СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ХИНОЛИНКАРБОНОСЫХ КИСЛОТ Советский патент 1973 года по МПК C07D491/48 

1

Изобретение относится к способу получения новых .производных хинолИНкарбоновых кислот, которые могут -найти применение в фармацевтической промышлеиности.

Известен -способ получения оксолииовых кислот, аналогичных :по своей структуре и проявляемой биологической активности предла1гаемым :производнЫ1М хинолиадкарбоновых кислот.

Предлагаемые производные хинолтшарбоHoiBbiX кислот обладают более высокой активностью по сравнению с извест1ными соединениями.

Предлагаемый способ ,ползчения произволных хииолинкарбоновых кислот -общей формулы I

О II

сош

N I

В

где R и R --водород или алкильная группа.

А - двухвалентный остаток формулы

.

V

или формулы

1

причем X, Y, Z образуют дигидрофурановое «ольцо, в котором -X-Y-Z- -О-СН - -СНз- или -СН2-О-СНз-, причем образованное из X, Y, Z кольцо может -быть замещено од-ной или двумя оксогруппа-ми,

25

или их солей с -неорганическими или -органи-ческими основаниями,

заключается в том, что ароматическое aiMnносоедине«ие общей формулы

EiOOCx

где R имеет вышеуказанное значение,

RI - низшип алкил,

подвергают циклизации при температуре выше 200°С с образованием сложного эфира общей формулы I а

J

соик

Л

где RI-низший алкил,

или при иагревании € фосфороксихлоридом с образованием соли хлорироваиного сложиого эфира общей формулы Ib

COOR,

где RI - иизший алкил,

которую гидролизуют в соединение формулы I а, где RI-водород или алкил, и полученное соединение три необходимости переэтерифицируют, или омыляют, или алкилируют по азоту.

Под упо1мянутыми алкильными групнами обычно имеют в виду групны, содержащие г5 С-атомов.

В тех случаях, когда R представляет собой водород, целевые продукты .могут быть получены В следующих таутомерных формах;

СОШ

Термическая циклизация, как травило, проводится IB высококипящих растворителях или в смеси растворителей. Наиболее подходит смесь, состоящая из 73,5 ч. дифенилоксида и 26,5 ч. дифенила (даутерм RA).

Образующийся три циклизации фОсфорО|Ксихлоридом сложный эфир Ib может быть переведен разбавленными кислотами в карбоновые кислоты (I а, Ri - низший алкил) при П01МОЩИ ацетата натрия .в разбавленной уксусн.ой кислоте.

Алкилирование обычно проводят в щелочной среде, предпочтителы-iee в воде, спирте, водном растворе спирта или диметилформамиде при 60-100°С. В качестве алкилирующего средства могут служить, например, алкилгалогенид, диалкилсульфат, алкиларилсульфоиат.

Пример 1. А. 2,3-Дигидро-8-оксифуро 2,3-g -xиiHoлин-7-:кapбoнoвoй кислоты.

7,3 г 5-(2,2-бисэто1Ксикарбо.нилвипиламино)2,3-дигидробензофурана в.месте с 73 мл фосфороксихлорида ки1пятят в течение 1 час с обратным холодильником. Выливают .реакцион;ную смесь на смесь, состоящую из 750 т льда и 15.мл концентрированной соляной кислоты, слегка подогревают и зате.м 2 час кипятят с обратным холодильником. Из охлажденной смеси при стоянии кристаллизуется смесь вещества, .которая перекристаллизовывается из смеси диметилформамида и спирта. После повторной кристаллизации получают 1,7 г чистой 2,3-дигидро-8-оксифуро- 2,3-g -хинолин7-ка1рбоновой кислоты, т. пл. 290°С. Вычислено, %: С 62,50; Н 3,93; N 6,06. Ci2H9NO4 (мол. вес. 231,2). Найдено, %: С 62,16; Н 3,72; N 5,95. Б. 1,2-Дигидро-9-оксифуро- 3,2-( - хинолин8-|Карбоновой кислоты.

Из маточного раствора предыдущей смеси при новой .перекристаллизации получают 0,4 г чистой 1,2-дигидро-9-оксифуро- 3,2- -хинолии8-карбоновой кислоты, т. пл. 276°С.

Вычислено, %: С 62,50; Н 3,93; N 6,06. Ci2H9N04 (мол. вес. 231,4).

Найдено, %: С 62,21; Н 3,70; N 5,92. Пример 2. 5-Этил-2,3,5,8-тетрагидро-8-окcoфypo- 2,3-g -xинoлин-7-кapбoнoвaя кислота. 900 мг 2,3-дигидpo-8-oкcифypo- 2,3-g -xинoлин-7-кар|боновой кислоты и 765 мг гидроокиси калия ра.створяют в 2,8 мл воды и 7,8 мл этанола, добавляют 0,96 мл этилйодида и 5 дней кипятят при помешивании с обратным холодильником. Полученный при охлаждении кристаллический продукт фильтруют и .пере«ристаллизовывают из уксусной кислоты. Выход 400 мг, т. пл. 305-308°С.

Вычислено, %: С 64,85; Н 5,05; N 5,40. Ci4Hi3NO4 (мол. вес. 259,3). Найдено, %: С 64,72; Н 4,96; N 5,36.

Пример 3. 8-Окси-1,3-дигидро-1,3-диоксофypo- 3,4-g -xинoлиlH-7-lкapбoнoiBoй кислоты сложный этиловый эфир.

10,0 г 4-(2,2-бисэтоксикарбонил;виниламино)-ангидрида фталевой кислоты кипятят в течение 20 мин в 100 мл даутерма А с обратным холодильником, кристаллизующийся после охлаждения продукт фильтруют, промывают ацетоном п сушат под вакуумом при 150°С. Выход 4,5 г, т. пл. выше 300°С.

Вычислено, %: С 58,55; Н 3,16; N 4,88. Ci4H9NO6 (МОЛ. вес. 287,2). Найдено, %: С 58,90; Н 3,32; N 4,51. При м е р 4. 8-Окси-1,3-дигидро-1,3-диоксофypo- 3,4-g -xинoлин-7-кapбoнoвaя «ислота. 4,5 г 8-окси-1,3-дигидро-1,3-диоксофуро- 3,4g -xинoлшI-7-cлoжнoгo этилового эфира карболовой кислоты кипятят в течение 2 час с обрат1ным холодильником совместно с 50 мл 10%-ной Лавровой щелочи, фильтруют, под- 5 кисляют коицентрированной НС1 и перекристаллизовывают из воды. Выход 1,35 т, т. пл. 275°С. Вычислено, %: С 55,61; Н 1,94; N 5,40. Ci2H5NO6 (мол. вес. 259,2).10 Найдено, %: С 55,27; Н 1,93; N 5,56. Пример 5. 6-Этил-9-оксо-1,2,6,9-тетраг11арофуро- (3,2-) -.хинолин-8- арбоновая кислота. Согласно ирнмсру 2 получают из 300 мг 1,2дигндро-9-гндпоксифуро - (3,2-f) - хинолин - 8- 15 карбо1:овой кислоты. Продукт перекрнсталлнзавьгзают из уксусной кислоты.Выход 120 мг, т. 1ПЛ. 226°С. Пример 6. А. Сложный этило вый эфир 8-окси-3-оксо-1,3 - дигидрофуро - (3,4-д)-.хино- 20 лин-7-карбо110вой кислоты. 16,6 г 6 - (2,2 - бисэтоксикарбонилвиниламн1;о)-фталн.мид нагревают в 180 мл даутермл А в течение 20 мин, охлаждают, добавляют н-гексан и отфильтровывают кристаллическп 25 продукт. Продукт сушат лод вакуумом при 60°С. Выход 7,0 г, т. пл. 240°С (разложение). Вычислено, %: С 61,51; Н 4,06; N 5,12. CnHuNOs (мол. вес. 273,3). Найдено, %: С 61,37; Н 3,95; N 4,98.30 Б. Сложный этиловый эфир 9-окси-1-0КСО-1, 3-дигидрофуро - (3,2-f) - хинолиН - 8-карбоновой кислоты. Из маточ.ного раствора 1предыдущего при:мера (6, А) получают 2,1 г этилового сложного 35 эфира 9-01Кси - 1-оксо-1,3-дигидро-(3,4-Г)-хи«оли1Н-8-карбоновой кислоты, т. -пл. 229°С (разложение). Вычислено, %: С 61,51; Н 4,06; N 5,12. CuHiiNOs (мол. вес. 273,3).40 Найдено, %: С 61,45; Н 3,99; N 4,87. Пример 7. 8-Окси-3-оксо-,1,3-дигидрофуро(3,4-§)-хиноли1Н-7-карбоновая кислота. 14,2 г сложного этилового эфира 8-окси-Зoкco-l,3-дигидpo,фypo-(3,4-g) - хИ|НОЛИн-7-кар- 45 боновой кислоты кипятят в 140 мл натровой щелочи (10%-ной) В течение 2 час с обратным холодильником, затем подкисляют соляной кислотой, твердый (продукт отфильтровывают, 1пере1кристаллизовывают из 50 формамида и сушат при 100°С под вакуумом. Выход 8,4 г, т. ,11л. выше 280°С. Вычислено, %: С 58,78; Н 2,88; N 5,71. Ci2H7NO5 (мол. вес. 245,2). Найдено, %: С 58,28; Н 3,13; N 5,S6.55 Пример 8. 5-Этил-3,8-диоксо-1,3,5,8-тетрагидрофуро- (3,4-g) -хинолин-7-карбоновой кислоты. Получают аналогично примеру 2 из 2,45 г 8-окси-З-оксо - 1,3 - дигидрофуро - (3,4-g) -хи- 6Э ноли«-7- карбоновой кислоты. Выход 1,3 г, т. 1НЛ. зыше 275°С. Вычислено, %: С 61,51; Н 4,06; N 5,12. Ci-iHuNOs (мол. вес. 273,2). Найдено, %: С 61,33; Н 3,55; N 4,78. П р е .т. г е т изобретения Способ полученпя нроизводных хинолинрбонс1Вых кислот общей формулы I е R и R -водород или алкильная группа, А - двухвалентный остаток формулыформулы /.А г--Чх ичем X, Y, Z образуют дигидрофураяовое котором -Х- -Y-Z- -О-СНа- льцо, в СН2- или -СН2-О-СН2-, причем обраванное из X, Y, Z кольцо может быть замеено одной или двумя оксопруппами; нли их солей с неорганическими или органис(ими основаниями, отличающийся тем, что оматическое амнносоедннение обшей форлые R и.меет вышеуказанное значение, R - Н и ЗШ и ii а л к и л, двергают циклизации при темнературе вы200°С с образованием слолшого эфира обй формулы I а низший алкил, нагревании с фосфороксихлоридом образованием соли хл,орирова«ного сложного эфира общей формулы I b rrV COORj --k.®/y, S Ri низший алкил, -которую гидролизуют в соединение формулы I а, где RI - водород или алкил, с последующим выделанием целевых продуктов или переэтерификацией, или омыле1нием, или ал1килиро:ва«ием по азоту, или пере-ведением в соль известным способом.