Данное- изобретение относится к способу получения новых производных бензодиазепина, обладающих ценными фармакологическими свойствами. Основанный на известной реакции, охватываемый настоящим изобретением способ позволяет получить новые соединения, обладающие лучщими свойствами, чем известные соединения подобного действия. Описывается способ получения производных бензодиазепина общей формулы (I) CH20-CO-R4 CH-R3 где RI - галоид или нитрорадикал; Rz - , галоидфенил или пиридилрадикал; Кз - алкоксирадикал; R4-галоидалкил, алкоксиалкил, карбоксиалкил, моно- или диалкиламино, замещенный - МНеКу-алкилрадикал, где Кб и R каждый означает атом водорода или алкилрадикал, или вместе с атомом азота- замещенное, при необходимости содержащее еще атом кислорода, 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, или незамещенный или замещенный, содержащий один или два гетероатома 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, и п - число О или 1, или их солей, заключающийся в том, что в соединении общей формулы (II) где RI, Rs, Rs и п - имеют приведенные выще значения, первичную оксигруппу в боковой цепи переводят путем взаимодействия с соответствующим средством ацилирования в радикал формулы (III) -O-CO-R где R4 имеет приведенные выще значения. Целевой продукт выделяют в свободном состоянии или в виде соли известными приемами.
Выражение «алкил в отдельности или в сочетании, например «алкокси, «галоидалкйл, «алкоксиалкил,. «карбоксиалкил и т. н., охватывает неразветвленные или разветвленные углеводородные радикалы с I-6, предпочтительно 1-4 атОдмами углерода, как метил, этил, изопронил и т. н. Выражение «галоидалкйл включает моно-, ди- и тригалондалкильные группы. Выражение «галоид охватывает четыре атома галогена - фтор, хлор, бром и йод.
Если R4 означает галоидалкильную группу, то речь идет, нанример, о мопогалоидалкильной группе, как хлорметильная илио дигалоидалкильной группе, как дихлорметил. Если R4 означает алкоксиалкильную группу, то эта алкоксиалкильиая группа означает, например, метоксиметильный радикал. Если R4 означает карбоксиалкильпую группу, то речь идет, например, о со-карбоксиалкильной группе, как 2-карбоксиэтил. Если R4 означает моноалкиламиногруппу, то эта моноалкиламиногруппа является, например, метиламино- или этиламиногруппой. Если R4 означает замещенную алкильную группу, то речь идет, например, об аминоалкильной группе, как аминометил, диалкиламиногруппе, как диэтиламинометил,или о замещенной 1-пирролидинил-, пиперидиноили формолиногруппой алкильной группе. Если R4 означает замещенный в случае надобности, содержащий один или два гетероатома 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, то в качестве гетероатомов пригодны, в частности, атомы азота, кислорода и серы, и охватывает, например, замещенный в случае надобности 5- или 6-членный ароматический, содержащий один или два атома азота, или один атом кислорода или серы, или атом кислорода или серы и атом азота гетероцикл, в частности, замещенный в случае надобности одной или двумя алкильными группами фурановый, тиофеповый, оксазоловый, изоксазоловый, пиразоловый, пиридиновый или пиридазиновый радикал.
В качестве примеров следует назвать: 2-фуриловый радикал; 4-1метил-5-оксазолиловый радикал; 5-метил-З-изоксазолиловый радикал; 1,5-диметил-З-пиразолиловый радикал; 2-, 3или 4-пиридиловый радикал; 2-пиридазиниловый радикал и 2-тиениловый радикал.
В сооответствии с настоящим изобретением соединение формулы (I), где R4 означает моноалкиламино, получают, подвергая взаимодействию соединение формулы (II) с изоцианатом общей формулы
0 ,(IV)
где Rs означает алкил, например, с метилизоциаиатом, этилизоцианатом и т. п. Чтобы получить остальные соединения формулы (I), т. е. соединения, где отличен от моноалкиламинорадикала, соединение формулы (И) обрабатывают реакционноспособным производным карбоновой кислоты общей формулы
носе-R4,(V)
где R4 имеет приведенные для формулы (I) значения, за исключением значения моноалкиламинорадикала.
Если радикал R4 содержит первичную или вторичную аминогруппу, то аминогруппа может носить защитную группу (например, формильную группу), которую в свою очередь удаляют после ацилирования. В качестве реакциониоснособного производного карбоновой кислоты формулы (V) для ацилирования соединений формулы (II) применяют, например, ангидрид (как янтарный ангидрид, хлоруксусный ангидрид и т. п.), галогенид кислоты (как дихлорацетилхлорид,
хлорид фуран-2-карбоновой кислоты, хлорид 5-метил-изоксазол-З-карбоновой кислоты, изоникотиноилхлорид-гидрохлорид, никотиноилхлорид и т. д.), имидазолид (имидазолид пиколиновой кислоты, имидазолид пнразин-2карбоновой кислоты, имидазолид метоксиуксусной кислоты, имидазолид 4-метил-оксазол5-карбоновой кислоты, имидазолид-1,5-диметилпиразол-3-карбоновой кислоты, имидазолид никотиновой кислоты и т. п. или также другие, пригодные, как средства ацилирования, производные). Условия реакции не являются критическими и могут варьироваться в зависимости от применяемых в качестве средств ацилирования производных карбоновой кислоты или изоцианата. Можно работать, например, при комнатной температуре, выше или ниже комнатной темнературы.
Кроме того, целесообразно работать в обычном инертном органическол растворителе,
как-то углеводородах, например, бензоле, толуоле и т. п., хлорированных углеводородах, как хлористый метилен и т. п., эфирах, как тетрагидрофуран и т. п., диметилформамиде, пиридине, и т. п.
Соединения общей формулы (I), имеющие основной характер, образуют кислотоаддитивные соли с неорганическими или органическими кислотами, как хлористоводородная кислота, фосфорная, бромистоводородная, лимонная, серная, уксусная, муравьиная, янтарная, малеиновая, и-толуолсульфокислота и т. п.
Пример 1. К перемещиваемой суспензии из 10,3 г 7-хлор-1,3-дигидро-1- (2-окси-1-метокси)этил -5-фенил-2Н-1,4 - бензодиазепин - 2она в 100 мл бензола при комнатной температуре добавляют 4,0 г ангидрида янтарной кислоты и 6,0 мл триэтиламина, причем вскоре образуется прозрачный раствор, который оставляют стоять в течение ночи, сгущают, поглощают остаток в 100 мл 5%-ного водного раствора карбоната калия, промывают эфиром, подкисляют разбавленной уксусной кислотой и экстрагируют полученное масло хлористым метиленом. Экстракт сушат над сульфатом натрия, сгущают и кристаллизуют остаток путем затирания с гексаном. Получают 2-(7-хлор-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил - 1Н-1,4бензодиазепин-1-ил)-2-метоксиэтил - гидрогенсукцинат с т. пл. 167-169°С. При перекристаллизации из ацетона т. пл. не новыщается. Исходный продукт получают, например, следующим образом.
К охлажденному до -20°С раствору из 27,1 г 7-хлор-1,3-дигидро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазеиин-2-она в 150 мл диметилформамида добавляют 8,1 г натрийметоксида и перемешивают в течение 5 мин. После охлаждения до -40°С прикапывают 19,5 г 1,2-дихлор-1-метоксиэтана. В течение 30 мин температуре дают повыситься до 0°, размешивая наливают на 500 мл воды, выпавший материал отделяют и поглощают в хлористом метилене. Раствор хлористого метилена после сущки над сульфатом натрия выпаривают и остаток кристаллизуют из эфира. Перекристаллизация из метанола дает 7-хлор-1-(2-хлор-1-метокси) этил -1,3-дигидро-5-фенил-2Н-1,4 - бензодиазеПИН-2-ОН с т. пл. 152- 154°С.
К раствору из 36,3 г 7-хлор-1-(2-хлор-1метокси),3-дигидро - 5-фенил-2Н - 1,4бензодиазепин-2-она в смеси из 400 мл диметилформамида и 20 мл воды добавляют 16 г ацетата калия и в течение 5 мин кипятят с обратным холодильником. После охлаждения до 0° реакционную смесь выливают на 1600 мл воды. Выделившийся продукт отделяют и поглощают в хлористом метилене. Промытый водой и высушенный над сульфатом натрия раствор выпаривают и остаток кристаллизуют из эфира. Получают 7-хлор-1,3-дигидро-1-(2окси-1-метокси)этил -5-фенил-2Н - 1,4 - бензодиазепин-2-он с т. пл. 154-156°С. Вторая модификация кристаллов плавится при 190- 192°С.
Пример 2. К перемешиваемой суспензии из 10,3 г 7-хлор-1,3-дигидро-1-(2-окси-1-метокси)этил -5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин - 2она в 100 мл бензола при комнатной температуре добавляют 5,7 г ангидрида хлоруксусной кислоты и 6,0 г триэтиламина и затем в течение 4 час оставляют стоять при той же температуре. Полученный раствор сгущают при пониженном давлении, маслянистый остаток поглощают в хлористом метилене и полученный раствор хроматографируют на 300 г силикагеля 20%-ным ацетилацетатом в хлористом метилене. Однородные фракции объединяют, сгущают и перекристаллизовывают из эфира и гексана. Получают 2-(7-хлор-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4 - бензодиазепин-1-ил)-2-метоксиэтил-хлорацетат с т. пл. 124-126°С.
Пример 3. К раствору из -10,3 г 7-хлор1,3-дигидро-1-(2-окси-1-метокси)этил1 - 5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она в 125 мл пяридина по каплям добавляют 10,4 г х.лорида фуран-2-карбоновой кислоты при 30-35°С. Затем реакционную смесь размешивают еще в течение часа при комнатной температуре и выпаривают при пониженном давлении. Остаток поглощают в хлористом метилене, раствор промывают водой, сушат пад сульфатом натрия и сгушают. Оставшееся масло кристаллизуют при затирании гексаном и получают сырой продукт с т. пл. 126-129°С. При nepf кристаллизацИИ из этанола получают 2-(7хлор-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил - 1Н-1,4 - бензодиазепин-1-ил)-2 - метоксиэтил - (фуран-2карбоксилат) с т. пл. 129-13ГС.
Ппимер 4. Согласно описанному в примере 3 способу из 10,3 г 7-хлор-1.3-дигидро-1(2-окси-1-метокси)этил -5-фенил - 2Н-1,4-бепзодиазепин-2-она и 11,6 г хлорида 5-метилизоксазол-3-карбоновой кислоты получают 2-(7хлор-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1Н - 1,4-бензодиазепин-1-ил)-2-метоксиэтил - (5-метилизоксазол-3-карбоксилат) с т. пл. 145- 147°С после перекристаллизации из этанола.
Пример 5. 6,1 г изоникотиновой кислоты с 60 мл тионилхлорида в течение часа нагревают до 50-55°С. Раствор сгущают, остаток суспендируют в бензоле и вновь сгущают. Полученный таким образом сырой изоникотиноилхлорид-гидрохлорид при 30-35°С по порциям добавляют к раствору из 5,15 г 7-хлор1,3-дигидро-1-(2-окси-1-метокси)этил - 5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она в 75 мл пиридина и в течение часа размешивают при комнатной температуре. Осадок отсасывают и промывают хлористым метиленом. Фильтрат
сгущают в вакууме, остаток распределяют между водой и хлористым метиленом, хлористометиленовую фазу сушат над сульфатом натрия и сгущают. Остающееся масло кристаллизуют из эфира и получают сырой проДукт с т. пл. 174-178°С. Перекристаллизация
из этанола дает 3,2 г 2-(7-хлор-2.3-дигидро2-оксо-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин - 1 - ил)2-метоксиэтил-изоцианат с т. пл. 177-179°С.
Пример 6. К суспензии из 3,45 г 7-хлор1,3-дигидро-1-(2-окси-1-метокси)этил - 5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она в 50 мл бензола и 5 мл пиридина добавляют 2,5 мл никотиноилхлорида и в течение 16 час размешивают при комнатной температуре. После сгущения в вакууме остаток распределяют между водой и хлористым метиленом, органическую фазу промывают раствором бикарбоната, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остающееся масло кристаллизуют из эфира и после перекристаллизации из этилацетата-гексана получают 2-(7-хлор-2,3-дигидро-2-оксо-5фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-1-ил) - 2-метоксиэтилникотинат с т. пл. 138-140°С, после повторной перекристаллизации из этилацетатагексана т. пл. повышается до 140-142°С.
Пример 7. Суспензию из 8,0 г N,N-Kap6oпи.л-ди-имидазола в 40 мл тетрагидрофурана после добавления 5,76 г пиколиновой кислоты в течение 2 час перемешивают в атмосфере
азота при комнатной температуре, получают прозрачный раствор имидазолида пиколиновой кислоты. Одновременно приготавляют раствор имидазолнатрия из 0,16 г натрия с 1,6 г имидазола в 20 мл тетрагидрофурана путем
нагревания с обратным холодильником, без доступа влаги, к которому после охлаждения до комнатной температуры добавляют суспензию из 8,1 г 7-хлор-1-3-дигидро-1-(2-окси-1метокси) этил 5-фенил-.2Н-1,4 - бензодиазепин2-она в 50 мл хлористого метилена. Затем при
комнатной температуре добавляют приготовленный раствор имидазолида пиколиновой кислоты и продолжают размешивать в течение ночи. Затем осадок отфильтровывают и фильтрат выпаривают в вакууме. Маслянистый остаток поглощают в хлористом метилене, раствор промывают раствором бикарбоната натрия и водой, сушат над сульфатом натрия и сгущают. Оставшееся масло кристаллизуют при затирании с эфиром -и получают после перекристаллизации из этанола эфира 2-(7хлор-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил - 1Н-1,4-бензодиазепин-1 -ил) -2-метоксиэтил-пиколИнат с т. пл. 151-153°С.
Пример 8. Согласно описанному в примере 7 способу получают из 8,1 г 7-хлор-1,3дигидро-1-(2-окси-1-метокси)этил - 5-фенил2Н-1,4-бензодиазенин-2-она и 5,8 г ниразин-2карбоновой кислоты - 4,6 г 2-(7-хлор-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4 - бензодиазенин1-ил) -2-метоксиэтил- (пиразин-2- карбоксилат), который после перекристаллизации из метанола плавится, разлагаясь при 113-116°С.
-Пример 9. Согласно описанному в примере 7 способу получают из 8,1 г 7-хлор-1,3-дигидро-1- (2-ОКСИ-1 - метокси)этил - 5-фенил2П-1,4-бензодиазепин-2-она и 4,2 г метоксиуксусной кислоты - маслянистый сырой продукт, который после хроматографии на 200 г силикагеля 20%-ным этилацетатом в хлористом метилене и последующей перекристаллизации из эфира-гексана дает 2-(7-хлор-2,3-дигидро-2оксо-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-1 -ил) - 2метоксиэтил-метоксиацетат с т. пл. 103-105°С.
Пример 10. К суспензии из 3,45 г 7-хлэр1,3-дигидро-1-(2-окси-1-метокси)этил - 5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она в 20 мл пиридина при комнатной температуре по каплям добавляют 20 мл этилизоцианата и затем в течение 2 час кипятят с обратным холодильником. Полученный прозрачный раствор затем при пониженном давлении сгущают досуха. Маслянистый остаток растворяют в хлористом метилене, промывают 5%-ным раствором карбоната калия и насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Оставщееся масло кристаллизуют при затирании с гексаном и после перекристаллизации из эфира-гексана получают 2-(7-хлор-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил - 1Н-1,4бензодиазепин-1-ил)-2-метоксиэтил- - этилкарбамат с т. пл. 117-119°С.
Пример 11. Аналогично описанному в примере 10 способу получают из 3,45 г 7-хлор1,3-дигидро-1-(2-окси-1-метокси)этил - 5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она и 20 мл метилизоцианата - 2- (7-хлор-2,3-дигидро - 2-око-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-1 - Ил)-2-метоксиэтилметилкарбамат, который после переристаллизации из эфира-гексана плавится при 134-136°С.
Пример 12. Аналогично примеру 7 полуают из 8,1 г 7-хлор-1,3-дигидро-1-(2-окси-1етокси) этил -5-фенил-2Н-1,4- бензодиазепинна и 5,95 г 4-метил-5-оксазолкарбоновой
кислоты - маслянистый сырой продукт, который очищают хроматографией на 200 г силикагеля смесью ацетон (толуол) ледяная уксусная кислота (50 : 50 : 1). Однородные фракции 5 после перекристаллизации из этанола дают 2- (7-хлор-.2,3-дигидро-2-оксо- 5 . -фенил-1Н-1,4бензодиазепин-1-ил)-2-метоксиэтил - (4-метилоксазол-5-карбоксилат) с т. пл. 151-г154°С (разл.).
10 Пример 13. Аналогично примеру 7 получают из 8,1 г 7-хлор-1,3-дигидро-1-(2-окси-1метокси)этил -5-фенил-2Н-1,4- бензодиазепин2-она и 6,6 г 1,5-диметил-З-пиразолкарбоновой кислоты - 2-(7-хлор-2,3-дигидро - 2-оксо-5-фе5 нил-1Н-1,4-бензодиазепин-1-ил) - 2 - метоксиэтил- (1,5-д«метил-пиразол-3-карбоксилат), который после неоднократной перекристаллизации из этанола плавится при 195-197°С при разложении.
0 Пример 14. К суспензии из 10,3 г7-хлор1,3-дигидро-1- (2-окси-1-метокси)этил - 5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она в 150 мл бензола и 15 мл пиридина добавляют 11 г дихлорацетилхлорида и в течение 6 час размешивают
5 при Комнатной температуре. После сгущения в вакууме остаток поглощают в хлористом метилене, хроматографируют на 450 г силикагеля 20%-ным этилацетатом в хлористом метилене и перекристаллизовывают из эфира-гек0 сана. Получают 2-(7-хлор-2,3-дигидро-2-оксо5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-1-ил) - 2-метоксиэтил-дихлорацетат с т. пл. 116-118°С.
Пример 15. Аналогично описанному в примере 2 способу из 5,3 г 1,3-дигидро-1-(25 окси-1-метокси) этил -7-нитро-5 - фенил-2Н-1,4бензодиазепин-2-она с 2,85 г ангидрида хлоруксусной кислоты и 3,0 мл триэтиламина после хроматографии на силикагеле 20%-ным этилацетатом в хлористом метилене и пере0 кристаллизации из хлористого метилена-эфира
получают 2- (2,3-дигидро-7-нитро-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-1-ил) - 2 - метоксиэтил-хлорацетат с т. пл. 117-121°С (разл.).
Исходный материал можно получить сле5 дующим образом.
К суспензии из 28,1 г 1,3-дигидро-7-нитро-5фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она в 200 мл метанола при комнатной температуре добавляют 6,7 г гидроокиси калия (в чешуях). Полученный прозрачный раствор сгущают досуха и оставшуюся соль растворяют в 150 мл диметилформамида. Охлаждают до -40° и по каплям добавляют 19,5 г 1,2-дихлор-1-метоксиэтана и размешивают в течение 5 мин при
5 -40°С. В течение 30 мин температуру повыщают до 0°, размешивая выливают на 500 мл воды, выпавший продукт отсасывают и поглощают в хлористом метилене. Хлористометиленовый раствор после высушивания над суль0 фатом натрия выпаривают и остаток кристаллизуют из эфира. Получают 1-(2-хлор-1-метокси),3-дигидро-7-нитро - 5-фенил-2Н1,4-бензодиазепин-2-он с т. пл. 162-164°С. К раствору из 10 г 1-(2-хлор-1-метокси)
,3-дигидро-7-нитро-5-фенил - 2Н - 1,4бензодиазепин-2-она в 100 мл диметилформамида добавляют 10 г ацетата калия и в течение 1 час нагревают до 110°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают на 800 мл воды. Осадок отделяют и поглощают в хлористом метилене. Промывают водой, сушат над сульфатом натрия и хроматографируют на 600 г силикагеля 20%-ным этилацетатом в хлористом метилене и затем только этилацетатом. Элюированные этилацетатом однородные фракции дают после нерекристаллизации из этанола с небольшим количеством активного угля 1,3-дигидро-1-(2окси-1-метокси)этил -7-нитро-5-фенил-2Н -1,4бензодиазепин-2-он с т. нл. 201-203°С.
Пример 16. Аналогично описанному в примере 7 способу получают из 9,13 г 7-бром1,3-дигидро-1-(2-окси-1-метокси)этил - 5-(2циридил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она и 5,76 г никотиновой кислоты - 2- 7-бром-2,3-дигидро2-оксо-5-(2-пиридил)-1Н-1,4 - бензодиазепин-1ил -2-метоксиэтил-никотинат, который после перекристаллизации из изопропанола плавится при 147-150°С (с разложением).
Пример 17. Аналогично способу, описанному в примере 1, получают из 2,7 г 7-хлор1,3-дигидро-1- (2-окси-1-метокси)этил - 5-фенил-2П-1,4-бензодиазепин-2-он-4 оксида с 1,0 г ангидрида янтарной кислоты и 1,5 мл триэтиламина в 25 мл бензола сырой продукт с т. пл. 188-190°С. Кристаллизация из хлористого метилена-эфира дает чистый 2-(7хлор-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил - Ш-1,4-бензодиазепин-1-ил)-2 - метоксиэтил - гидрогенсукцинат-4-оксид с т. пл. 191 - 192°С.
Исходный продукт получают, например, следуюшим образом.
К перемешиваемой суспензии -из 13,8 г 7хлор-1,3-дигидро-1- {2-окси-1 - метокси)этил 5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она в 100 мл хлористого метилена при комнатной температуре добавляют 7,8 г триметилхлорсилана. Образующийся прозрачный раствор продолжают размешивать еще в течение 5 мин и в течение 15 мин прикапывают 8,4 мл триэгиламина. Затем размешивают еще в течение 30 мин при комнатной температуре, отсасывают выпавший триэтиламингидрохлорид, промывают фильтрат ледяной водой и высушивают над сульфатом натрия. После сгущения маслянистый остаток растирают с гексаном с получением кристаллов и после перекристаллизации из ацетонитрила получают 7-хлор-1,3дигндро-1- 1-метокси-2 - (триметилсилокси) этил -5-фенил-2Н-1,4 - бензодиазеиин-2-он с т. пл. 104-10б°С.
К раствору из 8,3 г 7-хлор-1,3-дигидро-1- 1метокси-2-(триметилсилокси) этил - 5-фенил2Н-1,4-бензодиазепин-2-она в 10 мл хлористого метилена при комнатной температуре добавляют 5,6 г т-хлорнадбензойной кислоты и продолжают размешивать еще в течение 4 час.
Выпавшую т-хлорбензойную кислоту отсасывают и фильтрат промывают 10%-ным карбонатом натрия и водой. Хлористометиленовый раствор сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. Оставшееся масло (10 г) растворяют в 20 мл метанола, добавляют 4 мл воды и в течение часа оставляют стоять при комнатной температуре. Кристаллы отсасывают, промывают этанолом и эфиром. После перекристаллизации из этанола получают 7хлор-1,3-дигидро-1 - (2-окси-1 -метокси) - этил 5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он - 4-оксид с
т. пл. 210-212°С.
Аналогичным способом получают следующие соединения:
1) 1 - (Ы,Ы-диэтилглицин-2) 7-хлор-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1Н -1,4 - бензодиазепин - 1ил -2-метокси-этилат, т. пл. 195-200°С (с разл.);
2) 2-(7-хлор-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1Н1,4-бензодиазепин-1 -ил (2-метоксиэтил) -5 - метил-изоксазол-З-карбоксилат-4-оксид с т. пл. 210-211°С;
3)2- (7-хлор-5- (О-фторфенил) - 2,3-дигидро2-оксо-1Н-1,4-бензодиазепин-1-ил - 2-метоксиэтил-никотинат с т. пл. 155-156°С;
4)2- (7-хлор-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил -1Н1,4-бензодиазепин-1-ил)-2 - метоксиэтил - тиофен-2-карбоксилат с т. пл. 134-135°С;
5) 2-(7-хлор-2,3-дигидро-2-оксо-5-фeнил-lHl,4-бeнзoдиaзeпин-l-ил)-2 - метоксиэтил - глицинат т. пл. 115-116°С.
Предмет изобретения
35
1. Способ получения производных бензодиазепина общей формулы (I)
40
(I)
45
где RI - галоид или нитрорадикал; R2 - фенил, галоидфенил или ниридилрадикал; Кз- алкоксирадикал; R4 - галоидалкил, алкоксиалкил, карбоксиалкил, моно- или диалкиламиио, замещенный -NR6R7-aлкилpaдикaл, где
Re И RT каждый означает водород или алкилрадикал, или вместе с атомом азота - замеш,енное, при необходимости содержащее еще атом кислорода, 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, или незамещенный
или замещенный, содержащий один или два гетероатома 5- или б-членный ароматический гетероцикл, и п - число О или 1, или их солей,
II
отличающийся тем, что в соединении общей формулы (П)
LMJ-OH
CH-R,
(П)
12
где RI, Кг, Rs и п - имеют приведенные выше значения, первичную оксигруппу в боковой пепи переводят путем взаимодействия с соответствующим средством ацилирования в радикал формулы (III)
(III)
-O-CO-R4
где R4 имеет приведенное выще значение, с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде соли известными приемами.
