У и X - водород или низший ал кил; И - целое число от 1 до 7 и ЕЗ водород, низший алкил, ацил, галоидзамещенный ацил, карбоксинизший алкил, низший алкоксикарбонилнизший алкил, аралкил или галогенаралкил, или если R, X и й означают водород, Y -низший алкил и В - окси или низший алкокси, то R означает водород, или их оптических изомеров, или кх солей, заключается в том, что соединение . общей формулы R,, S4 имеют вышеуказангде R, д , «2 ные Значения, подвергают взаимодействию с дегидрирующим соединением, например rt -хлоранилом, предпочтительно при температуре кипения реакционной массы, в среде органическо го растворителя, например ксилола, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или разделени ем его на оптические изомеры или переведением его в соль известным способом. В качестве дегидрирующего соедине ния можно-использовать иакже о -хло анил, 2,3-дихлор-5,б-дицианбензохино серу, палладий на угле, окись свинца В качестве органического растворителя для проведения процесса можно использовать также бензол, толуол, хинолин, диметилсульфоксид, диметилформамид. Соединения формулы 1 , где X и Y отличаются, получают в виде рацемических смесей. Разделение лодобных рацематов на оптически активные изомеры можно осуществлять известными способами. Некоторые рацемические сме си можно осаждать, например, в виде эвтектиков и затем разделять. Предпочтительно химическое разделение. Из рацемической смеси образую диастереомеры с помощью оптически ак тивного средства расщепления, например оптически активного основания-, например d - cxi -метилбензиламина, которое реагирует с карбоксильной группой..Образующиеся диастереомеры разделяют селективной кристаллизацие и затем их переводят в соответствующие оптические изомеры. Исходные соединенйя формулы II ожно получать, например .если гидраин формулы , i где R, Rj и Rj имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с циклогексанрном формулы где Rj имеет вышеуказанное значение. Реакцию гидразина формулы П1 с циклогексаноном формулы IV можно Ьсуществлять при температуре в пределах от комнатной до кипения реакционной смеси в присутствии растворителя, например воды, низшего алканола, например метанола, этанола или т.п., уксусной кислоты, муравьиной кислоты, гексана, диоксана, бензола, толуола, диметилформамида и т.п. и в присутствии кислого средства конденсации, обычно применяемого при синтезе индола по Фишеру, например хлористоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, хлорида цинка, хлорида меди, трифторида бора и т.п. или смеси из них. Количественное соотношение реагентов не является критическим, однако предпочтительно работают с соотношением 1S1. Реакцию между гидразином фо)мулы III с циклогексаноном формулы IV можно также вести как термическую циклизацию, в случае необходимости в присутствии растворителя. Целесообразно цикЛиэацию осуществлять при повышенной температуре, например 80200с, Соединения формулы II можно известными способами выделять из реакционной смеси. Реакционную смесь, однако, без выделения соединения формулы II можно применять в следующей ступени реакции, т.е. при ароматизации в соединение формулы 1 . Соединения формулы II где R означает карбоксиметил в 1-положений,, можно также получать взаимодействием соединения формулы где 8, K и Б, имеют вы1иеуказанные значения, с Н -галогенсукцинимидом и пиридином в присутствии инертного органического растворителя, например углеводорода, бензола и взаимодействием реакционной смеси с диалкилмалонатом в присутствии карбоната щелочного металла, например карбоната калия, причем получают соединение формулыгде Я, R, и Rj имеют вышеуказанные значения и Кд означает низший алкил Затем полученное соединение формулы yi при температуре кипения реакционной смеси подвергают взаимодействию с гидроокисью щелочного металла, например гидроокисью калия, в присутствии алканола, например этанола или т.п., причем получают производное малоновой кислоты, которое затем при умеренных условиях или в присутствии ииертиого высококипящего растворителя, например минерального масла, нагревают в атмосфере азота, причем получают кислоту формулы R, Ш,СОЩ где В, Bj и BS имеют вышеуказанные значения. Пример. Получение этилово го эфира 6-хлор- ОС -метилкарбазол-2 -уксусной кислоты. Смесь из 34,9 г этилового эфира 6-хлор- рс -метил-1,2,3,4-тетрагидро карбаэол-2-уксусной кислоты (смесь диастереомеров), 350 мл ксилола и 56,0 г « -хлоранила, при размашивании иагревсцот в вакууме в-атмосфе сухого азота. После перемешивания 6 час при температуре кипения реакционную смесь выдерживают в течение иочи. Жидкость декантируют через фильтр, остаток растворяют в 100 мл бензола, жидкость декантируют через фильтр; процесс повторяют три раза. К соединенным фильтрам добавляют 300 МП эфира, раствор tpH раза экстрагируют 100 МП 2 и. раствора гидроокиси натрия, экстракт прогнивают водой до иейтргшьного состояния и с шат безводным сульфатом магния. Пос отфильтровывания высушивающего сред ства и упаривания растворителя полу чают остаток 35,5 г. После кристаллизации на 50 мл метанола получают 14,8 г этилового эфира 6-хлор-оС -метилкарбазол-2-уксусиой кислоты; т.пл. 106-107,5С (43,2%). Аналогичным споссЛом можно получать следующие соединения: этиловый эфир 6-хлоркабазол-2-ук сусной кислоты; т.пл. 176-178 с (ме танол) } этиловый эфир 7-хлоркарбазол-2-укусной кислоты; т.пл. 200-202с (меанол) } этиловый эфир 8-хлоркарбазол-2-укусной кислоты; т.пл. ИО-ИЗ С (меанол) этиловый эфир 6-ацетамидокарбазол2-уксусной кислоты; т.пл. 208-210 С этанол); этиловый эфир 6-метил-9-бензилкаразол-1-уксусной кислоты; . 13031 С (метанол); этиловый эфир 6-хлор-Э-этилкарбаол-1-уксуской кислоты; этиловый эфир 6-хлОркарбазол-2пропионовой кислоты; т.пл. 14950,5с (метанол); этиловый эфир 6- 5лор- ,ос-диетилкарбазол-2-уксусной кислоты; этиловый эфир 6-хЛоркарбазол-1уксусной кислоты; т.пл. 152,5-154 С (метанол); этиловый эфир 6-хлоркарбазол-4уксусной кислоты; т.пл. 154-155 С (метанол); этиловый эфир 6-трифторметилкаразол-2-уксусной кислоты; т.пл. 130131 С (четыреххлористый углерод); этиловый эфир 7,8-дихлоркарбазол2-уксусной кислоты;, т.пл. 154-155С (метанол) -,. этиловый эфир 5,6-дихлоркарбазол2-уксусной кислоты; т.пл. 139-140 С (метанол); этиловый эфир 6-метилтиокарбазол2-уксусной кислоты; этиловый эфир 6-карбэтоксикарба зол-2-уксусной кислоты; т.пл. 141143 С (метанол) ; этиловый эфир 6-фторкарбазол-2-уксусной КИСЛОТЫ т.пл. 178-179 С (метанол); этиловый эфир об -метилкарбазол -2-уксусной кислоты; т.пл.104-105 С (гексан); этиловый эфир OU -метилкарбаз2л3-уксусной кислоты; т.пл. 97,5-99 С (метанол); этиловый эфир 6- N , N -диметилсульфамоил карбазол-2-уксусной кислоты; т.пл. 146-147 С (метанол); этиловый эфир 6-цианкарбазол-2-уксусной кислоты; т.пл. 157-158 С (метанол); этиловый эфир 6,7-дихлоркарбазол-2-уксусной кислоты; т.пл. 186187, I (метанол); этиловый эфир 6-нитрокарбазол-2-уксусной кислоты, т.пл. 164-165°С (метанол); Сложные эфиры 1,2,3,4-тeтpaгидpoкapбaзoл-2-yкcycнoй кислоты можно получать следующим образом. А. Получение диэтилового эфира об -метил-3-оксоциклогексанмалоновой кислоты.
2,2 г натрия в атмосфере азота рйстворяют в 300 МП этанола. К раствору при размешивании добавляют 182 г диэтилметилмалоната. После перемеишвания в течение 1 час добавляю 92 г 2-циклогексен-1-она в 118 мл этанола. После размешивания 5 час раствор добавкой концентрированной уксусной кислоты доводят до кислого значения и избыток этанола упаривают при сниженном давлении. Остаток растворяют в 1200 мл эфира и три раза промывают по 200 мл воды. Эфирный раствор при размешивании сушат безводным сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия удаляют эфир и получают 308,7 г масла. Перегонкой этого остатка получают 204,4 г (78,7%) диэти71Ового эфира оС -метил-3-оксоциклогексанмалоновой кислоты в виде прозрачного масла; т.кип. ,149-152°С (0,8 мм рт.ст.); « 1,4660
Б. Получение оС -метил-3-оксоци|клогексануксусной кислоты.
Смесь из 15,75 г диэтилового эфира о -метил-3-оксоциклогексанмалоновой кислоты, 235 мл 6 н. хлористоводородной кислоты и 235 мл диоксана в течение 10 час при размешивании нагревают при температуре кипения. Раствор охлаждают до комнатной температуры. Затем этот раствор добавкой 50%-ного раствора гидроокиси натрия, состоящего из 75 г гидроокиси натрия и 75 мл воды, доводят до основного значения. Основный раствор при размешивании охлаждают в ледяной ванне и затем экстрагируют 500 мл эфира. Эфирный слой удаляют и водный слой концентрированной соляной кислотой доводят до кислого значения. Кислый раствор выпаривают досуха и оставшуюся соль три раза промывают по 350 мл эфира. Эфирный раствор при размешивании сушат безводным сульфатом натрия. Отфильтровывают высушивающее средство и эфир выпаривают досуха, причем получают 13,6 г маслянистого остатка. После перегонки этого остатка получают 5,4 г (54,9% оС -метил-3-оксоциклогексануксусной кислоты; т.кип. 164-1б6 с (0,7 мм рт.ст.); п 1,4794.
В. Получе.ние 6-хлор- оС -метил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-2-уксусно кислоты (диастереомер).
Смесь из 25 г п -хлорфенилгидразингидрохлорида, 150 мл 80%-ного расвора уксусной кислоты (120 мл ледяно уксусной кислоты и 30 мл воды) и 23,8 г ес -метил-3-оксоциклогексануксусной кислоты в атмосфере азота перемеошвают при комнатной температуре. По истечении 1,5 час полученный раствор нагревают до температуры кипения.
После 10 мин выдерживания при это температуре образуется тяжелый осадок. Спустя 0,5 час выдержки при температуре кипения смесь при размешивании охлаждают до комнатной. Смесь вливают в 2 л перемешиваемой воды-, затем в течение 20 мин перемешивают и фильтруют.
Фильтровальный осадок, промывают водой и при сниженном давлении ( над сульфатом натрия, водяной насос) сутаат, причем получают 36,3 г (93%) 6-хлор- об -метил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-2-уксусной кислоты; т.пл, 193-202°с (смесь-диастереомеров).
Аналогичным способом получают следующие соединения:
б-хлор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-2-уксусную кислоту, т.пл. 184186 с (бензол);
7-хлор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-2-уксусную кислоту, т.пл. 189 192с (этилацетат) ;
9-хлор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-2-уксусную кислоту;
6-бром-1,2 , 3,4-тетрагидро1 арбазрл-2-уксусную кислоту, т.пл. 191 20lc (этилацетат);
6-метил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-2-уксусную кислоту, т.пл. 184186 С (этилацетат);
6-метокси-1,2,3,4-тeтpaгидpoкapбaзoл-2-yкcycнyю кислоту; т.пл. 187188°С (этилацетат);
6-хлор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-3-уксусную кислоту, т.пл. 186-188®С (этилацетат);
7-хлор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-2-уксусную кислоту; т.пл. 186-188°С (гексан-этилацетат);
б-хлор-9-метил-1,2,3,4-тетраги- дрокарбазол-2-уксусную кислоту; т.пл. 202-204°С (этилацетат);
6-хлор- ОС,9-диметил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-2-уксусную кислоту (диастереомеры); т.пл. 197-203 С (этилацетат);
этиловый эфир 6-метил-9-бензил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-1-уксусной кислоты;
этиловый эфир 6-хлор-9-метил-1,2,,3,4-тетрагидрокарбазол-1-уксусной кислоты;
1,2,3,4-тетрагидро-6-диметилсульфамоилкарбазол-2-уксусную кислоту; т.пл. 159-161°С (этилацетат);
6-циан-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-2-уксусную кислоту;
6, 7-дихлор-1 ,.2, 3,4-тетрагидрокарбазол-2-уксусную кислоту; т.пл. 192193 С (этилацетат);
6-нитро-1,2,3,4-тетрагидрокарбазо-2-уксусную кислоту; т.пл. 233-234 С (метанол);
ос -метил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-2-уксусную кислоту; оС -метил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-3-уксусную кислоту; 6-хлор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол -4-уксусную кислоту; т.пл. 162,5 163,5°С (бензол); 6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидро карбазол-2-уксусную кислоту; т.пл. 186-187°С (этанол - вода); 7,8-дихлор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-2-уксусную кислоту; т.пл. 167169°С (бензол); 5,6-дихлор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-2-уксусную кислоту; т.пл. 194196°С (ацетонитрил); 1,2,3,4-тетрагидро-6-метилтиокарбазол-2-уксусную кислоту; т.пл. 204205°С (этилацетат); 6-карбокси-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-2-уксусную кислоту; т.пл. 306307 0 (этанол); б-фтор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол -2-уксусную кислоту; т.пл. 189-190 С (этилацетат); 6-хлор- ОС , сС -диметил-1,2, 3,4-тетрагидрокарбазол-2-уксусную кислоту; т.пл. 242-243 с (этилацетат); 6-ацетамидо-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-2-уксусную кислоту; . , 6-ХЛОР-9-ЭТИЛ-1,2,3,4-теграгидрок базол-1-уксусную кислоту; 6-хлор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол -2-пропионовую кислоту; т.пл. 211212°С (этилацетат). б-хлор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол -1-уксусную кислоту, т.пл. 141-142,5 Г. Вариант получения 6-хлор-1г2, ,3,4-тетрагидрокарбазол-1-уксусной кислотьа. 1. Получение диэтилового эфира 6-хлор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-1-малоновой кислоты. 18,8 г свежеперекристаллизованног N -бромсукцинимида в течение 30 мин при размешивании добавляют к раствор из 18,8 г б-хлор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазола, 20 г пиридина и 320 мл сухого бензола. Затем реакционную смесь сперва в течение 2,5 час перем шивают при комнатной температуре и з тем -в течение 45 мин при . После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выпаривают досуха при сниженном давлении. К остатку при размешивании добавляют раствор и 42,5 г диэтилмалоната в 265 мл безводного этанола. Смесь при размешива НИИ охлаждают в ледяной ванне до 5 С В течение 30 мин к смеси добавляют 21,5 г безводного карбоната калия. Реакционную смесь в течение 16 час перемешивают при комнатной температуре и подкисляют, добавляя ледяную уксусную кислоту. Смесь упаривают при сниженном давлении и остаток рас пределяют между водой и эфиром. Орга нический слой отделяют, четыре раза промывают, экстрагируя водой и сушат безводным сульфатом натрия. После отфильтровывания высушивающего средства и упаривания эфира остаток медленно кристаллизуется. Жидкость декантируют и остающиеся кристаллы сушат, причем получают 8 г диэтилового эфира 6-хлор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-1-малоновой кислоты; Т.ПЛ. 142-144°С. II. Получение 6-хлор-1,2 , 3, 4-тетрагидрокарбазол-1-малоновой кислоты. Раствор из 5 г диэтилового эфира: 6-хлор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-1-малоновой кислоты, 8 г гидроокиси калия, 38 мл этанола и 2 мл воды при размешивании нагревают в атмосфере азота при температуре кипения. После двухчасовой выдержки при этой температуре реакционную смесь выпаривают досуха при сниженном давлении, остаток растворяют в 1,5 л горячей воды и фильтруют. К охлажденному фильтрату добавляют концентрированную соляную кислоту до окончания осаждения. Затем смесь экстрагируют эфиром, эфирный экстракт промывают, экстрагируя водой, и сушат безводным сульфатом магния. После отфильтровывания высушивающего средства и выпаривания эфирного раствора получают 4,7 г вещества. Небольшое количество этого вещества перекристаллизовывают из бензола, причем получают 6-хлор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-1-малоновую кислоту; т.пл. 159-1бО С (разложение) . Щ.Получение 6-хлор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол- 1-уксусной кислоты. 4,3 г безводной 6-хлор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-1-малоновой кис.лоты в течение 20 мин при размешивании нагревают до и затем выдерживают в течение 0,5 час при этой температуре, пока не закончится декарбоксилирование. Двуокись углерода образуется уже выше 160°С. После охлаждения реакционной смеси из бензола перекристаллизовывают 1,8 г 6-хлор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазолуксусной кислоты; т.пл. 141-142,5°С. IV, Получение этилового эфира 6-хлор- сс -метил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-2-уксусной кислоты (диастереомер). 36 г 6-хлор- ос -метил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-2-уксусной кислоты (диастереомер) растворяют в 1500 мл этанола и фильтруют полученный мутный раствор. К фильтрату добавляют 10 г хлористого водорода. Раствор в течение 12 час в атмосфере азота нагревают при температуре кипения, охлаждают и в течение двух суток выдерживают при комнатной температуре. После добавки 100 мл бензола реакционную смесь при сниженном давлении выпаривают досуха. Остаток растворяют в 1 л этанола. Добавляют 11 г хлористого водорода и раствор tiarpesaroT до температуры кипения. После выдержки 12 час при температуре кипения добавляют 200 мл бензола. Затем ре- акционную смесь выпаривают досуха. Остаток растворяют в 800 мл эфира и экстрагируют 200 мл холодного раствора 2 и. гидроокиси натрия. Эфирный раствор прокивают, экстрагируя водой и сушат безводным сульфатом магния. После отфильтровывания высушивающего средства и выпаривания эфира получаю 35,9 г (91,2%) этилового эфира 6-хло- ос -метил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазо-2-уксусной кислоты.
Аналогичным способом можно получать следующие соединения:
этиловый эфир 6-хлор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-2-уксусной кислоты т.пл. 125-12б С (этанол);
этиловый эфир 1,2,3,4-тетрагидро-6-диметилсульфамоилкарбазол 2-уктсусной кислоты;
6-циан-1,2,3,4-тетрагидрЬкарбазол-2-уксусную кислоту; т.пл. 159-160 С (бензол);
этиловый эфир 6,7-дихлор-1,2 j 3,4-тетрагидрокарбазол-2-уксусную кислоты;
этиловый эфир 6-нитро-1,2,3,4-тетрагидрокарбазал-2-уксусной кислоты;
этиловый эфир об -метил-1,2,3,4-тетрагйдрокарбазап-2-уксуснрй к ислоты;
этиловый эфир 1,2,3,4-тетрагидро-б-метилтиокарбазол-2-уксусной кислоты;
этиловый эфир 6-карбокси 1,2,3,4-т.етрагидрокарбазол-2-уксусной кислоты;
этиловый эфир 6-фтор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-2-уксусной кислоты;
этиловый эфир 6-хлор- ос,ос -диметил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-2.-уксусной кислоты;
этиловый эфир б-ацетамидо-1,2,3,4-тетрагидрокарбазап-2-уксусной кислоты, т.пл. 1б9-171°С (этилацетат);
этиловый эфир об -метил-1,2,3,4-тетрагидрокар6азрл.-3-уксусной кислоты;
этиловый эфир бтхлор-1,2-, 3,4-тетрагидрокарбазол-4-уксус н6й киСлвты
э силовый эфир 6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-2-уксуснойкислоты
этиловый эфир 7,8-дихлор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-2-уксусной кислоты;
этиловый эфир 5,б-дихлор-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-2-уксусной кислоты;
этиловый эфир б-хлор-9-этил-1,2,3,4-тетрагидрокарбазол-1-уксусной кислоты;
этиловый эфир 6-хлор-1,2,3,4-тётрагидрокарбазол-2-пропионовой кислоты ;
этиловый эфир б-хлор-1,2,3,4-тeтpaгидpoкapбaзoл-l-yкcycнoй кислоты.
П р и м а р 2. Получение 6-хлор- ас -метилкарбазол-2-уксусной кислоты (рацемат).
Смесь из 11 г этилового эфира 6-хлор- оС -метилкарбаэол-2-уксусной кислоты, 100 мл этанола и 100 мл раст0вора 3 н. гидроокиси натрия при размешивании нагревают под азотом. После двухчасовой выдержки при температуре кипения реакционную смесь при сниженном давлении выпаривают, до5бавляют 300 мл воды и 200 г льда и смесь подкисляют добавкой концентри-, рованной соляной кислоты.кислую смесь три раза экстрагируют по 200 мл эфира, соединенные экстракты три раза
0 промывают по 100 мп воды и сушат безводным сульфатом магния. После отфильтровывания и упаривания раство- рителя получают 9,8 г (98,2%) вещества. После перекристаллизации из
5 хлороформа получают 6,2 г (62,0%) 6-хлор- оС -метилкарбазол-2-уксусной кислоты; т.пл. 197-198 С. Из маточных растворов получают 1,6 г вещества; т.пл. 195-199°С.
вг
Аналогичным способом получают следующие соединения:
6-хлоркарбазол- 12-уксусную кислоту; т.пл. 255-257 (этилацетат);
7-хлоркарбазол-2-уксусную кислоту;
s т.пл. 252-254 е (метанол);
8-хлоркарбазол-2-уксусную кислоту; т.пл. 210-211 с (хлороформ);
6-бромкарбазол-2-уксусную кислоту; т.пл. 249-250 с (метанол);
6-метилкарбазол-2-уксусиую кислоту; т.пл. 272-274 с (разложение, этилацетат)}
6-метоксикарбазол-2-уксусную кислоту; т.пл. 205-206 0 (разложение,
5 этилацетат);
6-метил-9-бензилкарбазол-1-уксусную кислоту; т.пл. 182-185 С (метанол);
6-хлор-9-метилкарбазол- 1 -уксусную кислоту, т.пл. 223-225 С (зтйлацетат);
0
6-хлор-9-метилкарбйзол-2-уксусную кислоту; т.пл. 235-23б С (этилацетат)
рацемическую 6-хлор- ei-, 9-диметилкарбаэ ОЛ-2-уксусную кислоту; т.пл. 176-178 0 (бензол);
5
6-хлоркарбазол-2(-уксусную кислоту т.пл. 246-247 0 (этилацетат);
7-хлоркарбазол-З-уксусную кислоту т.пл. 236-237 0 (этилацетат);
6-ацетамидокарбазол-2-уксусную
о кислоту; т.пл. (этанол);
6-метил-9-бензилкарбазол-1-уксусную кислоту; т.пл. 182-185 0 (метанол) ;
6-хлор-9-этилкарбазол-1-уксусную
5 кислоту; т.пл. 192-193 0 (метанол); 6-хлоркарбазол-2-пропионовую кислоту; т .пл. 230-232 С (метанол); б- хлор- оС,о6 -диметилкарбазоп-2-уксусную кислоту; т.пл. 221-222,К (этилацетат - гексан); 6-хлоркарбазол-1-уксусную кислоту т.пл. ISS-lSV C (разложение). Пиперидиновая соль этого вещества имеет т.пл. 118-120 С (ацетон - эфир 6-хлоркарбазол-4-уксусную кислоту т.пл. 175-176 С (разложение бензол) 6-метилтиокарбазрл-2-уксусную кис лоту; т.пл. 202-204 С (этилацетат); 6-Kap6oKCHKap6a3OJr-2-yKcycHyro кис лоту} т.пл. 301-302 С (ацетон); б-хлор-9-карбоксиметил- оС -метилкарбазол-2-уксусную кислоту, т.пл. 248-250с (разложение, ацетон). -ОС -метилкарбазол-2-уксусную кислоту; т.пл. 246-24V C (разложение, хлороформ) ; об -метилкарбазол-3-уксусную кислоту; т.пл. 213-21б с (разложение, этилацетат); 6-нитрокарбазол-2-уксусную кислоту} т.пл. 2б2-2б4°С (метанол) 6-хлор-9-этоксикарбонил- «х;, -метилкарбазол-2-уксусную кислоту; т.пл 248-250с (ацетон) . П р и м е р 3 Получение-(-) 6-хлор- ос -метилкарбазол-2-уксусной кислоты. Раствор 8,0 г (+) оС -метилбензил амина (toC г +3 в 40 мл ацетона медленно добавляют к раствору 18,0 г рацемической 6-хлор- х -метилкарбазол-2-уксусной кислоты в 360 МП ацетона. Смесь в течение 3 дней выдерживают при комнатной температуре и фильтровальный осадок про мывают небольшим количеством холодного ацетона, причем после сушки получают 10,6 г (+) 06 -метилбензилами новой соли (-) б-хлор-с ; -метилкарбазол-2-уксусной кислоты; +9,9 Соединенные фильтраты и промывные воды выпаривают досуха и образовавшуюся свободную кислоту сохраняют для дополнительного разделения. После перекристаллизации соли из 200 мл ацетона получают 6,0 г вещества,|сС +11,1 . После двух дополнительных пе рекристаллизации соли получают 1,85г ве1цества;1р ; +13,2. После дальнейшей перекрйсталлизации соли из ацетона не наблюдают повышения удельного вращения. 1,85 г соли растворяют в 50 мл теплого метанола. Отфильтровывают не растворимый материал и раствор при , размешивании вливают в смесь из льда и соляной кислоты. После фильтрации сушки получают 1,2 г кислоты. После кристаллизации из хлороформа получают 1,0 г (-) 6-хлор- ос -метилкарбазол-2-уксусной кислоты; т.пл 198-201 С; -53,о (с 1,4; метанол) . П р и м е р 4. Получение (+) б-хлор- оС -метилкарбазол-2-уксусной кислоты. Раствор 4,3 г (-) оС -метилбензиламина в 20 МП ацетона добавляют к раствору 9,7 г отчасти разделенной б-хлор- ОС -метилкарбазол-2-уксусной кислоты, которая была получена фильтрацией после предварительного разде-, ления рацемата. Смесь в течение суток выдерживают при комнатной температуре, фильтруют и фильтровальный осадок промывают ацетоном, причем после сушки получают 7,3г вещества. После двух кратной перекристаллизации из ацетона получают 1,9 г (-) об -метилбензиламиновой соли (+) б-хлор- ot -метилкарбазол-2-уксусной кислоты; Г«; -13,6° После повторной перекристаллизации из ацетона не наблюдают повышения удельного вращения. Соль растворяют в 50 мл ацетона, раствор фильтруют и вливают в 500 мл разбавленной соляной кислоты. После фильтрации и сушки получают 1,4 г вещества. После кристаллизации из хлороформа получают 0,9 г (+) 6-хлор-оС -метилкарбазол-2-уксусной кислоты; т.пл. 198-201 С loc +53,2° (с 1,33; метанол). П р и м е р 5. Получение трет-бутилового эфира б-хлор- ос -метилкарбазол-2-уксусной кислоты. Смесь 2 г 6-хлор- ос -метилкарбазол-2-уксусной кислоты (полученной согласно способу примера 2) в 10 мл тетрагидрофурана при размешивании по каплям добавляют к раствору 1,4 г 1,1-карбонилдиимидазола в 10 мл тетрагидрофурана. Смесь, размешивая, нагревают до температуры кипения. Смесь в течение 1 час выдерживают при температуре кипения (образуется двуокись углерода) и затем охлаждают до 25с. В течение 5 мин добавляют раствор 0,5 г т ет-бутоксида натрия, 5 г трет-бутилового спирта и 10 мл тетрагидрофурана. Затем смесь в течение 4 час нагревают до температуры кипения, охлалсдают до комнатной температуры и при сниженном давлении выпаривают досуха. Остаток распределяют между эфиром и 2 н. раствором карбоната калия. Эфирный слой отдаляют, промывают экстракцией водой и сушат безводным сульфатом магния. После фильтрации высушивающего средства и упаривания эфира получают 2,2 г вещества. После кристаллизации из водного этанола получают трет-бутиловый эфир 6-хлор- OU -метилкарбазол-2-уксусной кислоты; т.пл. 152-154°С. П р и м. е р 6. Получение 9-ацетил-6-хлор- об -метилкарбазол-2-уксусной кислоты. Раствор из 4 г бутилового эфира 6-хлор- of -метилкарбаэол-2-уксусной кислоты (полученного согласно способ примера 5), 70 мл хлороформа, 3 мл ангидрида уксусной кислоты и одной капли концентрированной серной кисло ты при размешивании в течение 3 час выдерживают при температуре кипения. Смесь при сниженном давлении выпаривают досуха и остаток распределяют между хлороформом и разбавленным холодным раствором карбоната калия. От деляют хлороформовый слой, промывают зкстракцией водой и сушат сульфатом магния. После фильтрации высушивающего средства и упаривания эфирного раствора получают 1,9 г ацетилированного сложного эфира. Без очистки сырой продукт в течение 30 мин при размешивании выдерживают в атмосфере asofa при температуре 210-220°С. Пос ле охлаждения до комнатной температуры смесь распределяют между эфиром и холодным разбавленным раствором бикарбоната калия. Отделяют водный слой и эфир повторно экстрагируют холодным разбавленным раствором бикарбоната калия. К соединенным экс- трактам бикарбоната калия добавляют лед и раствор немного подкисляют 6 н соляной кислотой. Полученную кислоту выделяют фильтрацией, промывают холодной водой и сушат, причем получают 0,7 г вещества. После перекристал лизации из этилацетата получают 0,5 9-ацетил-6-хлор- ос -метилкарбазол-2-уксусную кислоту; т,пл. 180-182 С П р и м е р 7. Получение этиловог эфира б-ацетамидокарбазол-2-уксусной кислоты. Смесь из 1,8 г этилового эфира 6-ацетамидо-1,2,3,4-тетрагидрокарбаэол-2-уксусной кислоты, 0,3 г 10%ного палладия на активном угле и 30мл сухого ксилола в течение двух суток при размешивании выдерх ивают в атмосфере азота при температуре кипения, Смесь охлаждают до 10°С, разбавляют теплым этанолом и фильтруют. Фильтровальный осадок несколько раз промывают теплым этанолом и соединенные фильтраты и промывные воды сушат при сниженном давлении, причем получают 1,6 г вещества. После кристаллизации из этанола получают 0,8 г этилового эфира б-ацетамидокарбазол-2-уксусной кислоты; т.пл. 208-210°С. Примерб. Получение гидрогслорида этилового эфира б-аминокарба зол-2-уксусной кислоты. Раствор из этилового эфира б-ацет амидокарба.зол-2-уксусной кислоты (по лученного согласно способу примера 7) и 40 мл 1н. спиртового раствора соляной кислоты в течение б час при ра мешиванни выдерживают - в атмосфере азота при температуре кипения. Раствор при сниженном давлении выпариваю досуха и остаток кристаллизуют из раствора этилацетата в этаноле, причем получают 0,5 г гидрохлорйда этилового эфира б-аминокарбазол-2-уксусной кислоты; т.пл. 231-232с (разложение). П р и м е р 9. Получение рацемического метилового эфира б-хлор-oC - -мeтилкapбaзoл-2-yкcycнoй кислоты. Смесь из 1 г б-хлор- ос -метилкарбазол-2-уксусной кислоты (полученной согласно способу примера 1), 100 мл метанола и трех капель концентрированной серной кислоты перемешивают и в течение суток выдерживают при комнатной температуре. Раствор при сниженном давлении выпаривают досуха и остаток распределяют между эфиром . и разбавленным раствором карбоната натрия. Эфирный слой отделяют и промывают экстракцией вОдой и сушат безводным сульфатом натрия. После отфильтровывания высушивающего средства и упаривания эфира получают 1,2 г сложного эфира. После перекристаллизации из гексана получают 0,7г рацемического метилового эфира б-хлор- ос -метилкарбазол-2-уксусной кислоты; т.пл. 111-112с. Примерю. Получение этилового эфира б-хлор- сх; -метилкарбазол-2-уксуснойкислоты. Раствор 3 г б-хлор- : 7Метилкарбазол-2-уксусной кислоты в J.O мл диметилформамИда при размеиш вании добавляют к смеси 0,48 г 54,5%-ной дисперсии гидрида натрия (в минеральном масле) в 30 мл диметилформамида. Смесь в течение 1 час выдерживают при комнатной температуре и в течение 10 мин по каплям добавляют раствор свежеобразовавшегося диметиламиноэтилхлорида в 10 мл диметилформамида. Затем реакционную смесь при размешивании в течение 4 час выдерживают примерно при 70°С. Теплую смесь вливают в 300 г льда и после расплавления льда экстрагируют эфиром. Затем эфирный раствор сперва экстрагируют разбавленным раствором карбоната калия, затем водой и промытый эфирный раствор сушат безводным сульфатом магния. После отфильтровывания высушивающего средства и упаривания эфира при сниженном давлении получают 2,7 г вещества. После кристаллизации остатка из раствора эфира и гексана получают 2,1 г 2-диметиламиноэтилового эфира б-хлор- ос- -метилкарбазол-2-уксусной кислоты; т.пл. 89-90°С. Пример 11. Получение этилового эфира б-хлор-9-этоксикарбонилметил- оС -метилкарбазол-2-уксусной кислоты. Ра.створ 1,5 г этилового эфира б-хлор-ос -метилкарбазол-2-уксусной кислоты (полученной согласно способу
примера .1) в 10 мл диметилформамида при размешивании медленно добавляют к смеси 0,25 г 54,5%-ной дисперсии в минеральном масле гидрида натрия в 10 мл диметилформамида. Затем смесь в течение 30 минут перемешивают в атмосфере азота и в течение 10 мин по каплям добавляют раствор 1 г этилхлорацетата в 5 мл диметилформамида. Затем реакционную смесь при разметивании в течение 7 час выдерживают приблизительно при 60°С и затем вливают в 300 мл ледяной воды. Смесь экстрагируют эфиром, эфирный экстракт промывают экстракцией водой и сушат безводным сульфатом магния. После отфильтровывания высушивающего средства и упаривания эфира получают 1,6 г вещества. Остаток растворяют в смеси гексана и эфира и фильтруют, причем получают 1,0 г вещества; т.пл. 8087°С.
После перекристаллизации из метанола получают 0,7 г этилового эфира 6-хлор-9-этоксикарбанилметил- оС -метилкар6азол-2-уксуеной кислоты, т.пл. 87-88 С.
Пример 12. Получение метилового эфира 9-ацетил-б-хлор- об -метилкарбазол-2-уксусной кислоты.
Раствор из 2,0 г метилового эфира б-хлор- об -метилкарбазол-2-уксусной кислоты, 20 МП хлороформа, 1 мл ангидрида уксусной кислоты и одной капли концентрированной серной кислоты при размешивании в течение Зчас выдерживают при температуре кипения. Затем охлаждают смесь, выпаривают досуха при пониженном давлении, остаток распределяют между эфиром и холодным раствором бикарбоната натрия, эфирный слой отделяют, промывают экстракцией водой и сушат безводным сульфатом магния. После фильтрации высушивающего средства и упаривания эфира получают 1,9 г вещества. После кристаллизации из раствора эфира и гексана получают 1,1г метилового эфир 9-ацетил-6-хлор- ос- -метилкарбазол-2-уксусной кислоты/ т.пл. 86-87 С.
Пример 13. Получение гидрохлорида этилового эфира б-диметиламинокар6азол-2-уксусной кислоты.
Смесь из 1,5 г этилового эфира б-аминокарбазс1Л-2-уксусной кислоты (получен 1ого согласно способу примера 8), f Д/2 чайной ложки никеля Ренея, 100 мл метанола и 1,3 г 30%-ного водного формальдегида в течение 4 час встряхивают при комнатной температуре и 3,8 атм водорода. Отфильтровывают катсшизатор, фильтрат при сниженном давлении выпаривгиот досуха, остаток распределяют между хлороформом и разбавленным раствором бикарбоната натрия, отделяют хлороформовый слой, прокывают экстракцией водой и сушат
безводным сульфатом натрия. После отфильтровывания высушивающего средства к фильтрату добавляют сухой хлористы водород. Соль фильтруют, промывают эфиром и пссле сушки получают 0,8 г вещества. После пер кристаллизации из смеси метанола и э,тилацетата получают 0,3 г гидрохлорида этилового эфира б-диметиламинокарбазол -2-уксусной кислоты, т.пл. 129ШС.
Пример 14. Полученное б-окси.карбазол-2-ут суснсй кислоты.
Смесь из 1 г этилового эфира б-метоксикарбазол-2-уксуснс й кислоты, 5 мл ледяной уксусной кислоты и 5 мл 40%-ной водной бромистоводородной кислоты в течение 5 час выдерживают при температуре кипения и теплый расвор при размешивании вливают в 800мл воды. Смесь перемешивают в течение 20 мин и затем фильтруют, прО1 ивают водой и сушат, причем получают 0,6 г коричневого твердого вещества.
После перекристаллизации из метанола получают 0,3 г б-оксикарбазол-2-уксусной кислоты; т.пл. 280-282С
Пример 15. Получение рацемического этилового эфира б-хлор-ос -метилкарбазол-2-уксусной 1Л1СЛОТЫ.
Смесь из 10 г б-хлор- ос -метллкарбазол-2-уксуснсй кислоты и 400 мл содержащего 2 г хлористого водорода этанола в течение 12 час при размешивании выдерживают в атмосфере азота при температуре кипения и затем вьодерживают в течение ночи при комнатной темрературе. После добавки 50 tJiJi бензола реакционную смесь при
сниженном давлении выпаривают досуха остаток растворяют в 200 мл этанола и затем после добавки 2г хлористого водорода раствор опять выдерживают в течение 5 час при температуре кипения. После охлаждения примерно до и добавки 50 мл бензола, раствор высушивают-, остаток растворяют в 400 мл эфира и эфирный раствор экстрагируют св ачала 100 мл- 0,01 М расвором карбоната калия и затем два раза по 100 мл воды. После сушки безводным сульфатом магния отфильтровывают высушивающее средство и упаривают эфир, причём получают 10,6 г (96%) вещества.
После перекристаллизации из метанола получают 8,1 г этилового эфира б-хлор- оС -метилкарёазол-2-уксусной кислоты (74%); т.пл. 106-107 с.
П р и м е р 16. Получение 2-(б-хлор-2-карбазолил)-пропанола.
К раствору из 30 мл эфира и О,5 г алюмогидрида лития .ji течение 20 мин при размешивании по каплям добавляют раствор 1 г этилового эфира б-хлор-оС -метилкарбазол-2-уксусной кислот
