Способ получения индолкарбоновойкислоты или ее эфиров Советский патент 1976 года по МПК C07D209/04 

соответствующего зам.ещсБного о-.нитротолуола ;и диалкилового эфира щавелевой (КИСЛОТЫ, прИЧйм в качестве кокдонсационHOiro средства особенно лригоден алко;голят калия. Путем варьировалия переработки вещества фо,рмулы II могут выделяться в виде эфира (R - низшая алкилгрулпа) .или свободной кислоты (R -водород).

Бо-оста.новлбНие .нитрогруллы со-едйкеяе-ш II можно осуществлять равличными юООстглоЕлтелями; осо бен-но п-ркгодлы.МЛ стзляются металлы (нал.рймер, Цшковаяпыль) с (ки.слотами илл соединения металлов в Низ. ших cTj-леНях окисления, как на-пример соли железа (II), в лриоутст1зии щелочей, п-ре«му.щостве«но ipacxBopa аммиака. Кро.ме того, Используют такие Восстановители, как дитионит натр.ия, а также водород, в присутствии катал:изаторо.в.

Пример 1. 4-,5-Ди1метилИ|Ндол-2-као.боновая .кислота.

20 2 2,3,4-триметил.нитробензола в условиях эфирной конденса.ций превращаются с 3,3 г диэтилового зфира щав-злевой кислоты и свеже,п:р:иготовлен.ным этилатом калия (из 9,5 г калия и 36 г эта-нола) в эфире. После двухд«евного стояния о.бразовавшаяся кристаллическая ка:И1И:ца отсасывается, растворяется в ,воде, раствор освобождается от эфи.ра (эфир 1чапаряется) и подкнсля€тся. Выпавшая в осадок 3-(2,3-ди1меткл-6нитрофенил)-нировино,градная кислота очищается лутем вываривания с толуоло.м и метиленхлоридом.

Выход 20 г (73% от теоретического); т. лл. 144- l46°C.

Эта кислота является достаточно чистой для дальиейл1ей переработки, после перекристаллизации из толуола она ллавится при темлературе С.

19,3 г 3-(,2,3-ди.метил-6-нитрофенил)-ли,рови«0|Градной кислоты растворяются в 400 мл эталола и гидрируются ла катализаторе палладий/уголь лри комнатной темпе(ратуре и нормальном давлении. По околчаНИИ поглощения водорода (6,1 л) раствор отфильтровывают от катализатора, уларивают до сухого остатка, яз остатка лолучают калиевую соль лутем взаимодействия с едким калием и лерекристаллизовывают из небольшого количества воды. Затем соль растворяется в большом количестве воды; путем подкислеиия с соляной кислотой лолучают чистую 4,5-диметилиндол-2-карбоновую кислоту. Выход 57%; т. пл. 248 С (с разложением).

Аналогичньгм образом лолучают следующие соединения.

4-Метокси-5-метнлиндол-2 - карбоновую кислоту; т. пл. 222-224° С (с разложением из уксусного эфира). (Получение осуществляют через 2,6-днметил-8-нитроанизол Кро,4 С и 3-(2-метокси-3-метил-6нитрофенил)-ЯИров Г1; огра.:,1ную кислоту; т. лл. 140-.142° С).

4,5-Д:и:метоксииндол-2-карбОНовую кислоту; т. лл. 245-247°С (с разложением) «з меси этанол-.вода. (Получение осущестляют через 3-(2,3-диметокс.и-6-:нитро1фелил)-пи-оовиноградиую кислоту, т. лл. 131 - 133°С).

4-.Этил-5-.мет1ИЛИ1НДол-2-кар;боновую кислоту; т. лл. 244-245° С (с разложением) из смс.аи 5.та.нол - вода. (Г1олучение осуществляют через 3-этил-2,4-д,имети.лиитробензол; Крп С и 3-(2-этил-3-,метил-6китрсфенил) - иировиног.радную кислот1у; т. лл. 136° С (с разлож.оние.м).

4-Бутокси-5-|Метили«дол-2 - .карболовую кислоту с точкой лла1вления 149-150° С. (Получолие осуществляют через 3-бутокси-2,4-1ДИметилнитроббнзол; Крэ.. 129- 131° С 1И 3 - (2 - :бутокс.и - 3 - метил-6-дитроениш) - лир овил оградную кислоту; т. лл. 0-О Г С).

При.мер 2. 4,5-Диметилилдол-2-кар:боновая кислота и этиловый Э|фи:р 4,5-димет,К линдол-2-карбоковой кислоты.

20 г 2,3,4-тримет.илнитробензола лри условиях Эфирной конденсации превращаютя с 19,8 г Д.ИЭ1ИЛОВОГО эфира щавелевой кислоты и свеженриготовлсиным этилатом калия (из 7,4 г калия и 28 г этанола) в эфир. После двухдневного стояния образовавшаяся кристаллическая кашица растворяется в абсолютл.роваллом этатаоле. РасТ|Зо.р иейтрализуется ледяной уксусной кислотой, затем упаривается, остаток логлощается водой, избавляется от .масляного эфира, эфирный раствор сушится и концентрируется. Эфлр (18 г) без дальнейшей очистки растворяется в 100 мл этанола и гидрируется на катализаторе палладий/уголь пр.и ко-мнатной температуре и нор.мальном да(влении (.щение водорода 4,9 л). По .о.кончании поглощения водорода отфильтровывают от катализатора и концентрируют раствор до кристаллизации 4,5-димет.или«дол-2-карбоозой кислоты этиловый эфир илавитея пр.и 143-,145° С. Выход 9,0 г (61% от теоретического) .

После о мыления 19 г этого этилового зфира с 15 г гидроокиси калия в 120 мл метанола, перекристаллизации калиевой соли из небольщого количества воды и иодкисления разбавленного водиого раствора соляой .кислоты получают 14,0 г ( 85% от еоретического) 4,5-дйметилиидол - 2-1карбоновой кислоты, т. пл. 250° С (с разложелием).

Аналогичным образом получают следую.щие соединения:

Этиловый афир 5-метокси-4-.метили«.дол-ка,рбоновой кислоты; т. пл. 158° С (из тоу|ОЛ1а) и 5-метокси-4-метилиндол-2-(Кар1боновую кислоту; т. ил. 233° С (с разложением) из 2-иитропропана. (Получение осуществляют через этиловый эфир 3-(3-метоК1:.н-2-метил-6-НИтрофе Нил) - тировилоградной кислоты; т. пл. 80° С.) эфИр 4-метокСИ-5-метилиНдол-2-кар,боч-10вой кислоты; т. лл. 117- 120° С (из этанола) и 4-метокси-5- Мет.илиндол-2-карбоновая кислота; т. пл. 222- 224° С (:С разложением) .из уксусного 9ф.ира. (Получение осуществляют через этиловый зфИр 3(2-метокси-3-,метил-6-нитрофенил)-пнрс1зиногр.ад,ной кислоты, маслялистый). Пример 3. 4-Хлор-5-.метиЛИндол-2карбоновая -кислота. По примеру 1 лутем эфирной конденсации получают 3-(2-хлор-3-метил-6-нитрофенил)-пировИНО:градную кислоту (т. спл. 120- 122°С) из 78.Гг 3-хлор-2,4-д:иметилнитробензола (Кре 116° С; т. пл. 42-43° С, полученного из 2,6-диметил-З-иитроанилииа с П0:.мои№ю реакции Зандмейера с выходом 85%) с 170,5 мл этилового эфира щавелевой кислоты и эт.илатом калия (из 3-1,8 г калия :И 148 мл этанола). Выход 39,7 г (.36,6% от теоретического). 35,0 г этого вещества растворяют в 470 мл воды и 63 мл 2 -н. едкого натра и лри сильном перемешивании влосят .маленькими поршнями -около 60 г гидросульф.ита натрия, цока реакционный раствор больше не будет -показывать цовыщения тем.пературы. Реакция зака.нчивается, если после дальнейшего добавления едкого латра не появляется ни красно.го окрашивалия, ни ловышения температуры с добавлением г-идросул;-;фита. .Путем подкислелия.концентрирова:шой -:оляной кислотой выпадает в осадок 4-хлор-5-:метилилдол-2-карбоновая кислота, которая после отсасыва.н:ия вновь пер-еводится -в латриевую соль, которая может перекрлсталлизовываться из небольшого количества воды. Пако-н-ец, вновь осаждается свобо.дная кислота и она иерекристаллизоБывается из уксусного эфира. Выход 17,4 г (61% от теоретического); т. пл. 279-281° С (с разложением). 7 налог 1ч.ны,м образо-м получают следуюо.0;е сседиления. 5-Бром-4-.мет1Или«дол-2-карбоновая кислота. (Получение осуществляют через 3-(3бро.м-2-метил-6 - литрофенил) - пировнноград-ную -кислоту). 4-Хлор-5-метоксиШ ДОл - 2 - гкарболовая кислота; т. пл. 273-274° С (с разложением) из смеси метанол - вода. (Получение осуществляют -через 3-(2хлор-З-метокси-6 - нитроф&нил) - пировиноградную кислоту; т. пл. С). 5-Хлор - 4 - }йетокс)иидол-2-карболовая кислота; т. лл. 253-255° С (с разложением) из уксусн-ого эфира. (Получение осуществляют через 3-(3-.хлор-2-метокси-6-л.ит.ро.фенил)-пировилоградную кислоту; т. пл. 85-87 С). 5-Хлор-4-метилиндол-2-карбоновая кислота; т. пл. 256° С (из смеси уксусный эфир -бензол). (Получение осуществляют через 4-хлор-2,3-дп:мет.иллитробензол; т. пл. 57-58° С и 3-(3-хлор-2-.метил-6-нитрофел:ил)-лировиногра1длую кислоту, маслянистую). 5-Фтор-4-метилиндол-2-карболовая кислота; т. пл. 220-222° С (с ра.зложелием) из смеси этанол - .вода. (Получение о-существляют через 3-(3фтор-2-метил-6-.нитро-фенил) - пиров.ипоградную кислоту; т. пл. 126-128° С). 4-Бром-5-мет.илиндол-2-карболовая кислота; т. пл. С (из уксусного эфира). (гПолучелие осуществляют через 3-бром2,4-диметилп.итробен.зол; т. пл. 52° С и 3-(2бром - З-метил-б-литрофенил) - п.ировилоградную Кислоту (т. пл. 196° С). Пример 4. 1-Фенэтилбигуалидная соль ЗН-бел.зо/е/ ИНдол-2-карбоновой кислоты. 3-Н-бензо/е/ илдол-2-карбо-новая кислота растворяется в ра1Ссчитанно1М количестве 2н. едкого иатра и высаживается соль ЗНбел.зо/е/индол-2-кар-боновой кислоты путем перемешивалия твердого латрийхлорида, соль отсасывается, промывается небольшим количеством воды и сушится. 11,7 г этой натриевой соли и 11,4 г 1-фелэтилбигуали.дги.а,рохлорида лагревается в течение 3 час с обратной флегмой в 50/0 мл этанола. Образующийся натрийхлорид отсасывается, фильтрат концентрируется и остаток перекристаллизовывается из воды. Выход 17 г (80% от теоретического); т. пл. 149-152° С. Аналогичным образо: 1 получают .следующие соединения. 1-Бутилбигуанидлая соль ЗП-б-елзо/е/индол-2-карбо«овой кислоты; т. пл. 145- 148° С (-изводы). 1-Фенэтилбигуанидная соль 4,5-.диметилиндол-2-карбоиовой кислоты; т. пл. 147- 149°С (из воды). Этиловый эфир 4,5-тетрамет,и1ленилдол-2карболовой кислоты; т. пл. 130-132° С и 4,5-тетраметиленилдол-2-кар-боновая кислота; т. пл. 236° С (с-разложением). 4,5-Дихло-рИ1Ндол-2-ка-.рболовая (кислота; С (с раз-ло.жеиие-м) из уксуслого фира. 4,5 - Триметилелплдол - 2 - кар-боновая ислота; т. пл. 230-233° С с разложением. Формула изобретен и я - Спосо-б получения илдолкарболовой кисл-оть общей формулы

соон

R,

1

.

fiOo

где Ri и Ra означают низший алкил- или алкоксиостаток, «ли атом галогена, причем RI ,и R2 Могут быть одинаковыми или различными, а также Ri вместе с R2 .могут образовывать алкил-еновый мостик с 3-5 углеродньшя атомами,

или ее эфиров, отличающийся тем, что подвергают восстановлению соединение о,бщей формулы

где RI и R2 имеют указанные значения и R представляют собой атом водорода или низшую а л кил групп у, с последующим выделением (Целевого продукта в виде эфира или и-ереведением последнего в кислоту известными приема ми.