Способ получения производных 1-полифторалкил-1,4-бензодиазепина Советский патент 1974 года по МПК C07D53/06 

Изобретение относится к способу получения новых производственных бензодиазепина, обладающих ценными фармакологическими свойствами. Основанный на известной реакции описываемый способ позволяет получитьновые соединения, обладающие лучшими фармакологическими свойствами, чем известные соединения подобного действия. Предлагается способ получения производных 1-полифторалкил-1,4-бензодиазепина общей формулы ,1 -СН5 .. дV i4 где X - галоид, трифторметил или нитрогруппа;Y - галоид, атомводорода, трифторметил, нитро, окси, низшийалкил или низший алкоксирадикал;R - полифторированная низшая алкилгруппа, или их 4-М-окиси или соли, заключающийся в том, что соединение общей формулы где X, Y и R имеют приведенные значения, подвергают внутримолекулярной конденсации в присутствии предпочтительно неорганического дегидратирующего средства, например, смеси пятиокиси и хлорокиси фосфора. Целевой продукт выделяют известными приемами, например экстракцией органическим растворителем, в свободном состоянии или в виде соли. В данном случае термин «низщий алкил обозначает неразветвленные и разветвленные углеводородные радикалы, имеющие до шести атомов углерода, как метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутпл и т. д. Термин «галоид обозначает фтор, хлор, бром и йод. Хлор - предпочтительный заместитель X и орто-фтор - предпочтительный заместитель Y. Выражение «полифторированный низший алкил относится к низшим алкильным радикалам, замещенным более, чем одним атомом фтора, и обозначает такие радикалы, как 2,2,2-трифторэтил, трифторметил, 2,2,3,3,3-нентафторпропил и т. д. В предпочтительном варианте данного изобретения полифторированный низший алкильный радикал включает два а-водородных атома, т. е. К/СНг, причем К/-полифторалкил. Предпочтительно К/-трифторметил, т. е. R-2,2,2-тpифтopэтилгpyппa. К этим солям относятся соли, полученные обычным методом, с неорганическими и с органическими кислотами, как соляная кислота, бромистоводородная, азотная, серная, уксусная, муравьиная, янтарная, малеиновая, р-толуолсульфокислота и т. д. Ароилзамещенные диамины формулы (2) циклизуют в целевые бензодиазепины с применением обычных средств и приемов дегидратации. Предпочтительным обезвоживающим средством является смесь из пятиокиси и хлорокиси фосфора. Ароилзамещенные диамины и обезвоживающее средство выдерживают обычно в течение нескольких часов в тесном контакте друг с другом. Соединения формулы (2) получают, например, исходя из соединения формулы где R имеет прийеденные значения, путем алкилирования последних по методу Фриделя-Крафтса, применяя этиленимин, как в обычных приемах Фриделя-Крафтса. Применяют молярные количества пригодного катализатора, как хлористого алюминия или хлористого железа. Полученный комплекс можно диспергировать водой, превращать в основание и органические соединения, затем экстрагировать пригодным органическим растворителем, как хлористым метиленом. Органический экстракт затем экстрагируют водной разбавленной кислотой; водный экстракт превращают в основание и желаемые диамины экстрагируют пригодным органическим растворителем, как хлороформом. Затем эроилируют диамины обычным способом с применением пригодных ацилирующих средств. Предпочтительным ацилирующим средством является бензоилгалоид, особенно хлорид. Для ароилирования применяют органический растворитель как сухой простой эфир, содержащий третичный амин, так и триэтиламин. 4-Ы-окиси соединения общей формулы (1) получают путем контролируемого окисления соединеНИИ этой формулы, например, с применением надкислоты, как м-хлорнадбензойная кислота. Ниже приводится ряд соединений, полученных предложенным способом. Пример 1. Получение 7-хлор-2,3-дигидро1-(2,2,2-трифторэтил)-5-(о-фторфенил) - 1Н1,4-бензодиазепина. 3,9 г N(-п-xлopфeнил) - N - (2,2,2 - трифторэтил) (о - фторбензоил) - этилендиамина размешивают в течение 20 час при 110-120°С с 17 г пятиокиси фосфора и 40 мл хлорокиси фосфора. Полученную смесь охлаждают и тщательно обрабатывают посредством льда и 30Q мл 4 н. соляной 1кислоты. Смесь оромывают простым эфиром, подщелачивают с помощью 10 «. гидроокиси натрия, экстрагируют с помощью хлористого метилена, высушивают над сульфатом натрия и упаривают до остатка, который перекристаллизовывают из петролейного эфира (т. кил. 30-75°С) с получением целевого соединения; т. пл. 81-83°С. Пример 2. Получение 4-окиси 7-хлор-2,3 дигидро-1-(2,2,2-трифторэтил) - 5-(о-фторфе НИЛ) -1П-1,4-бензодиазепина. 0,1 г 7-хлор-2,3-дигидро-1-(2,2,2 - трифторэтил)-5-(о-фторфенил)-1Н-1,4- бензодиазепина растворяют в 10 мл 1,2-дихлорэтана и затем добавляют 0,06 г 85%-ной м-хлорнадбензойной кислоты. Полученную смесь нагревают, размешивая в течение ночи при 40-45°С, в течение 4 час при 60-65°С и затем кипятят в течение 3 час с обратным холодильником, наблюдая протекание реакции посредством тонкослойной хроматографии. Реакционную смесь охлаждают и переводят в колонну для хроматографии, содержащую силикагель с гексаном, и элюируют смесь с помощью простого эфира. После элюирования всего желтого материала выливают силикагель и промывают этилацетатом. Растворитель удаляют в в а кууме. Остаток растворяют в хлористом метилене и встряхивают с насыщенным раствором бикарбоната натрия с водой. Раствор хлористого метилена отделяют и высушивают с помощью сульфата натрия. Удаляют растворитель и получают целевой продукт, т. пл. 160-162°С, который перекристаллизовывают из смеси хлористый этилен/гексан с выходом 0,08 г, т. пл. 163-164,5°С. Предмет изобретения 1. Способ получения производных 1-полифторалкил-1,4-бензодиазепина общей формулыгде X - галоид, трифторметил или нитрогруппа;Y - галоид, атом водорода, трифторметил,

нитро, окси, низший алкил или низший алкоксирадикал;

R - полифторнрованный низший алкилрадикал, или их 4-Ы-окисей, или солей, отличаюш,ийся тем, что соединение обш,ей формулы

(21

где X, Y и R имеют приведенные значения, подвергают внутримолекулярной конденсации с последуюш,им выделением целевого продукта в свободном состоянии, в виде 4-Ы-окиси или соли известными приемами.

2.Способ по п. 1, отличающийся тем, что внутримолекулярную конденсацию проводят в присутствии неорганического дегидратируюидего агента.

3.Способ по пп. 1 и 2, отл ич аюш,ийся тем, что в качестве дегидратируюш.его агента применяют смесь пятиокиси фосфора и хлорокиси фосфора.