1
Изобретение относится к снособу нолучений йовых соединений - арилоксиалкаиовых или арнлтиоалкановых кислот общей формулы I
Rt
I С - сооы
я Ra
где RI - алкил с 1 -14 атомами углерода илн циклоалкил с 5-7 атомами углерода;
Кз - атом водорода или метил,
X и Y - независимо друг от друга атом кислорода или серы, или их солей.
Эти соединения обладают ценными фармаколюгическнми свойствами.
Сноооб основан на известной в органнческом Сннтезе реакции а-алкилнрования карбоновых кислот действием галоидного алкила на а-металлическое нроизводное соли соответствующей кислоты.
Предлагаемый способ заключается в том, что соединение общей формулы II
2
где X, Y и R2 имеют указанные выще значения; Z-щелочной металл нлн галогенмагний, нреимущественно --литий или натрий, ноДвергают взаимодействию с соединением общей формулы III
RI -А
где RI имеет указанные выще значения; А -
атом галогена или алкилсульфонилокси- или арилсульфонилоксигруппа, и выделяют полученную СОЛЬ «ли нереводят ее в кислоту, или кислоту переводят в солъ обычными приемами,
Сцособ можно осуществлять, нанример, следующим образом.
К полученному из динзонроннламина и бутиллитня в -смеси тетрагидрофуран-гексан при (-10) - (0)°С литийдиизонрониламиду прнбавляют соединение формулы II, где Z - Н, а затем по меньшей мере эквимолярное количество триамида гексаметилфосфорной кислоты и соединение формулы III. Взаимодействие заверщают нрн комнатной температуре. Если
в кислоте формулы И R2 обозначает метил, то триамид гёксаметнлфосфорной кнслоты можно не прибавлять. Можно также к смеси амнда натрия и кнслоты формулы II в жидком аммиаке прибавить раствор соедннеНИя формулы III в эфире ИЛИ тетрагидрофуранс. Соединения бисгалогенмагния карбоновых кислот общей формулы II получают, например, взаимодействием этих кислот с бимолярным количеством изопрспилмагнийбромида или изопропилмагиийхлорида в эфирном рас-1 творе при комнатной темнературе и длительности реакции 4-14 час. После этого проводят взаимодействие с соединениями формулы III предпочтительно в простом эфире или эфирообразном растворителе, например тетрагидрофуране, при темнературе от комнатной до температуры киления реакционной среды. Исходные кислоты формулы II получают взаимодействием соли щелочного металла фенола или тиофснола общей формулы IV где X и Y имеют указанные выще значения, с соединением формулы V Н I A-C-COOR, где R2 имеет указанное выше значение; Кз - окси- или низшая алкоксигруппа; А - атом галогена, алкилсульфонилоксиили арилсульфонилоксигрунла, и при необходимости полученный низший алкиловый эфир карбоновой кислоты формулы II гндролизуют до карбоновой кислоты формулы П. Взаимодействие проводят предпочтительно в растворителе или разбав-ителе, которыми являются, например, низшие алканолы, такие, как этанол, или свободные от гидроксильных групп растворители, в частности М,М-диметилформамид, N,N-димeтилaцeтaмид Или триамид М,Ы,,Ы,Ы,Ы,Ы -гексаметилфосфорной кислоты. Реакцию осуществляют при 50-150°С, предпочтительно при точке кИ|Пения растворителя. Взаимодействие можно проводить при более высокой температуре в закрытом сосуде. Щелочные еоли соединения формулы IV можно получить, например, действием алкоголята щелочного металла ил1И его гидроокиси, гидрида, амида на это соединение. Кислоты формулы И, соединения формулы III, содержащие окси- ИЛи тиогруппу в положении 2, а также 6,7,8,9-тетрагидродибензотиофен, имеющий в положении 3 окси- илн тиогруппу, и 6,7,8,9-тетратидродибензофуран2-тиол являются 1Новыми соединениями. Соединения формулы IV можно нолучить различными способами. Пример 1. К раствору 1,1 г (11 ммоль) диизопропиламина в 8 мл абсолютного тетрагидрофурана в присутствии азота и при перемешивании прибавляют бутиллитий в гексане (5,2 мл 2,12 М раствора, 11 ммоль ; температуру поддерживают ниже 0°С. К полученному холодному основному раствору приливают небольшими порциями 1,23 г (5 ммоль) 2-(6,7,8,9- тетрагидродибензофуран-2-илокси)уксусной кислоты, после чего продолжают ineремешивать при темнературе ниже 0°С. Через 15 мин к этому раствору, ОКрасившемуся в желтый цвет, прикапывают при 5°С 2,03 мл (11,5 ммоль триамида гексаметилфосфоруксусной кислоты и перемешивают еше 15 мин. Цвет раствора становится коричневым. Затем раствор охлаждают до 0°С и прибавляют 0,745 мл (5,3 ммоль н-гексилбромида; при этом температура повышается до 10°С. Далее перемешивают еще 2 час при .комнатной температуре, подкисляют при 0°С 2 н. соляной кислотой, прибавляют 50 мл воды и извлекают эфиром. Полученный эфирный раствор экстрагируют мл 0,5 н. раствора едкого натра, щелочную вытяжку снова подкисляют соляной кислотой и извлекают эфиром. После сушки над сульфатом магния эфирный раствор выпаривают в вакууме. Получают коричневое масло, содержащее кроме 2- (6,7,8,9-тетрагидродибензофуран - 2 - илокси)-октановой кислоты другие загрязнения и исходный продукт - 2-(6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-2илокси)-уксусную кислоту. Масло очищают хроматографией на колонке (нейтральный снликагель Мерк, 0,05-0,2 мм, растворитель - смесь бензол-уксусная кислота в соотношении 9:1). Фракции, содержащие целевой продукт, соединяют, выпаривают и полученный твердый остаток перекристаллизовывают дважды из гексана. Получают чистую 2-(6,7,8,9-тетраги|Дродибензофуран-2-илокси) -октановую кислоту, т. пл. 99-100°С. Аналогично получают: 2 - (6,7,8,9 - тетрагидродибензофуран - 3 - илокси)-октановую кислоту, т. пл. 78-79°С (из гексана), из 1,23 г (5 ммоль 2-(6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-3-илокси) -уксусной кислоты и 0,745 мл (5,3 ммоль гексилбромида; 2-(6,7,8,9 - тетрагидродибензофураи - 2 - илокси)-додекановую кислоту, т. НЛ.65-66°С (из пентана), применяя 1,23 г (Ь ммолъ 2-(6,7,8,9тетрагидродибензофуран-2 - илокси)-уксусной кислоты и 1,1 г (5 ммоль децилбромида; 2 - (6,7,8,9 - тетрагидродибензофуран - 3 - илoкcи)-дoдeкaпoвyю кислоту, т. пл. 87-87,5°С (из гексана), используя 1,23 г (5 ммоль 2-(6,7,8,9 - тетрагидродибензофуран-3-илокси)уксусной кислоты и 1,1 г (5 ммоль децилбромида;2-(6,7,8,9 - тетрагидродибензофуран - 2 - илокси)-гентановую кислоту, т. нл. 123-124°С (из метанола и воды), используя 1,23 г (5 ммоль 2-(6,7,8,9-тетрагидродибензофуран2-илокси)-уксусной кислоты и 5 ммоль пентилбромида. Исходную 2- (6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-2-ило.кси)-уксусную кислоту (получают следующим образом.
К раствору 1,15 г (50 Mj40Ab) натрия в 20жуг абсолютнюго этанола прибавляют в атмосфере азота 9,40 г (50 лшоль) 6,7,8,9-тетрагидр:одибеизофуран-2-ола, а затем при перемешивании- 9,2 г (55 ммоль) сложного этилового эфира 2-бромукСусной кислоты, после чего кипятят смесь 4 час с обратным холодильником. Охлажденную реакционную смесь выпаривают в вакууме и остаток обрабатывают смесью вода - простой эфир. Эфирную фазу промывают водой, сушат над сульфатом магния, выпаривают и оставшийся продукт-сырец очишают хроматографией на колонке (нейтральный силикагель Мерк, 0,05-0,2 мм, растворитель- бензол) от небольшого количества исходных веществ. Полученный сложный этиловый эфир 2-(6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-2-илокси)-уксусной кислоты перекристаллизовывают из этанола, т. ПЛ. 75-76°С.
Аналогично из 3,76 г (20 ммоль 6,7,8,9-тетрагидробензофуран-3-ола и 3,67 г (22,0льиоль) сложного этилового эфира 2-бромуксусцой кислоты получают сложный этиловый эфир 2-(6,7,8,9-тетрагидродибензофуран - 3-илокси)уксусной кислоты, т. нл. 54-55°С (из гексана).
8,22 г (30 ммоль) сложного этилового эфира 2-(6,7,8,9 - тетрагидродибензофуран-2-илокси)-уксусной кислоты кипятят 4 час с обратным холодильником в растворе 3,36 г (60 И7иолб) едкого кали в 100 IAA метанола и 10 мл воды. После охлаждения реакционную смесь вьгааривают, остаток обрабатывают смесью разбавленная соляная кислота - простой эфир, эфирную фазу отделяют, а сол янокислую фазу экстрагируют простым эфиром. Соединенные эфирные растворы лромываЕОт водой до нейтральной реакции, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Оставшуюся 2- (6,7,8,9 - тетрагидродибензофуран-2-ило1КСи) уксусную кислоту перекристаллизовывают из этанола, т. пл. 185-186°С.
Аналогично из 4,0 г (14,6 ммоль} сложного этилового эфира 2-(6,7,8,9-тетраГидродибензофуран-3-илоксн)-уксусной кислоты получают 2-(6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-3 - илокси)уксусную кислоту, т. пл. 163-165°С (из смеси этанол - вода).
Исходное вещество - 6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-2-ол можно получить следующим образом.
В трехгорлой колбе с термометром, смесителем и обратным холодильником к раствору 46,6 г (0,264 моль) 2-бром,циклогексанона в 130 мл абсолютного толуола прибавляют порциями 36,7 г (0,25 коль натриевой соли гидрохинонмонометилового эфира; при этом температура повышается с 25 до 50°С. Полученную желтую тестообразную массу нагревают 2 час с обратным холодильником; При этом натриевая соль гидрохинонмонометилового эфира ностепенно растворяется и одновременно осаждается бромид натрия. После охлаждения смесь растворяют в 700 мл эфира и эфирный раствор промывают 15%-ным раствором едкого кали (4 X 50 дл) и водой, затем сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Получают 2-(4-метоксифенокси)-циклогексанон в виде желтого масла. После двукратной перекристаллизации из
смеси эфир - гексан получают чистый 2-(4метоксифенокси)-циклогексанон в форме светло-желтых игл, т. 1ПЛ. 77-79°С.
В круглодонной колбе со смесителем 4,0 г (18,0 ммоль) 2-(4-метоксифенокси)-циклогексанона нрибавляют порциями к 40 мл фосфорной кислоты (d 1,71); при этом образуется раствор зеленого цвета, который нагревают 2,5 час до 05°С. Цвет раствора становится красно-коричневым; одновремению выделяется
почти бесцветиое масло. Охлажденную реакционную смесь выливают на лед и Э1кстрагируют эфиром (2 X 100 Л1л). Эфирный раствор промывают I н. раствором едкого натра и водой, сушат над сульфатом магния и вынаривают :в вакууме. Получают 2-метокси-6,7,8,9тетрагидродибензофуран в виде коричневого масла, которое перегоняют дважды в трубке с шаровым расширителем при 0,005 мм рт. ст. и 80-100°С. Полученный чистый 2-метокси6,7,8,9-тетрагидробензофуран представляет еобой бесцветное масло, п 1,5783.
В круглодонной колбе, снабженной обратным холодильником н сушильной трубкой с
гидроокисью калия, нагревают в течение 2 час 45 мин до 170°С при перемешивании 3,0 г (14,85 ммоль) 2-метокси-6,7,8,9-тетрагидробензофураиа с 20,0 г гидрохлорида. Горячую реакционную смесь выливают на смесь 200 г
лада и 100 мл 1 н. соляной кислоты и перемешивают 30 мин. Осаждающийся в виде белых кристаллов 6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-2ол отсасывают ва путче и промывают холодной водой до .нейтральной реакции промывных
вод. После сушки в глубо1ком вакууме получают чистый 6,7,8,9-тетрагидродибензофуран2-ол в виде белого порошка, т. пл. 106-107°С. Исходный 6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-Зол юолучают следующим образом.
300 г (2,05 моль натриевой соли сложного резорцинмонометилювого эфира вводят иорциями в раствор 382 г (2,16 моль 2-бромциклогексанона в 825 мл абсолютного толуола; при этом температура повышается с 25 до
60°С. Полученную желтую кашу нагревают 2 час с обратным холодильником, нричем натриевая соль сложного резорцинмонометилоЕого эфира постепенно растворяется и одновременно осаждается бромид натрия. Охлажденную реакционную смесь обрабатывают смесью простой эфир - вода, фазу простого отделяют и промывают 15%-нъ1м раствором едкого кали (4X500 мл) и водой, затем сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Получают сырой 2-(3-метоксифенокси)-циклогексанои в виде желтого масла. После двукратной перекристаллизации из смеси простой эфир - гексан образуется чистый 2- (3-метоксифенокси) -ци1клогексанон в
виде слабо-желтых кристаллов, т. пл. 72,5-
73°С. Маточные растворы можно в дальнейшем обрабатывать, как указано выше.
134 г (0,61 моль 2-(3-метоксифенокси)-циклогексанюна вводят -порциями в 1340 мл фосфорной кислоты (,71); при этом образуется зеленый раствор, который затем нагревают 2 час до 105°С. После охлаждения реакционную смесь выливают на лед и экстрагируют простым эфиром. Эфирный раствор промы-вают I н. раствором едкого натра и водой, высушивают над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Получают смесь 3- и 1-метокси-6,7,8,9-тетрагидродибензо|фурапа з виде коричневого масла, которое перегоняют при 0,005 М.М рт. ст. и 99-108°С. В результате получают бесцветное масло, содержашее по данным ЯМР-споктра кроме З-метокси-6,7,8,9тетрагидродибензофурана приблизительно 8% 1-метокои- 6,7,8,9 - тетрагидродибензофурана, которое в дальнейшем можно использовать без очистки.
В круглодонной колбе с обратным холодильником и сушильной трубой с гидроокисью калия нагревают 129,1 г (0,64 моль) полученной смеси 3- и 1-метокси-6,7,8,9-тетрагидродибензофурана с 401,1 г пиридингидрохлорида в течение 2 час 45 мин при перемешивании до 170°С. Горячую реакционную смесь выливают на смесь 800 г льда и 400 мл 1 п. соляной кислоты и перемешивают еще 30 мин. Осажденное масло экстрагируют простым эфиром и эфирный раствор сгущают; при охлаждении выкристаллизовывается сырой 6,7,8,9-теграгидродибензофуран-З-ол. Его отсасывают и еще дважды перекристаллизовыБают из смеси простой эфир - бензин. Получают чистый 6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-З-ол в виде светло-желтых кристаллов, т. пл. 105-106°С; 6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-1-ол остается в маточных растворах.
Пример 2. Аналогично примеру 1 получают:
.2- (6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-2-ил1Тио) октановую кислоту, т. пл. 92-93°С (из гексана), используя 1,31 г (5 ммоль) 2-(6,7,8,9-тетрагидродибензо|фуран1-2-илтио) -уксусной кислоты и 0,745 мл (5,3 ммоль) гексилбромида; 2-(6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-3-илтио)октановую кислоту, т. пл. 62-63°С (из гексана), из 1,31 г ( ммоль) 2-(6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-3-илтио)-уксусной кислоты и 0,745 мл (5,3 моль) гексилбромида;
2- (6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-З-илтио) додекаиовую кислоту, т. пл. 73,5-74,5°С (из гексана), :из 1,31 г (5 ммоль) 2-(6,7,8,9-тетрагидродибенвофуран-3-илтиа) -уксусной кислоты и 1,042 г (5,3 ммоль) децилбромида.
Исходную 2- (6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-2-илтио)-уксусную кислоту получают следующим образом.
К раствору 0,46 г (20 ммоль) .натрия в 40 мл абсолютного этанола прибавляют 4,08 г (20 ммоль) 6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-2тиола. К полученному раствору соли натрия приливают аналогично приготовленный раствор соли натрия в 2,78 г (20 ммоль) 2-бромуксусной кислоты в 80 мл этанола и смесь кипятят 2 час с обратным холодильником. После охлаждения реакциоииую смесь отсасывают на нутче « фильтрат выпаривают з вакууме. Остаток вместе с выделенным на нутче веществом растворяют в воде, водный расткор обесцвечивают активированным углем и подкисляют концентрированной соляной кислотой. Выделенный продукт-сырец отсасывают на нутче и перекристаллизовывают из смеси этанол - )зода. Полученная 2-(6,7,8,9-тетрагидродибензофуран|-2-илтио) -уксусная кислота плавится при 122-123°С.
Аналогично из 4,08 г (20 ммоль) 6,7,8,9-тетрагидроднбензофуран-3-тиола и 2,78 г (20 ммоль) 2-бромуксусной кислоты 1получают 2-(6,7,8,9 - тетрагидродибензофуран-3-илтио)уксусную кислоту, т. нл. 103,5-104,5°С (из
смеси этанол - вода).
Применяемый в качестве исходного продукта 6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-2-тиол можно получить следующим образом.
К раствору 1,88 г (10 ммоль) 6,7,8,9-тетрагидродибензофуран1-2-ол1а в 10 мл диметилформамида, находяш,емуся в круглодонной колбе с обратным холодильником, мешалкой, сушильной трубкой с гидроокисью калия, термометром и трубкой для введения газа, прибавляют небольшими порциями в присутствии азота 0,48 г (10 ммоль) 50%-ной дисперсии гидрида натрия. Через 30 мин выделениэ водорода закапчивается. Образовавшуюся темно-коричневую с)анензню охлаждают до 10°С
и прибавляют к ней 1,65 а (13 ммоль) хлоран.гилрида диметилтиокар бамииовой кислоты; при этом температура сразу повышается до 18°С. Затем при перемешивании нагревают еще I час до 80°С, причем из раствора, окрасивигегося в светло-коричневый цвет, выпадает хлорид натрия. После охлаждения раствор выпаривают в вакууме и оставшееся коричневое масло обрабатывают смесью простой эфир - вода. Эфирную фазу промывают несколько раз холодным разбавленным раствором едкого натра и водой, высушивают над сульфатом магния и выпаривают. Остается сырой сложный 0-(6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-2-.;ил) -эфир диметилтиокарбампнавой
кислоты Б виде желто-коричневого масла, которое очищают хроматографией на колонке (силикагель Мерк, 0,05-0,02 мм, растворитель- смесь бензол-сложный уксусный эфир, 9:1). После выпаривания чистых фракций их дважды перекристаллизовывают из водного метанола с добавлением активированного угля. Получают чистый сложный О- (6,7, 8,9-тетрагидродибензофур«н-2-ил) -эфир диметилтио1карбамино-вой кислоты, т. пл. 129-
131°С.
9,6 г (35 ммоль) сложного 0-(6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-2-ил) -эфира диметилтиокарбаминовой кислоты нагревают в течение 3,5 час при перемешивании и 280-295°С в
присутствии азота в круглодонной колбе, снабженной магнитной мешалкой и трубкой для введения газа.
Полученное темно-коричневое масло, если это необходимо, очищают хроматографией на колонке (силикагель Мерк, 0,05-0,2 мм, растворитель - смесь бензол - сложный уксусный эфир, 9:1). Чистые фракции соединяют и выпаривают. После двукратной нерекристаллизации из водного метанола получают чистый сложный 8-(6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-2-ил)-эфир диметилтиокарбаминовой кислоты, т. ПЛ1. 73-74°С.
Раствор 3,0 г (11 ммоль) сложного S-(6,7,8, 9-тетрагидродибензофуран-2-ил)-эфира диметилкарбамнновой кислоты (сырой) а 18,8 мл 10%-ного раствора едкого натра и 60 мл метанола кипятят с обратнЫМ холодильничком в течение 3,5 час в атмосфере азота в круглодонной колбе с обратным холодильником, мешалкой, сушильной трубкой с гидроокисью калия и трубкой ДЛ1Я введения газа. После охлаждения метанол выпаривают в вакууме, остаток подкисляют 2 н. соляной кислотой и экстрагируют простым эфиром. Промыв эфирный раствор водой до рН 7 и высушив над сульфатом магния, его снова выпаривают. Получают сырой 6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-2-тиол в виде желтого масла, которое очищают хроматографией на колОНке (силикагель Мерк, 0,05-0,2 мм, растворитель - смесь бензол- сложлый уксусный эфир, 9:1). Чистые фракции соединяют и выпаривают. После перекристаллизации из водного этанола получают 6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-2-тиол з виде слабо-желтых кристаллов, т. пл. 44,5- 46°С.
Исходный б,7,8,9-тетрагидродибензофуран-3тиол можно получить также, -как 6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-2-тиол. Для этого сначала из 22,6 г (0,12 моль) 6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-3-ола и 19,8 г (0,16 моль) хлорангидрида диметилтиокарбамиловой кислоты получают сложный 0-(6,7,8,9-тетра1гидродибензофуран1-3-ил) -эфир диметилтиокарбаминовой кислоты, т. пл. 158-159°С (из сложного уксусного эфира). Затем из 19,0г (69 ммоль) сложного О- (6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-З-ил) эфира диметилтиокарбаминовой кислоты получают сложный 5-(6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-3-ил) -эфир диметилтиокарбаминовой кислоты, т. пл. 102-103°С (из смеси этанол - вода), а из 11,75 г (42 ммоль) сложного S- (6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-З-ил) -эфира диметилтиокарбаминовой кислоты - 6,7,8,9тетрагидродибензофуран -3-тиол, т. 1пл. 73- 74°С (из смеси метанол - вода).
Пример 3. К охлажденному до -10°С раствору 1,11 г (11 ммоль) днизопропиламина в 10 мл абсолютного тетрагидрофурана прикапывают при перемешивании и в присутствии азота 5,2 мл 2,12 М раствора бутиллития в тексане (11 ммоль), после ч&го к реакционной смеси прибавляют порциями 1,39 г (5 ммоль) 2-(6,7,8,9 - тетрагидродибензотиофен-2-илтио)уксусной кислоты; при этом температура не
должна превышать -5°С. Затем смесь перемешивают 30 мин при 0°С, далее прибавляют по каплям 2,06 г (11,5 ммоль) трнамида гексаметилфосфорной кислоты и перемешивают
еще 30 мин при -5°С. При -5°С прибавляют 0,875 г (5,3 ммоль) свежеперегнанного гексилбромида и перемешивают еще 2 час при комнатной температуре. Затем реакционную смесь обрабатывают смесью разбавленная соляная кислота - простой эфир. После сушки эфирных .вытяжек над сульфатом .натрня и выпаривания в вакууме продукт-сырец очищают хроматографией на колонке (силикагель, элюент - бензол и смесь бензол - ледяная уксусная кислота, 50:1). Получают 2-(6,7,8,9 - тетрагидродибензотиофен-2-илтио)Октановую кислоту, т. пл. 91-92°С (из гексана).
Аналогично из 1,39 г (5 ммоль) 2-(6,7,8,9тетрагидродибензотиофен - 3-илтио)-уксусно кислоты и 0,875 г (5,3 ммоль) гексилбромида получают 2- (6,7,8,9-тетрагидродибензотиофенЗ-илтио)-октановую кислоту, н 1,5718 после
очистки хроматографией на силикагеле (элюент - бензол и смесь бензол - ледяная уксусная кислота, 49 : 1).
Исходные вещества готовят по примеру 2. Из 1,76 г (8 ммоль) 6,7,8,9-тетрагидродибензотиофен-2-тиола и 1,112 г (8 ммоль) бромуксусной кислоты получают 2-(6,7,8,9-тетрагидродибензотиофен-2-илтио) -уксусную кислоту, т. пл. 132-134°С («3 смеси эфир - гексан), а из 1,76 г (8 ммоль) 6,7,8,9-тетрагидродибензотиофен-3-тиола и 1,112 г (8 ммоль) бромуксусной кислоты - 2- (6,7,8,9-тетрагидродибензотиофен-3-илтио) -уксусную кислоту.
Исходный 6,7,8,9-тетрагидродибензотиофен2-тиол можно Получить следующим образом.
К охлажденному - до 5°С раствору 10 г (49 ммоль) 6,7,8,9-тетрагидродибензотиофеН2-ола в 50 мл абсолютного диметилформамида (Прибавляют порциями при перемещива.нии и введении азота 2,35 г (49 ммоль) 50%-ной
дисперсии гидрида натрия. После перемешивання в течение 30 мин при комнатной температуре и 5 мин при 80°С образование водорода прекращается. Затем в течение 2 мин при 5-10°С прикапывают 8,06 г (65,4 ммоль)
хлорангидрида диметилтиокарбаминовой кислоты в 10 мл абсолютного диметилформамида и реакционную смесь перемешивают еще 2 час при 80°С. После охлаждения выпаривают в вакууме, остаток растворяют в воде и очень
хорощо экстрагируют простым эфиром и хлороформом. Соединенные органические фазы промывают водой, высушивают над сульфатом магния, выпаривают н остаток очищают хроматографией на колонке (снликагель Мерк,
0,05-0,2 мм, элюент - смесь бензол - сложный уксусный эфир, 9:1). Получают сложный О- (6,7,8,9-тетрагидродибе.нзотиофен-2-ил) -эфир диметилтиокарбаминовой кислоты, т. пл.154- 155°С (из метанола или сложного уксусного
эфира),
В атмосфере азота при 250°С расплавляют 9 г (30,9 лжоль) сложного 0-(6,7,8,9-тетрагидрОдибензотиофсн-2-ил)-эфира диметилтиокарбаминовой кислоты и затем в течение 3 мин нагревают до 350°С. После охлаждения воздушным 1ПОТОКОМ остаток, окрашенный в желтый цвет, очиндают хроматографией на колюлке (силикагель Мерк, элюент-смесь бензол- сложный уксусный эфир, 9:1). Содержаш,ие целевой продукт фракции соединяют и перекристаллизовывают из метанола. Получают сложный S- (6,7,8,9-тетрагидродибеизотиофен2-ил)-эфир диметилтиокарбаминовой кислоты, т. пл. 98-99°С (из метаиола).
5,1 г (17,5 ммоль) сложного 5-(6,7,8,9-тетрагидродибензотиофеи-2-ил) -эфира диметилтиокарбаминовой кислоты кипятят с обратным холодильником при перемешивании и введеиии азота в течение 3 час в 100 мл метанола и 80 мл 10%-ного раствора едкого натра. Затем органический растворитель выпаривают в вакууме, остаток подкисляют 1 н. соляной кислотой и экстрагируют простым эфиром. Промытую водой и высушенную над сульфатом магния фазу простого эфира выпаривают з вакууме и остаток хроматографируют на коло,нке (силикагель Мерк, элюент-бензол и смесь бензол - сложный уксусный эфир, 19:.1). После перекристаллизации из смеси хлористый метилен - гексан получают 6,7,8,9тетрагидродибензотиофен-2-тиол, т. пл. 64- 65°С.
Исходный 6,7,8,9-тетрагидродибензотиофеи3-тиол MOJKHO получить также, как и 6,7,8,9тетрагидродибензотиофен-2-тиол. Для этого сиачал1а из 16 г (78,3 ммоль) 6,7,8,9-тетрагидродибензотиофеи-3-ола и 12,95 г (104,9 жлоугь) хлораигидрида диметилтиокарбаминовой кислоты получают сложиый 0-(6,7,8,9-тетрагидродибензотиофен-3-ил)-эфир диметилтиокарбаминовой кислоты, т. пл. 139,5- 140°С (из метанола). Затем при 260°С и продолжительвости реакции 5 час из 12,10 г (41,5 ммоль) сложного О- (6,7,8,9-тетрагидродибензотиофен3-ил)-эфира диметилтиокарбаминовой кислоты получают сложиый 3-(6,7,8,9-тетрагндродибензотиофен-3-ил) -эфир диметилтиокарбаминовой кислоты, т. пл. 98-99°С (из метанола), а из 8,74 г (30 ммоль) сложного S-(6,7,8,9-тетрагидродибеизотиофен-3-ил)-эфирадиметилкарбаминовой кислоты - 6,7,8,9-тетрагидродибепзотиофен-3-тиол, т. пл. 36-36,5°С (из гексана).
Пример 4. Ан1алогичио примеру 3 из 2,62 г (10 ммоль) 2-(6,7,8,9-тетрагидродибензотиофен-2-илокси)-уксусной кислоты и 1,70 г (10,3 ммоль) гексилбромида получают 2-(6,7, 8,9-тетрагидродибензотиофен - 2-илокси)-октановую кислоту, т. пл. 90-91°С (из гексана), а из 2,62 г (10 ммоль) 2-(6,7,8,9-тетрагидродибеизотиофен-3-илокси)-уксусной кислоты и 1,70 г (10,3 ммоль) гексилбромида - 2-(6,7,8, 9-тетрагидродибензотиофен- З-илокси)-Октановую кислоту, т. пл. 106-107°С (из гексана).
Исходные веш ества по примеру 1.
Сначала из 5,10 г (25 ммоль) 6,7,8,9-тетрагидродибеизотиофен-2-ола и 4,18 г (25 ммоль) сложного этилового эфира бромуксусной кислоты получают сложиый этиловый эфир 2-(6, 7,8,9-тетра1Гидродибеизотиофен - 2 - илокси)-уксусной кислоты, т. пл. 112-113°С (из этанола), а из 5,10 г (25 ммоль) 6,7,8,9-тетрагидродибензотиофен-3-ола и 4,18 г (25 ммоль) сложного этилового эфира бромуксусной кислоты- сложный этиловый эфир 2-(6,7,8,9-тетрагидродибензотиофен-3-нлокси) -уксусной кислоты. Затем из 4,35 г (15 ммоль) сложного этилового эфира 2-(6,7,8,9-тетрагидродибеизотиофен2-илокси)-уксусной кислоты получают 2-(6,7,8, 9-теграгидродибеизотиофен - 2-илокси)-уксусиую кислоту, т. нл. 218-220°С (из этанола), а из 4,35 г (15 ммоль) сложного этилового эфира 2- (6,7,8,9-тетрагидродибензотиофен-З-илОкси) -уксусной кислоты - 2- (6,7,8,9-тетрагидродибеизотиофеи-3-:илокси) -уксусиую кислоту.
Применяемый в .качестве «сходного Продукта 6,7,8,9-тетрагидродибензотиофеи-2-ол можно получить следующим образом.
12 г (50,78 ммоль) 2-(п-мето1Ксифеиилтио)циклогексаиоиа прибавляют при перемешивании н введении азота к 120 мл концентрированной фосфорной кислоты (d 1,71). Реакционную смесь нагревают до 85°С и ири этой температуре перемешивают 14 час. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливают -на лед и экстрагируют простым эфиром. Соединенные фазы простого эфира промывают 2 я. раствором едкого натра и водой, высушивают иад натрием и выпаривают в вакууме. Кристаллический продукт очищают хроматографией на колонке (силикагель Мерк, 0,05-0,2 мм, элюент - смесь бензол - гексаи). Получают чистый 2-метокси-6,7,8,9-тетрагидродибеизотиофен, т. пл. 85°С (из гексаиа).
К 3,5 г (16,03 ммоль) 2-метокси-6,7,8,9-тетрагидродибеизотиофена прибавляют 28 г (0,24 моль) расплавленного пиридингидрохлорида. Находящуюся в атмосфере азота реакционную смесь неремешивают 2 час при 160- 165°С и после охлаждения о брабатывают смесью 2 н. соляная кислота - простой эфир. Соединенные экстракты простого эфира inpoмывают до нейтральной реакции, высушивают иад сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Кристаллическое сырье очищают хроматографией на колонке (силикагель Мерк, 0,02-0,5 мм, элюирование бензолом и смесью бензол - сложный уксусный эфир, 9:1). Фракции, содержащие целевой продукт, выпаривают и перекристаллизовывают из смеси хлористый |Метилеи - гексаи. Полученный 6,7,8,9тетрагидродибензотиофен-2-ол плавится при 113-114°С.
Исходный 6,7,8,9-тетрагидродибеизотиофен3-ол получают следующим образом.
К раствору 23,0 г (1 моль) натрия в 700 мл абсолютного этанола прибавляют при перемещивании и введении азота 140,2 г (1 моль) мметокситиофенола, а затем ъ течение 15 жмк
йрикапывают 177,0 г (1 моль 2-бромциклогексанона; при этом реакционная CiMecb нагревается. Далее в течение 1,5 час смесь кипятят с обратным холодильником, после чего этанол выпаривают в вакууме и остаток обрабатывают смесью вода - простой эфир. Промытый водой до .нейтральной реакции и высушенный над сульфатом натрия экстракт простого эфира выпаривают. Для очистки сырье фракционируют в глубоком вакууме (колонна Вигре 20 еж). Получают 2-(ж-метоксифенилтио)-циклогексанон (т. кип. 146-147°С/0,15 мм, рт. ст.) в виде желтого масла, п 15786.
118,5 г (0,5 моль) 2-(./ мeтoкcифeиилтиo)цйклогексанона прибавляют при перемешивании И введении азота к 1200 мл коицентрированной фосфорной кислоты (,71). Реакционную Смесь нагревают до 105°С и при этой температуре в течение 5 час перемешивают. После охлаждения до комнатной температуры ее выливают на лед и экстрагируют простым эфиром. Соединенные фазы простого эфира промывают 2 н. раствором едкого натра и водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Очищают сырье х-роматографией на колонке (силикагель Мерк, 0,05-0,2 мм, элюент - смесь бензол - гексан, 1:3). Получают 3-метокси 6,7,8,9-тетрагидродибензотиофен, т. пл. 46-46,5°С (из метанола). В качестве побочного продукта получают 1 -метОКСИ-6,7,8,9-тетрагидродибензотиофен, т. 1ПЛ. 57-58°С (из метанола).
54,57 г (0,25 моль) 3-метокси-б,7,8,9-тетрагидродибензотиофеца прибавляют при перемешивании и введении азота к расплаву 150 г (0,77 моль) свеженерсгнанного пиридингидрохлорида. Затем в течение 1,25 час смесь нагревают до 220°С и расплав вводят в смесь 400 мл 2 н. соляной кислоты и 200 г льда. Полученное в результате экстракции смесью простой эфир - хлористый метилен (3:1) и промывания органической фазы водой, высушивания Н1ад сульфатом натрия и вынарнвания в вакууме кристаллическое сырье фильтруют через силикагелъ Мерк (0,05-0,2 лл, элюент- смесь бензол - этилацетат, 9:1) и перекристаллизовывают иа смеси хлористый метилен- гексан. Получают 6,7,8,9-тетрагидродибензотиофен-3-ол, т. пл. 117-118°С (из метанола).
Пример 5. 1,1 г (3,5 ммоль) 2-(6,7,8,9-тетрагидродибензофуран - 2 - нлокси)-гептановую кислоту растворяют в 20 мл абсолютного этанол а и к полученному раствору прибавляют раствор 69 мг (3,0 ммоль) натрия ъ 5 мл абсолютного этанола, после чего вынаривают досуха и белый твердый остаток растирают примерно с 20 мл простого эфира. Затем отсасывают на путче :и дополнительно промывают простым эфиром. Получают чистую соль натрия в виде белого порошка, .который плавится при 290-308°С (с разл.).
Пример 6. Аналогично примеру 5 из 3,465 г (10,0 ммоль) 2-(6,7,8,9-тетрагидродибензотиофен-3-илокси)-октановой кислоты получают соль натрия 2-(6,7,8,9-тетрагидродибензотиофен-3-илокси) -октановой кислоты, т. пл. 320-322°С.
Пример 7. К суспензии гидроокиси кальпия, полученной при взаимодействии ПО мг (2,75 ммоль) кальция с 10 мл воды в присутСТ1П11 азота, прибавляют 2,05 г (6,22 ммоль) 2-(6,7,8,9 - тетрагндродибензофуран-2-илокси)октаиовой кис-лоты в 50 мл метанола, посл:е чего смесь кипятят 15 мин с обратным холодильником. После охлаждения полученную белую суспензию выпаривают до небольшого объема ( мл), выпавшую сырую соль кальция отсасывают и промывают небольшим количеством простого эфира, а затем экстрагируют .кипяшим метанолом (3X120 мл). Вытяжки метанола соединяют, отфилътровывают и вынаривают до небольшого объема ( .«л); при этом выкристаллизовывается соль кальция. Метанольную фазу разбавляют еще 30 мл простого эфира, кристаллизат отсасывают и промывают его простым эфиром. После сушки в глубоком вакууме получают чистую кальциевую соль 2-(6,7,8,9-тетрагидродибензофуран-2-илокси) -октановой кислоты, которая плавится с разложением при 305- 315°С.
Пример 8. К суспензии гидроокиси кальция, полученной при взаимодействии 137 мг (3,42 ммоль) кальция с 15 мл воды, прибавляют три перемешивании и в присутствии азота раствор 2,50 г (7,2 ммоль) 2-(6,7,8,9-тетрагидродибензотиофен - 2 - илокси) - октановой кислоты в 80 мл метанола. Реакционную смесь кипятят 15 мин с обратным холодильником и выпаривают в вакууме до небольшого объема. Выпавшую сырую соль кальция отфильтровывают, промывают простым эфиром и дважды перекристаллизовывают из абсолютного метанола. Получают чистую кальциевую соль 2(6,7,8,9 - тетрагидродибензотиофен-2-илокси)октановой кислоты, разлагающуюся при 290- 305°С.
Предмет изобретения
Способ получения арилоксиалкановых или арилтиоалкановых кислот обшей формулъ
Si
I А:-С - соон
I
н Rj
V
где RI - алкил с 1 -14 атомами углерода или циклоалкил с 5-7 атомами углерода;
Rz - атом водорода или метил;
X и Y - независимо друг от друга атом кислорода или серы; или их солей, отличают,ийся тем, что соединение общей формулъ 11
2
I
Х С-С002 1н Ко is где X, Y и R2 имеют вышеуказанные значения;Z - щелочной металл или галогенмагпий, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III5 RI - А, ie где Ri-имеет вышеуказанные значения; А -атом галогена или алкиЛСульфонилоксиили арилсульфонилоксигруппа, и выделяют полученную соль или переводят ее в кислоту, или кислоту в соль обычными приемами.
