Способ получения замещенных пиридо(1,2- @ )пиримидинов или их солей Советский патент 1986 года по МПК C07D471/04 

-

Изобретение относится к способу получения новых химических соединений, а именно замещенных пиридо (1J2-а)пиримидинов общей формулы

О

Я. (I)

где А - двойная связь между .углеродными атомами в положении 6

R, и 7 или группа -СН -j

R R

днл-2 или группа

водород, низший алкил или диэтиламиноэтил j водород, С,,-С алкил или пропенил; - фурил-2, тиенил-2, пириО5 4%

где R -R, - независимо друг от друг водород, фтор, хлор, метил, гидроксил, три- фторметил, ди(низший алкил)амино, Cj-Cj - алкоксил или аллилоксигруппа,

или их солей, которые могут найти применение в качестве биологически активных веществ.

Целью изобретения является разработка способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Пример 1. Метил-6-аминонико тинат (4 г) химически взаимодействует с этил-2-пропилацетоацетатом (17,3 г) в присутствии п-толуолсуль фокислоты (0,16 г) при одновременно перемешивании при 150 С в течение 42 ч. После охлаждения и разбавления реакционной смеси гексаном образующийся осадок фильтруют и выкриталлизовывают из метанола, в результате чего получается 2,9 г метилового сложного эфира 2-метил-З-про- пил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримиди -7-карбоновой кислоты с т.пл, 98- 99°С,, который химически взаимодействует с бензальдегидом (7 г) в метаноле (.100 мл) в присутствии метила- та натрия (1,78 г), при одновременном перемешивании при температуре флегмообразования в- течение 144 ч. После охлаждения реакционную смесь выпаривают в вакууме и разбавляют этиловым эфиром, образующийся осадок фильтруют, промывают простым

172592

эфиром и затем растворяют в воде. На этой стадии продуктом является натриевая соль 2-транс-(2-фенил- этенил)-3-пропил-4-оксо-4Н-пиридо- 5 (1,2-а)пиримидин-7-карбоновая кислота, т.пл. 300 С. После подкисле- ния уксусной кислотой образующийся осаДок фильтруют и промывают водой до нейтрального состояния, после 10 кристаллизации метанолом получается 1,1 г 2-транс-(2-фенилэтенил)- -3-пропил-4-оксо-4Н-пиридо-(1,2-а)

пиримидин-7-карбоновой кислоты, т.пл. 250-252°С.

Осуществляя процесс аналогичным образом и используя в качестве исходных химических реагентов соответствующие замещенные бензальдеги- ды, получают следующие соединения.

2.- Транс - 2-(2-Метилфенил)-эте- нил -3-пропил-4-оксо-4Н-пиридо- (1,2-а)-пиримидин-7-карбоновую кислоту, т.пл. 258-259°С.

2- транс- 2-(3-Метилфенил)-этенил- -3-пропил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пи- римидин-6-карбоновую кислоту, т. пл. 232-235 С.

2- троне 2-(4-Метилфенил)-этенил - -3-пропил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)- пиримидин-7-карбоновую кислоту, т.пл. 245-247°С.

2- Транс- 2(2-Метоксифенил)-эте- нил -3-пропйл-4-оксо-4Н-пиридо- (1,2-а)пиримидин-7-карбоновую кислоту, т.пл, 274-276°С.

2- Транс- 2-(3-Метоксифенил)- -этенил -3-пропил-4-оксо-4Н-пиридо- (1,2-а)пиримидин-7-карбоновую кислоту, т.пл. 233-236°С.

2-Трак с (2,4-Диметилфенил)- этенилЗ-3-пропил-4-оксо-4Н-пиридо- (1,2-а)пиримидин-7-карбоновую кислоту, т.пл. ЗП-ЗП С.

/:- тран с - 2- (2-Этоксифенил) - -этенил}-3-пропил-4-оксо-4Н-пири- до(1,2-а)пиримидин-7-карбоновую кислоту, т.пл. 234-235°С.

2- Транс (2-Изопропоксифенил)- -этенил -3-пропил-4-оксо-4Н-пири- до(1,2-а)пиримидин-7-карбоновую кислоту, т.пл. 225-227°С.

2-тpaнc- 2-(2-Aллилoкcифeнил)- этeнил -3-пpoпил-4-oкco-4H-пиpи- дo (1, 2-а)пиримидин-7-карбоновую кислоту, т.пл. 218-219 С.

2- транс (3,4-Диметоксифенил)- -этенил -3-пропил-4-оксо-4Н-пиридо- (1,2-а)пиримидин-7-карбоновую кислоту, т.пл. 275-280 €.

2- трс1нс- 2-(4-Метоксифенил)- -этенилJ-3-пропил-4-оксо-4Н-пири- до(1,2-а)пиримидин-7-карбоновую кислоту, т.пл. 240-242°С.

2- транс- 2-(3-Этоксифенил)-эте- нил |-3-пропил-4-оксо-4Н-пиридо- (1,2-а)пиримидин-7-карбоновую кислоту, т.пл. 222-225°С.

2- Транс- 2-(2,5-Лиметилфенил)- этенил -3-пропил-4-аксо-4Н-пири- до(1,2-а)пиримидин-7-карбоновую

кислоту, т.пл . 248-249°С.

2-транс (2,3-Диметоксифе- нил)-этенил -3-пропил-4-оксо-4Н- -пиридо(1,2-а)пиримидин-7-карбоно- вую кислоту, т.пл. (плавление с разложением) 205-210 С.

2-транс 2-(3,5-Диметоксифенил) -этенил.-3-пропил-4-оксо-АН-пири- до(1,2-а)пиримидин-7-карбоновую кислоту, т.пл. 279-280 С,

2- транс 2-(2,5-Диметоксифенил)- этенилЗ-3-пропил-4-оксо-4Н-пири- до(1,2-а)пиримидин-7-карбоновую кислоту, т.пл. 268-270 С.

2- транс (2-Meтoкcи-3-этoкcи- фeнил) -этенил -З-пропил-4-оксо- -4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-7-карбоновую кислоту, т.пл. 220-222 С.

2-Транс 2-(2-Этокси-3-метокси- фенил)-этенил -З-пропил-4-оксо- -4Н-пиридо С1,2-а)пиримидин-7-кар- боновую кислоту, т.пл. 209-211°С.

2-трцнс (2,3-Диэтоксифенил- -этенил - 3-пропил-4-оксо-4Н-пири- до(1,2-а)пиримидин-7-карбоновую -кислоту, т.пл. 226-228 С,

2-Траис (2,4,5-Триметокси- фенил)-этенилЗ-З-пропил-4-оксо- -4Н-пиридо( 1, .-а)пиримидин-7-кар- боновую кислоту, т.пл. 277-279 С.

П р и м е р 2, Осуществляя процесс по примеру 1 и используя в качестве исходных реагентов соответсвующие 3-замещенные сложные метиловые эфиры 2-метил-4-оксо-4Н-пи- ридо-(1,2-а)пиримидин-7-карбоновой кислоты и бензальдегид, получают следующие соединения.

2-транс-(2-Фенилэтенил)-4-оксо- -4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-7-кар- боновую кислоту, т.пл. 293-295 С.

2-транс -(2-Фенилэтенил)-3-этш1-оксопиридо(1,2-а)пиримидин-7-кар- боновую кислоту, т.пл. 265-267°С.

2-Tpq н С -(2-Фенилэтенил)-3-ме- тил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пирими- дин-7-карбоновую кислоту, т. пл. 312-314 С.

217259

2-трокс -(2-ФеНИЛэтенил)-3-бутил- -4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин- -7-карбоновую кислоту, т.пл, 242243 С.

5 2-Транс-(2-Фенилэтенил)-3-трС|НС - -пропен-1-ил-4-оксо-4Н-пиридо- -(1,2-а)пиримидин-7-карбоновую кислоту, т.пл. (плавление с разложением) 220°С.

10 ПримерЗ. Осуществляя процесс по примерам 1 и 2, поЛучают следующие соединения.

2-Траис (2-Тиенил)-этенил - -3-пропио-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)- 15 -пиримидин-7-карбоновую кислоту, т.пл. 215-217°С.

2-Транс (2-Пиридил)-этенил2- -3-пропил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)- -пиримидин-7-карбоновую кислоту, 20 т.пл. (плавление е разложением) 280-290°С.

П р и м е р 4. Осуществляя про- ,цесс по примерам 1-3, используя в качестве исходных реагентов 2-этил- 25 ацетоацетат и этил-2-бутилацето- ацетат, получают следукяцие соединения.

2-Траис (2-Метилфенил)-эте- нил -3-этил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)- jg пиримидин-7-карбоновую кислоту, т.пл. 281-282°С.

2- (2-Метилфенил) -эте- нил -3-бутил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а) - пиримидин-7-карбоновую кислоту, т.пл. 231-233 0.

2-траис- 2-(3-Метилфенил)-эте- нилД-3-этил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а) - пиримидин-7-карбоновую кислоту, т. пл. 280-28l C.

2-транс (4-Метилфенил)-эте- нил -3-этил -4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)- пиримидин-7-карбоновую кислоту, т.пл. 291-292°С.

2-транс-С2-(3-Метоксифенил)- этенш1 -3-этил-4-оксо-4Н-пиридо- (1,2-а)пиримидин-7-карбоновую кислоту, т.пл. 259-2б1°С.

2-транс (3-Метоксифеншт)- этенил -3-бут1ш-4-оксо-4Н-пири- до(1,2-а)пиримидин-7-карбоновую кис- ° лоту, т.пл. 212-214°С.

2-трднс- 2-(3-Этоксифенил)-эте- нил -3-этил-4-оксо-4Н-пиридо- (1,2-а)-пиримидин-7-карбоновую кислоту, т.пл. 247-249°С. 55 2-транс (2,5-ДимeтилфeншI)- -э те тил-4-оке о-4 Н-пиридо- (1,2-а)пиримидин-7-карбоновую кислоту, т.пл.298-300°С.

2-Транс (2,3-Диметоксифенил)- -этенил -3-этил-4-оксо-4Н-пири,цо- (1,2-а)пиримидин-7-карбоновую кислоту,т.пл. 256-258°С.

2-транс (2,3-Диметоксифенил)- -этенил -3-бутил-4-оксо-4Н-пиридо- (1,2-а)пиримидин-7-карбоновую кислоту, т.пл. 258-26П°С.

2- транс- 2-(2-Метоксифенш1)- этенил -3-этш1-4-оксо-4Н-пиридо- (1,2-а)пиримидин-7-карбоновую. кислоту, т.пл. 273-275 С.

2-транс .(4-Meтoкcифeнил)- -этeнилЗ-3-этшт-4-oкco-4H-пиpидo- (1 J 2-а)пиримидин-7-карбоновую кислоту, т.пл. 289-291°С.

2-транс (2-Этоксифенил)- -этенилЗ-3-этил-4-оксо-4Н-пиридо- (1,2-а)пиримидин-7-карбоновую кислоту, т.пл. 265-268°С,

.2-транс (2,5--Диметоксифе- нил)-этенил |-3-этил-4-оксо-4Н-пири- до(1,2-а)пиримидин-7-карбоновую кислоту, т.пл. 274-276 С. ,,

2-тро1нс (2-Метокси-3-этокси- фенил)-этенил |-3-этил-4-оксо-4Н-пири до( 1, 2-а)пиримидин-7-карбоновую кислоту, т.пл. 245-247°С.

2-тро1нс - 2-(2-Метокси-3-этокси- фенил) -этенил -3-бутил-47ОКСО-4Н- -пиридо(1,2-а)пиримидин-7-карбоновую кислоту, т.пл. 213-215 С.

П р и м е р 5. 6-Аминоникотино- вая кислота (1,5 г) химически взаимодействует с этил-2-метилацетоацета- том (3,3 г) в присутствии полифосфорной кислоты (15 г, получена из 7,2 г и 7,8 г 99%-ной ) при одновременном перемешивании при 100°С в течение 8 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляют в смеси лед-вода, образуемый осадок фильтруют и тщательно промывают водой до нейтрального состояния, в результате чего получают 2,3-диметш1-4-оксо- -4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-7-кар боновую кислоту, т.пл, (плавление с разложением) 280°С (1,8 г), ко- торая химически взаимодействует с бензальдегидом (3,5 г) в метаноле (100 мл) в присутствии метилата натрия (2:23 г) при перемешивании при температуре флегмообразования в течение 96 ч. После охлаждения, осадок фильтруют, промывают изопропи- ловым эфиром и растворяют в воде. На этой стадии получают натриевую соль 2-транс-(2-фенилэтенил)-3-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пи- римидин-7-карбоновой кислоты, т.пл. 300°С, после под кисления ук- сусной кислотой образовывался осадок, который фильтруют и выкристаллизовывают из диоксана, в результате чего получают 1,2 г 2-транс-(2- -фенилэтенил)-3-метил-4-оксо-4Н-пи- ридо(1,2-а)пиримидин-7-карбоновой кислоты, т.пл. 312-313 С.

П р и м е р 6. Осуществляя процесс по примерам 1,3 и 5, используя в качестве исходных реагентов зтилацетоацетат и этил-2-метилацетоацетат, получают следующие соеди- нения.

2-TpctHc - 2-(2-Метилфенил)-зте- нш1 -4-оксо-4Н-пиридо (1, 2-а) пирими- дин-7-карбоновую кислоту, т. пл. 267-269°С.

2-тронс- 2-(3-Метилфенил)-зтенил - -4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин- -7-карбоновую кислоту, т.пл. 272- 274.

2-транс (4-Метилфенил)-эте- нил1-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пири- мидил-7-карбоновую кислоту, т. пл. 313-315°С.

2-трамс - 2-(2-Meтoкcифeншт)-этe- нилJ -4-ОКСО-4Н-ПИРИДО(1,2-а)пирими- дин--7-карбоновую кислоту, т. пл. 263-265°С.

2-транс (3-Метоксифенш1)-эте- нил |-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пирими- дин-7 карбоновую кислоту, т.пл.254- .

2-транс (4-Метоксифенил)-зте- нил}-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пирими- дин-7-карбоновую кислоту,т.пл, 300- 304°С.

2- Троне - 2-(3-Хлорфенил)-зтенил - -4-оксо-4Н- Пиридо (1, 2-а) пиримидин- -7-карбоновую кислоту, т.пл. 297- .

Транс - 2- (2-Хлорфенил) -зтенил -4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин- -7-карбоновую кислоту, т.пл. 279

280 С.

2-транс (4-Хлорфенил)-зтенил - -4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин- -7-карбоновую кислоту, т.пл. 307- 309°С.

2-транс (2,4-Дихлорфенил)- этенил -4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пи- римидин-7-карбоновую кислоту, т. пл. 293-295°С.

2-TpqHc (2,6-Дихлорфенил)- -этенил -4-оксо-4Н-ц 1ридо (1,2-а)

пиримидин-7-карбоновую кислоту, т.пл. 288-290°С.

2-трон (3,4-Дихлорфенил)- -этенил -4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пи римидин-7-карбоновую кислоту, т. пл. (плавление с разложением) 326-328°С.

2-транс (3-Оксифенил)-эте- нил -4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пири- мидин-7-карбоновую кислоту, т. пл. (с разложением) 310-32С С.

2-Т)а н с - 2- (4-N, N-Диметиламино- фенил)-этенил -4-оксо-4Н-пиридо- (1,2-а)пиримидин-7-карбоновую кислоту, т.пл. 290-300 С (плавление с разложением).

2-Транс (2,4-Диметилфенил)- этенил -4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пи- римидин-7-карбоновую кислоту, т.пл. 312-316°С.

2-транс (2,5-Диметилфенил)- -этенилЗ-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а) пиримидин-7-карбоновую кислоту, т.пл. 219-222°С.

2-трс|нс- 2- (2,3-Диметоксифенил) - -этенил -4-оксо-4Н-пирид,о( 1,2-а) пиримидин-7-карбоновую кислоту, т.пл. 275-280°С.

2-транс 2-(2,5-Диметоксифенил)- -этенил -4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пи римидин-7-карбоновую кислоту, т.пл. 315-319°С.

2- транс (2,3,4-Триметоксифе- нил)-этенил -4-ОКСО-4Н-ПИРИДО- (1,2-а)пиримидин-7-карбоновую кислоту, т.пл. 279-280°С.

2-транс- 2-(2-Метилфенил)-эте- нил -3-ме тил-4-оке о-4 Н-пиридо- (1,2-а)пиримидин-7-карбоновую кислоту, т.пл. 330-333°С.

2-транс (3-Метилфенил)-эте- нил -3-метил-4-оксо-4Н-пиридо (1,2пиримидин-7-карбоновую кислоту, т.пл. 294-296°С.

2-транс- 2-(4-Метилфенил)-эте- нил -3-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2пиримидин-7-карбоновую кислоту,. т.пл. 306-308°С.

2-тра (2-Метоксифенил)-эте нил |-3-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2пир имидин-7-карбоновую кислоту, т .пл. 270-272 0.

(3-Meтoкcифeнил)- -этeнил -3-мeтил-4-oкco-4H-пиpидo- ( 1,2-а)пиримидин-7-карбоновую кислту, т.пл. 273-274°С.

2-транс (4-Метоксифенил)- -этенилЗ-3-метил-4-оксо-4Н-пиридо0

(1, 2-а) пиримидин-7-карбоновуто кислоту, т.пл. 305-307 с.

2-транс- 2-(2-Хлорфенил)-эте- нил}-3-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1, пиримидин-7-карбоновую кислоту, т.пл. (плавление с разложением) 295-296°С.

2-тро1нс - 2-(3-Хлорфенил)-этенил} - -3-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,3-а)- пиримидин-7-карбоновую , т.пл. 318-320°С.

2-тро(нс (4-Хлорфенил)-эте- нил1-3-метил-4-оксо-4Н-пиридо- г (1,-а)пиримидин-7-карбоновую кислоту, т.пл. 318-320°С.

2-TpqHc (2,4-Дихлорфенил)- этенил -3-метил-4-оксо-4Н-пиридо- (1,2-а)пиримидин-7-карбоновую кис- Q лоту, т.пл. 285-287 С.

2-транс (2,6-Дихлорфенил)- -этенил -3-метил-4-оксо-4Н-пиридо- (1,2-а)пиримидин-7-карбоновую кислоту, т.пл. (с разложением) 273- 5 275°С.

2-тр9Нс (3,4-Дихлорфенил)- этенил -3-метил-4-оксо-4Н-пиридо- (1,2-а)пиримндин-7-карбоновую кислоту, т.пл. 304-306°С.

2-транс -L2-(3-Tpифтopмeтилфe- нил)-этeнил -3-мeтил-4-oкco-4H-пи- pидo (1,2-а)пиримидин-7-карбоновую кислоту.

2-транс-С2-(2,4-Диметилфенш1)- этенил -3-метил-4-оксо-4Н-пиридо- (1,2-а)пиримидин-7-карбоновую кислоту, т.пл. 345-348 С.

2-транс (2,5-Диметилфенил)- -этенил -3-метил-4-оксо-4Н-пиридо- (1, 2-а)пирим1один-7-карбоновую кислоту, т.пл. 308-310°С.

2-транс (2,3-Диметоксифе- нил)-этeниJJ-3-мeтил-4-oкco-4H-пиpидo- (1,2-а)пиримидин-7-карбоновую кислоту, т.пл. 278-279 С.

2-j-paHC (2,5-Диметоксифенил)- -этeнилJ-3-метил-4-оксо-4Н-пиридо- (1,2-а)пиримидин-7-карбоновую кислоту, т.пл. (с разл.) 265-270 С.

2-транс (3,4-Диметоксифенил)- -этенил -3-метил-4-оксо-4Н-пиридо- (1,2-а)пиримидин-7-карбоновую кие- поту, т.пл. 308-310°С.

2-транс- --(3,4,5-Триметоксифе- нил)-этeнилJ -3-метил-4-оксо-4Н- пиридо(1,2-а)пиримидин-7-карбоно- вую кислоту, т.пл. (плавление с разложением) 220-230°С.

0

5

0

5

0

2-трс|нс - 2-(2-Тиенил)-этенил2-3- -метил-4-оксо-4Н-пиридо(1 2-а)пи- рим -1дин-7-карбоновую кислоту, т.пл, 280°С.

2-транс (2-Фурил)-этенил -3- -метил-4-оксо-4Н-пиридо(1 2-а)пи- римидин-7-карбоновуго кислоту, т.пл. 302-303 С,

Пример 7. 2-T)(2-Ме- тилфенил)-этенил -3-пропил-4-оксо- -4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-7-карбо- новая кислота (1,2 г) химически взаимодействует с хлористым тиони- лом (0,6 мл) в диоксане (12 мл) при температуре флегмообразования в течение 1 ч, после чего смесь выпаривают досуха в вакууме. Остаточный продукт выпаривания химически взаимодействует с избыточным количеством метанола при 50°С в течение 30 мин, после чего раствор выпаривают в вакууме, и остаточный продукт выпаривания разбавляют смесью лед-вода. После фильтрации осадка получается 1,2 г метилового эфира 2-транс - 2-(2-метилфенил)- -этенил -3-пропил-4 оксо-4Н-пиридо- (1,2-а)пиримидин-7-карбоновой кислоты, т.пл, 190-193°С.

Осуществляя процесс аналогичным образом, получают следующие соединения.

Метиловый эфир 2-TpoiHC-j/ .-фeншl- этeнил)-3-пpoпил-4-oкco-4H-пиpидo- ( 1,2-а)пиримидин-7-карбоновой кислоты, т.пл. 222-225°С, метиловый эфир 2-транс-(2-фенилзтенил)-3- -бутил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пи- римидин-7-карбоновой кислоты, т.пл. 191-193°С.

Метиловый эфир 2-транс- 2-(2,5- диметоксифенил)-этенил -3-пропил- -4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пирими- дин-7-карбоновой кислоты, т. пл. 197-198°С.

Примера. 2-транс-(2-Фeнил- этeнил)-3-мeтил-6, 7-метилен-4-оксо- -4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-7-кар- боновая кислота (0,8 г) химически взаимодействует с йодистым метилом (0,56 г) и безводным К„СО (0,65 г) в диметилформамиде (7 мл) при одновременном перемешивании при комнатной температуре в течение 4 ч. После разбавления смесью лед- вода образующийся осадок фильтруют и выкристаллизовывают из ацетона.

в результате чего получается

0,5 г метилового эфира 2-транс-(2- -фенилэтенил)-З-метил-6,7-метилен- -4-оксо-4Н-пир идо( 1, 2-а) пиримидин- -7-карбоновой кислоты, т.пл. 164- 165 С.

Осуществляя процесс аналогичным обра Зом, получают следующие соединения.

Q Метиловьй эфир 2-1 040-2-(2- -фенилэтенил)-З-этил-6,7-метилен- -4-оксо-пиридо(1,2-а)пиримидин-7- -карбоновой кислоты, т.пл, 194- 195°С,

5 Метиловый эфир 2-транс-(2-фе- нилэтенил)-З-бутил-6,7-метилен- -4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин- 7-карбоновой кислоты,т.пл. 112- .

Q Метиловый эфир 2-транс- 2-(2-ме- тш1фенил)-этенил -3-пропил-4-оксо- -4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-7-кар- боновой кислоты, т.пл. 190-193 0.

Метиловый эфир 2-транс- 2-(2- 5 -метокси-3-этоксифенил)-этенил - -3-пропил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)- пиримидин-7-карбоновой кислоты, т.пл. 164-1б6°С,

Метиловый эфир 2-транс-(2-фе- Q нилэтенил)-2-метил-4-оксо-4Н-пири- до(1J 2-а)пиримидин-7-карбоновЬй кислоты, т.пл. 220-221 0,

Метиловьй эфир 2- гранс- 2-(-2,5- -диметоксифенил)-этенил -З-про- пил-6,7-метилен-ч-оксо-4Н-пиридо- (1,2-а)пиримидин-7-карбоновой кислоты,, т.пл. 117-120 с.

Метиловый эфир 2-трацс- 2-(3-ме- токсифенил)-этенил -З-этил-6,7-мети- лен-4-сксо-4Н-пиридо(1,2-а)пирими- дин-7-карбоновой кислоты, т. пл. иЗ-иб С.

П р и м е р 9. Используя процедуры, описанные в примерах 7 и 8, и применяя в качестве реагента этанол или этилиодид, получают следующие соединения,

Метиловьй эфир 2-транс-(2-фенил- этенил)-3-метил-4-ОКСО-4Н-ПИРидо- (1,2-а)пиримидин-7-карбоновой кис- ° лоты, т.пл. 194-195°С.

Этиловый эфир 2-транс- 2-(2- диметоксифенил)-этенил -З-этил-4- -оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин- -7-карбоновой кислоты, т.пл, 181- 5 183°С;.

Этиловьм эфир 2-транс- Г2-(3-ме- токсифенил)-этенилД-З-б,7-метилен- -4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин5

5

-7-карбоновой кислоты, т.пл. 123- 125 С.

Пример 10. 2-Транс- 2-(2,3- -Димeтoкcифeнил)-этёнил -3-этил-4- -oкco-4H-пиpидo (1,2-а)пиримидин- -7-карбоновую кислоту (1,2 г) вводят в реакцию, с тионилхл оридом (0,6 мл) в диоксане (20 мл) при температуре флегмообразования в течение 3 ч, после чего смесь выпаривают досуха под вакуумом. Остаток растворяют в диоксане (60 мл) и вводят в реакцию с (2-диэтиламино)- этанолом (1,2 г) при комнатной температуре в течение 20 ч. После разведения водой осадок отфильтровывают, растворяют в ацетоне (100 мл) и обрабатывают стехиометрическим количеством раствора НС1 в эфире, осадок фильтруют, промывают этиловым эфиром и растворяют в воде,

При подщелачивании , фильтровании и кристаллизации из ацетона получают 0,6 г 2-(диэтиламино) этилового эфира 2-трачс- 2-(2,3- -диметоксифенил)-этенилJ-3-этил- -4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин- -7-карбоновой кислоты, т.пл, 148- 150 С. Следуя аналогичной процедуре, получают следующие соединения .

2-(Диэтиламино)этиловый эфир 2-транс- 2-(2,3-диметоксифенил)- -этенил -З-этил-6,7-метилен-4-оксо- -4Н пиридо(1,2-а)пиримидин-7-кар- боновой кислоты в виде масла.

Прим е р 11. 2-Транс (2- -Метил-фенил) -этенил -З-пропил-4- -оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-7- -карбоновую кислоту (5 г) вводят в реакцию с NaHCO (1,25 г) в воде (15 мл) при 80°С до завершения растворения . При охлаждении до 5 С получают осадок, который отфильтро- вьшают и промывают ледяной водой. Получают натриевую соль 2-трчнс -L2- -(2-метилфенил)-этеншг -3-пропил- -4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин- -7-карбоновой кислоты (3,9 г), т.пл. 300°С.

С помощью аналогичной процедуры получают следующие соединения: натриевую соль 2-транс-(2-фенилэте- нил)-3-метил-4-оксо-4Н-пиридо- -(1,2-а)пиримидин-7-карбоновой кислоты, т.пл. 300 С, натриевую соль 2-транс- 2-(3-метоксифенш1)-эте- нил -З-этил-6,7-метилен-4-оксо-4Н0

5

0

5

0

5

0

0

5

-пиридо(1,2-а)пиримидин-7-карбоно- вой кислоты, т.пл. 300 С (с разложением) .

Пример 12. Иодид триметил- сульфоксония (3,39 г) вводят в реакцию с 50%-ным раствором гидрида натрия (0,74 г) в диметилформа- миде (70 мл) при перемешивании при комнатной, температуре в течение 60 мин, а затем добавляют р аствор метилового эфира 2,3-диметил-4- -оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин- -7-карбоновой кислоты,т.пл. 130- 132 С, (3 г) в диметилформамиде (30 мл).

Смесь выдерживают при комнатной температуре при перемешивании в течение 1 ч, затем ее разводят ледяной водой и экстрагируют этилаце- татом.

После выпаривания досуха остаток кристаллизуют из изопропилового эфира с получением 1,8 г метилового эфира 2,3-диметил-6,7-метилен-оксо- - 4Н-пиридо (1, 2-а) пиримидин-7-кар- боновой кислоты с т.пл. 114-116 С, который реагирует с 3-хлорбензаль- дегидом (2,05 г) в метаноле (70 мл) в присутствии метоксида натрия (1,1 г) при одновременном перемешивании при в течение 24 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляют смесью лед-вода, подкисляют NaHgPO,, и экстрагируют этил- ацетатом, после выпаривания в вакууме растворителя остаточный продукт вьтаривания очищают, пропуская через колонку, наполненную SiO , используя смесь бензол - этилаце- тат - уксусная кислота (в соотношении 40:10:0,5) в качестве элю- ента. После очистки изопропиловым эфиром получалось 0,32 г 2-трамс- (3-хлорфенил)-этенил2-3-метил- -6,7-метилен-4-оксо-4Н-пиридо- (1,2-а)пиримидин-7-карбоновой кислоты, с т.пл. (плавление с разложением) 190-195°С.

Аналогичным образом получают следующие соединения,

2-транс -(2-Фенилэтенил)-3-этш1- -6,7-метилен-4-оксо-4Н-пиридо- (1,2-а)пиримидин-7-карбоновой кислоты, т.пл. 215-21б с.

2-транс-(2-Фенилэтенил)-3-метил- -6,7-метилен-4-оксо-4Н-пиридо - (1,2-а)пиримидин-7-карбоновой кислоты, т.пл. 222-224 с.

2-транс-(2-Фенилэтенил)-3-про- пил-6,7-метилен-4-оксо-4Н-пиридо- (1,2-а)пиримидин-7-карбоновой кислоты, т.пл. 260 С (разложение).

2-транс-(2-Фенилэтенил)-6,7-метил ен-4 -оке о-4Н-пир идо ( 1,2-а)пири- мидин-7-карбоновой кислоты, т. пл. 205-2104 (разл.).

2-транс-(2-Фенилэтенил)-3-бутил -6,7-метилен-4-оксо-4Н-пиридо(1,2пиримидин-7-карбоновой кислоты, т.пл, 135 С (разл.),

.2-транс- 2-(3-Метоксифенил)- -этенил -З-этил-6,7-метилен-4-оксо -4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-7-карбОНОВОЙ КИСЛОТЫ (0,65 г), с т.

пл. 184-188°С.

2-Транс -L2-(2-Meтилфeнил)-этe- нил1-3-этил-6 ,7-метилен-4-оксо- -4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-7-кар-. боновой кислоты, т.пл. 225-227 С.

2-Транс (3-Метилфенил)-этени -З-этил-6,7-метилен-4-оксо-4Н-пири до(1,2-а)пиримидин-7-карбоновой кислоты, т.пл. 165 С (разл.).

2-транс- 2-(3-Метилфенил)-эте- нилТ-З-пропил- б, 7-метилен-4-оксо- -4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-7 карбо вой кислоты, т.пл. 140 С (разл,).

2-ТраИс (4-Метилфенил)-эте- нилП-З-этил-6,7-метилен-4-оксо-4Н- -пиридо(1,2-а)пиримидин-7-карбоно- вой кислоты, т.пл. 225-235 °С.

2-TpqHC- 2-(4-Метилфенил)-эте- нил -3-пропил-6,7-метилен-4-оксо- -4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-7-карбо новой кислоты, т.пл. 140-150 С (разл.).

2-транс (2-Метоксифенил)-эте нилП-З-этил-6,7-метилен-4-оксо-4Н- -пиридо(1,2-а)пиримидин-7-карбоно вой кислоты, Т.пл. 208-210 С.

2-транс - 2-(2-Метоксифенил)-эте нил -пропил-6,7-метилен-4-оксо-4Н- -пиридо(1,2-а)пиримидин-7-карбоно- вой кислоты, т.пл. (разл.).

2-транс- 2-(Метилфенил)-этенил -З-пропил-6,7-мётилен-4-оксо-4Н-пи до(1,2-а)пиримидин-7-карбоновой кислоты, т.пл. 149 С (разл.).

2-транс (З-Метоксифенид)- -этенил -З-пропил-6,7-метилен-4 -оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-7- -карбоновой кислоты, т.пл. 130 С (разл.).

2-транс- 2-(3-Этоксифенил)-эте- нил -З-этил-б,7-метилен-4-оксо-4Н--пиридо (1 , 2-а) пиримидин-7-карбо- новой кислоты, т.пл. 188-190 С.

2-TpqHC - 2-(3-Этоксифенил)-зтенил -З-пропил-6,7-метилен-4-оксо-4Н- -пиридо(1,2-а)пиримидин-7-карбоно- вой кислоты, т.пл. 97-102 С (разл.). 2- ipqHC- 2-(2,3-Диметоксифенил)- -этенил -З-зтил-6,7-метилен-4-оксоQ -4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-7-карбо- новой кислоты, т.пл, 188-190 С.

2-транс (2,3-Диметоксифенил)- -этенилЗ-З-пропил-6,7-метилен-4- -оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-7j -карбоновой кислоты, т.пл. 100- (разл.).

2-Трс1Нс - 2-(2, 5-Диметоксифенил)- -этенилЗ-З-пропил-6,7-метилен-4- -оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-7Q карбоновой кислоты, т.пл. 170-173 С.

2-транс 2-(2,5-Диметоксифенил)- -этенил -З-этил-6,7-метилен-4-окео- -4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-7-карбо- новой кислоты, т.пл. 192-195 С.

52-транс (2-Метокси-3-этоксифенил)-этенил -З-этил-6,7-метилен- -4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин- -7-карбоновой кислоты, т.пл. 180- 185°С (разл.).

Q2-тррнс - Lл-(2-Meтoкcи-3-этoкcифeнил) -этенил -З-пропил-6,7-метилен- -4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин- -7-карбоновой кислоты, т .пл. 141-143 С.

2-тра НС - 2-(2-Этокси-З-метокси- фенил)-этенил -З-пропил-6,7-мети- лен-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пирими- дин-7-карбоновой кислоты, т. пл. 181-183 с.

2-трчнс- 2-(2,4,5-Триметоксифе- нил)-этенилП-З-пропил-6,7-метилен- -4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин- -7-карбоновой кислоты, т.пл. 224- 226°С.

2-TpqHC (2,4-Диметилфенил)- -этелил -З-пропил-6,7-метилен-4- -оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-7- -карбоновой кислоты, т.пл. 184- .

2- транс- v-(3,4-Диметоксифенил)- -этенил -3-пропил-6,7-метилен-4- -оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-7- -карбоновой кислоты, т.пл.208-209 С,

2-тра - (2- (4-Метоксифенил) -эте-- ншт -З-пропил-6,7-метш1ен-4-оксо-4Н- -пиридо(1,2-а)пиримидин-7-карбоновой кислоты, т.пл. 180-190 С (разл.)

2-транс- 2-(4-Метоксифенил)- -этенил -3-зтил-6,7-метилен-4-оксо15

-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-7-кар- боновой кислоты,т.пл. 235-237 С.

2-транс- 2-(2-Этоксифенил)-эте- нилJ-3-пропил-б,У-мётилен-А-оксо- -4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-7-кар- боновой кислоты, т.пл. 178-180 С.

2-транс- 2-3,5-Диметоксифенил)- -этенил -3-пропил-6,7-метилен-4- -оксо-4И-пиридо(1,2-а)пиримидин-7- -карбоновой кислоты, т,пл.170- 180°С (разл,).

2-транс (2,5-Диметилфенил)- -этенил -З-пропил-6,7-метилен-4- -оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-7- -карбоновой кислоты, т.пл, 150 С (разл.).

2-Транс (2,5-Диметилфенил)- -этенил -3-этил-6, 7-метилен-4-оксо -4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-7-кар- боновой кислоты, т.пл. 205-207 С.

2-транс .-(2-Метилфенил)-эте- нил -З-бутил-6,7-метилен-4-оксо- -4FI-пиpидo (1,2-а)пиримидин-7-кар- боновой кислоты, т.пл. 240 С

(разл.).

2-Транс- 2-(3-Метоксифенил)-эте- нил1-3-бутш1-6,7-метилен-4-оксо- -4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-7-карбо- новой кислоты, т.пл. 156-158 С.

2-Траис (2,3-Диметоксифенш1)- -этенилЗ-З-бутил-6,7-метилен-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-7-кар- боковой кислоты, т.пл. 197-198 с.

2-тракс (2-Метокси-3-этокси- фенил)-этенил -З-бутил-б,7-метилен- -4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-7- -карбоновой кислоты, т.пл.155-157 С.

2-TpqHc (2,3-Диэтоксифенил)- -этенил (-З-пропил-6,7-метилен-4-оксо ;-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-7-кар- боновой кислоты,т.пл. 177-179°С.

2-транс (2-Тиэтил)-этенил -3- -пропил-б,7-метилен-4-оксо-4Н-пири- до(1,2-а)пиримидин-7-карбоновой кислоты, т.пл.157-1б2°С (разл.).

2-TpqHC (2-Метилфенил)-этенил } -6,7-метш1ен-4-оксо-4Н пиридо(1,2-а) пиримиднн-7-карбоновой кислоты, т.пл. 179-182°С...

2-тррно (3-Метилфенил)-этенил J-6 ,7-метилен-4-оксо-4Н-пиридо- (1,2-а)пиримидин-7-карбоновой кислоты, т.пл. 272-274°С.

2-TpqHC (4-Метилфенил)-эте- , 7-метилен-4-оксо-4Н-пиридо- (1,2-а)пиримидино-7-карбоновой кислоты, т.пл. 190-194 с.

-

21725916

2-транс (2-Метоксифенил)- -этенил -6,7-метилен-4-оксо-4Н-пи- ридо(1,2-а)пиримидин-7-карбоновой кислоты, т.пл. 15П с (разл,).

2-транс- 2-(3-Метоксифенил)-этенил -6, 7-метилен-4-оксо-4Н-пиридо- (1,2-а)пиримидин-7-карбоновой кислоты, т.пл. 204 С (разл.). JQ 2-Тр1ДНС гГ2-(4-Метоксифенил)- -этенил -6,7-метилен-4-оксо.-4Н-пи- ридо(1,2.-а) пиримидин-7-карбоновой кислоты, т.пл. 95-110 С (разл.).

2-транс (3-Хлорофенил)-эте- 5 ,7-метилен-4-оксо-4Н-пиридо- (1,2-а)пиримидин-7-карбоновой кислоты, т.пл. 205-210°С (разл.).

2-транс - 2-(2,4-Димeтилфeнил)- -этeнил -6, 7-метилен-4-оксо-4Н- 2Q -пиридо(1,2-а)пиримидин-7-карбоновой кислоты, т.пл, 199-202 С.

2-транс (2,5-Диметилфенил)- -этенил -6,7-метилен-4-оксо-4Н-пири- до(1,2-а)пиримидин-7-карбоновой 25 кислоты, т.пл. 195-200°С.

2-транс (2,3,4-Триметокси- фенил)-этенил -6,7-метилен-4-оксо- -4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-7-кар- боновой кислоты, т.пл. 180-182 С. jg2-Тронс -(2-Метилфенил)-этенил -3-метил-6,7-метилен-4-оксо-4Н-пири- до(1,2-а)пиримидин-7-карбоновой кислоты, т.пл. 240 С (разл.),

2-Транс (3-Метилфенил)-эте- нил -З-метил-6,7-метилен-4-оксоЧС

-4Н-пиридо(( ,2-а)пиримидин-7-кар- боновой кислоты, т.пл. 190-205 с (разл,).

2-траис- 2-(4-Метилфенил)-эте- нил -З-метил-6,7-метилен-4-оксо- -4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-7-кар- боновой кислоты, т.пл. 260-265°С (разл,).

2-транс (2-Метоксифенш1)-этенил -З-метил-6,7-метилен-4-оксо-4Н- -пиридо(1,2-а)пиримидин-7гкарбоновой кислоты,т.пл. 200-205°С (разл.).

2-транс - 2-(3-Метоксифенш1)-эте- нил -3-метил-6, 7-метилен-4-оксо-4Н- -пиридо(1,2-а)пиримидин-7-карбо- ° новой кислоты, т.пл, 200-205°С (разл.).

2-транс- 3-(4-Метоксифенил)-эте- нш1 -3-метил-6,7-метилен-4-оксо-4Н- пиридо(1,2-а)пиримидин-7-карбоновой 55 кислоты, т.пл. 234-238°С,

2-Транс 2-(2,4-Диметилфенил)-эте- нил -3-метил-6,7-метилен-4-оксо- -4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-7-кар45

боновой кислоты, т.пл. 2.20-223 С (разл,).

2-Трчнс (2,5-Диметилфенил)- -этенил -З-метил-6,7-метилен-4-ок.со -4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-7-кар- боновой кислоты, т.пл. 135-240 С (разл.).

2-транс- 2-{2,3-Диметоксифенил)- -этенил -З-метил-б,7-метилен-4- -оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин- -7-карбоновой кислоты,т.пл, 207- 209°С (разд.).

2-тра нс (2,4-Диметоксифенил)- -этенил -З-метил-6,7-метилен-4-оксо 4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-7-кар- . боновой кислоты, т. пл. 171-1 7 4° С (разл

2-транс -(2-(3,4-Диметоксифенил) -этенил -З-метил-6,7-метилен-4- -оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин- -7-карбоновой кислоты, т.пл. 207- 210°С (разл.).

2- трчнс- 2-(3,4,5-Триметоксифе- нил)-этенил -З-метил-6,7-метилен- -4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин- -7-карбоновой кислоты, т.пл, 175- 180°С (разл.). 2-rpaнc- 2-(2-Tиeнил)-этeнилЗ- -3-мeтил-6 ,7-метилен-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-7-карбо- новой кислоты,т.пл.208-211 С (разл.J.

Антиаллергическое действие соединений I определяли путем инги- бирования пассивной кожной анафилаксии с использованием гомоцито- тропных антител, образуемых в организме крыс. Соединение вводили

через рот за 15 мин до ввода антигена. Для каждой дозы использовали не менее 6 крыс. Сравнение проводили с динатрийхромгликатом. В таблице представлены показатели активности при испытании пассиной кожной анфилакии соединений I . Показатели активности выражены в величинах Kg, определяемых как доза активного соединения, способная снизить наполовину активность сыворотки, используемой для аллергического действия:

К -5- В DR-1

где В - доза соединения, являющегося антагонистом, мг/Krj DR - коэффициент дозы:антилогарифм расстояния между логарифмическими функциями эфф та дозы сыворотки с антагонистом и без антагонистов.

0

5

0

5

0

Б данном случае принят показатель-j Kg, поскольку эта величина не зависит ни от дозы лекарства, ни от концентрации антитела, используемой для аллергического действия.

Чем ниже значение К, тем сильнее противоаллергическое действие.

Представлены данные испытаний для следующих соединений.

2-трянс-(Фенилэтенил)-3-пропил- -4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин- -7-карбоновая кислота (1а).

2- транс-(2-Фенилэтенил)-3-этил- 6,7-метилен-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а) пиримидин-7-карбоновая кислота (1б).

2-транс 2-(2-Метилфенил)-эте- нил}-3-пропил-4-оксо-4Н-пиридо- (1,2-а)пиримидин-7-карбоновая кислота (1в) .

2-тра (Метоксифенил)-этенил -3-пропил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а) пиримидин-7-карбоновая кислота (1г).

2- транс-(Фенилэтилен)-3-пропил- -6,7-метш1ен-4-оксо-4Н-пиридо- (1,2-а)пиримидин-7-карбоновая кислота (1д).

2-транс (3-Метоксифенил)- этенил -З-этил-6,7-метилен-4-оксо- -4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-7-кар- боновая кислота (1е).

2-транс (2,3-Диметоксифенил) - эт€;нил -З-пропил-6,7-метилен-4- -оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидино- -7-карбоновая кислота (1ж).

55

Динатрийхромогликат

200

19121725920

Соединения t обладают низкой мидин - 7 - карбоновой кислоты токсичностью. Так 2-транс-(2- превышает 800 мг / кг . Аналогич- - фенилэтенил - 3 - пропил - 4 - ные показатели токсичности у

оксо - 4Н - пиридо 1,2 - а) пири-5 остальных соединений I ,

Способ получения замещенных пиридо(1,2-а)пиримидинов общей формулы А. О ЯгООС-р тЛ- г где А - двойная связь между углеродными атомами в положении 6 и 7 или группа R - водород, низший алкил или диэтиламиноэтил; R - водород, алкил или пропенил; R, фурил-2, тиенил-2, пири, .-vR :дш1-2 или группа - Q 7 R 5 Re где R.-R независимо друг от друга водород, фтор, хлор, метил, гидро- ксил, трифторметил ди(низший алкил)- амино, С -Сд-алкоксил или аллилокси- группа, или их солей, о тличающий- с я тем, что соединение общей формулы АХ П п RnOOC-r N % 2. i (Л где А и R имеют указанные значения; R - водород или низший алкил, подвергают взаимодействию с альдегидом общей формулы Щ- .0 н где RJ имеет указанные значения, в растворителе в присутствии основания и вьщеляют целевой продукт в виде соли, которую в случае необходимости переводят в кислоту или этерифицируют,