычислено, %: С 66,0; Н 6,4; N 5,90; С1 14,9. 4)Точка плавления кристаллического сульфата (этаиол) Ci6HioNO-H2SO4-H20. Найдено, %: С 55,8; Н 4,5; iN 3,9; НаО 4.9. Вычислено, %: С 55,0; Н 4,3; N 4,1; НзО 5,1. 5)Этот продукт известеи. Формула изобретения 1. Способ получения 2Н-3-изохинолоиов общей формулы I п которой RI и R2 означают независимо друг от друга водород, галоген, алкильный радикал или алкоксирадикал, содержащий 1-6 атомов углерода, незамещенный арильный радикал или арильный радикал, замещенный галогеном, низщим алкильным или иизщим алкоксирадикалом; Ra и R4 означают независимо друг от друга водород, алкильный радикал, имеющий 1 - 6 атомов углерода, замещенный или незамещенный алкеиильиый или алкинильиый радикал, имеющий 2-6 атомов углерода, циклоалкнльиый радикал, имеющий 3-6 атомов углерода, арильиый радикал или аралкильиый радикал, замещенный или незамещенный, отличающийся тем, что циклизуют N - формил - 2 - фенилацетамиды общей формулы И О О -(:n-4-N-t-ll(n) К ч Р-. в которой RI, R2, Ra и R4 имеют указанные выше зиачеиия, с помощью агента циклодегидратации, с выделением целевого продукта известными приемами. 2.Способ по п. 1, отличающийся тем, что агентами циклодегидратации являются серная, фосфорная, полифосфорная или беЗ водная галоидводородная кислоты в среде уксусной кислоты. 3.Способ по пи. 1-2, отл ич а ю nui йся тем, что агеитом циклодегидратации является сериая кислота.
