(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ МАСЛЯНОЙ
12
КИСЛОТЫ
соон
где X, Х2, Xl, Xl имеют указанные значения, подвергают диазотированию в срюде соляной кислоты. Полученную соль диазония подвергают взаимодействию с 1,3 - бутадиеном и получают при этом производное 1 - хлор - 2 - бутана формулы
где X, ., ozBiHHKOBbie или различные: н представляют атом водорода или галогена, алкил, содержаишй 1-5 атомов углерода, алкокси,алкилти())адика;1, трифторметокси-, трифторметилтио, трифторметил, оксигруппу или диалкилтиогруппу,
;и ойная связь может находиться в а- кл} j3лпложснии но отношению к оксигруппе,
у также се солей.
Способ заключается в том, что соединение формулы
сн2-сн сн-сн2се
Ш
Производное 1 - хлор - 2 - бутана подвергают взаимодействию с ацетатом щелочного металла в среде уксусной кислоты и образовавшийся при этом 1 - ацетокси - 2 - бутен омыляют гидроокисью щелочного металла. Полученный при этом 1 - окси - бутен гишзируют в известных условиях и
пол чаюг i- окси - бутан. Его окисляют н выделяют целевое производное масляной кислоты. Оно также может быть переведено в х О1ветайвун)1цую соль.
Указ.Ч( соединения форьгулы И обладают полез. фармакологическими свойствами Вусловиях предлагаемого способа может быть получено также и производное 2 - бутеновой кислоты. Дл этого промежуточный 1 - окси - 2 - бутен окисляют в известных условиях.
П р и м е р i. 4 - (м - Бензоилфенил) - 2 метил - 2 - бутеновая кислота.
А. Метиловый эфир 4 - (м - бензоилфенил) - 2 гметил - 2 - бромомасляной кислоты.
К суспензии 500 Ir 4 - (м - бензоилфешш) - 2 мстил - масляной кислоты и 0,17 см бромида фосфора прибавляют в течегше 10 мин при комнатной темяературе 0,2 см брома. Полученную смесь нагревают нри 52°С в течение 18 час, заново доводят до 20° С и вводят в течение 15 шн 0,8 см метанола. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 10 DШ, доводят до комнатной температуры, прибавляют раствор, 32 мг сульфита натрия в 2,4 см воды, экстрагируютхлористым метиленом и промывают водой до нейтральности промьшных вод. Сушат на сернокислом натрии, обрабатывают активированным углем, фильтруют и вьшаривают под уменьшенным давлегшем. Полученный остаток хроматографируют на сшшкагеле, элюируя смесью хлористый метилен/гексан (50.:50) и получают 326 rvir метилового эфира 4 - (м -бензоилфенил) - 2 - мет-ил - 2 - бромомасляной кислоты в виде масла.
.о,%: С 60,81; Н 5,10; 8г 21,30 Cj9Ht9BrO3 (мол.в. 375,27). Найдено,%: С 60,6; Н 5,1; Вг21,6. Б. Метиловый эфир 4 - (м - бензоилфеюш) - 2метил - 2 - б}.теновой кислоты.
Нагревают в течение 3 час при 160°С смесь из 1,46 г метилового эфира 4- (м- бензоилфенил) - 2 .
-метил - 2 - бромомасляной кислоты и 7,3 см хинолина, доводят до комнатной температуры и выливают в 73 см 2 н. соляной кислоты. Экстрагируют хлористым метиленом, промьшают хлорометиленовьк . слои 2н. раствором соляной кислоты, гйсыщСШым водным раствором кислого углекислого натрия, а затем водой. CjnmaT 1И сернокислом натрии, обрабатывают активированным углем, фильтруют и вьшаривают досуха под уменьшенным давлением. Получегошш остаток.-хроматографируют на силикате магния, элюируя хлористым мегиле юм, и получают 615 мг метилового эфира 4
-(м - бснзоилфсш1л) - 2 - метил - 2 - бутеновой кислоты в виде масла.
Вь числено,;г: С77,53; Н6,16. CiqHigOa (мол.в. 294,33). }1айденоД: С 77,6; Н 6.2.
В. 4 -, (м - Бензоилфенил) - 2 - метил - 2 бутеновая кислота.
Нагревают с обратным холодильником в течение часа смесь из 615 мг метилового зфира4- м - бензоилфенил) - 2 - метил - 2 - бу:геновой кислоты, 6,2 см этанола, 0,6 см воды и 0,4 см
концентрированного водного раствора П{дроокиси калия..Выпаривают досуха под уменьшенным давлением, забирают остаток водой, обрабатывают активировашгым углем, фильтруют, подкисляют фильтрат 2 н. раствором соляной кислоты до рН 1.
Экстрагируют хлористым метиленом, промьшают водой, сушат на сернокислом штрии, обрабатьшают активированным углем, фильтруют и выпаривают досуха под уменьшенным давлением. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью
эфир/хлористьш метилен (90:10) и получают
287 мг 4 - (м - бензоилфенил) -. 2 - метил - 2 бутеновой кислоты в виде масла.
Вывдслено,%: С 77,12; Н5,75. CisHjeOs (мол.в. 280,31). Найдено,%: С 77,2; И 5,7.
П р и м е р 2. 4 - (3 - п - фторобензошт - 2 метилфенил) - мисляная кислота.
А. 1 - Хлоро - 4 - (З - п -фторобензоил - 2 -метилфенил) - 2 - бутен.
Приготавливают суспензию из 26,57 г хлоргидрата 2 - метил - 3 - амино - 4 - фторобензофено}1а в 250 см воды, прибавляют 30 см соляной кислоты, охлаждают до -5° С, прибавляют 7,5 г нитрита натрия при перемешивании и получают раствор хлористого 2 - метил - 4 - фторобешофенон - 3 диазош1я.
Охлаждают до -10° С раствор 60 г ацета.та натрия, 5 г хлористой меди в 25 см воды и 150 см ацетона, вводят 140 см 1,3 - бутадиена, а затем раствор соли диазония,
Дают реакционной смеси дойти до комнатной тейшературы, доводят ее до рН 4 прибавкой ацетата 1итрия, экстрагируют эфиром, промьшают эфирные слои водой, 1 н. раствором едкого натра, а затем водой до нейтральности промьшных вод. Сушат на сернокислом магнии, обрабатьшают активироваины м углем, фильтруют и,вьшаривают досуха перегонкой под уменьшенным давле1шем. Хроматографируют на силикагеле, элюируя хлористым метиленом. После вьшаривания злюанта получают 13,70 г 1 - хлоро - 4 - (З - п - фторобензоил 2 - метилфенил) - 2 - бутена.
Для анализа перекристаллизуют пробу продукта в пентане с обратш м холодильником. Т.пл. 67°С.
Вывдслено,%: С 71,40; Н5,33; С1 11,71; F 6,28. CjgHieC FO (мол.в. 302,78). Найдено,%: С71,2; Н 5,3; С1 11,8; F 6,3.
Б. 1 - Ацетокси - 4- (З - п-фторобензоил -2 - метилфе шл) - 2 - бутен.
В течение 23 час нагревают с обратным холоД1шьщком раствор 6 г 1 - хлоро - 4 - (З - п фторобензоил - 2 - метилфенил) - 2 - бутена и 6 г
ацетата калия в 60 см уксусной кислоты. Доводят
до комнатной TeNmepaTypbi, вьшивают в воду, экстрагируют эфиром, промывают водой, насыщенным водным раствором кислого углекислого натрия, а затем водой до нейтральности промьшных вод. Сушат на сернокислом магнии, обрабатьшают активированным углем, фильтруют и вьшаривают досуха перегонкой под уменьшенным давлением. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя хлористым метиленом. Послевьшаривания элюанта получают 5,96 г 1 - ацетокси - 4 - {З - п -фторобензоил - 2 метилфенил) - 2 - бутена в виде желтого масла. Вычислено,%: С 73,60; Н 5,87; F 5,82. CjoHisFOj (мол.в. 326,37). Иайдено,%: С 73,6; Н 5,9; F 5,9,В. 1 - Гидрокси - 4 - (З - п - фторобензоил-2 - метнлфенил) - 2 - бутен. Нагревают при 60°С в течение часа раствор 6,01 г 1 - ацетокси- 4- (3 - п-фторобензоил-2 -метилфе}шл) - 2 - бутена в 30 см и 30 см 2 и. раствора едкого натра. Затем удаляют метанол перегонкой, экстрагируют эфиром, промывают водой до нейтральности промьтных вод, сушат на сернокислом магнии, обрабатывают активированным углем, фильтруют и вьшаривают досуха под уменьшенным давлением. Получают 5,15 г 1 -ги дрок си - 4 - (З - п - фторобензоил - 2 -метилфенил) - 2 - бутена в виде желтого масла. Вычислено,%; С 76,04; Н 6,03; F 6,68. Ci8Hi7F02 (мол.в. 284,33). Найдено,%:С76,2; И6,3; F6,5. Г. 4- (З - п-фторобензоил-2 - метилфенил)-бута НОЛ. В течение 2 час барботируют газ водород в растворе 4,97 г 1 - гидрокси - 4 - (3 - п -фторобензоил - 2 - метилфенил) - 2 - бутена в 50 СМ метанола, к которому прибавляют 5 г никеля Ренея. Фильтруют, вьшаривают досуха под уменьшенным давлением, забирают хлористым метилено.м, суцит на сернокислом мапши, обрабатывают активированным углем и вьшаривают досуха перегонкой под уменьшенным давлением. Остаток хроматографируют на силнкагеле, элюируя смесью хлористый метилен/ацетон (8:2) и получают 4,2 г 4-(3 - п - фторобензоил - 2 - метилфенил) бУтанола в виде бесцветного масла. Вычисле1ю,7г: С 75,50: Н 6,69: F 6,63. CigHi FOj (мол.в. 286,35). Иайлено//г: С 75,3: И 6,8: F 5,7. Д. 4 - (3 - п - фторобеизоил - 2 - метилфенил) - масляная кислота. Охлаждают до -10° раствор 3,47 г 4 - (З - п .- фторбемзоил - 2 - мстилфелил) - бутанола в 35 см ;|цетона, вводят при этой же температуре в течсш1с 25 млн 14см сульфохромовой смеси, содержащей 26,5 г хромового ангидрида на 100 см. Доводят до комнатной телшературы, оставляют на noib, при перемешивании выливают в ледяную воду, отсасывают образовав1Ш1Йся осадок, промыiinfoT водой до нейтраль}1ости промьшных вод и сушат в фосфорном вакууме. Остаток перекристалзовывают в циклогексане и получают 3,02 г 4 З - п - фторобензоил - 2 - метилфенил) асляной кислоты в виде бесцветных кристаллов, лавящихся при 94° С. Вычислено,%: С 71,99; Н 5,70; F 6,33 CigHtiFOa (мол.в. 300,33). Найдено,%: С 72,1; Н 5,9; F 6,0. Хлоргидрат 2 - метил - 3 - амино - 4 торобензофенона, употребляемый в качестве исодного продукта, может быть приготовлен слеующим образом: 1)2- метил - 3 - нитро - 4. фторобензофенон. К суспензии 107,8 г хлорангидрида 2 - метил - 3 -нитробензойной кислоты (приготовленного по примеру 4 А) в 450 см фторобензола прибавляют в атмосфере аргона при 40° С в течение 30 мин 150 г хлористого алюминия, выдерживая при той же температуре в течение 41 час. Затем ледянят, вьшивают в смесь из 1 л ледяной воды и 250 см концентрированной соляной кислоты, перемешивают в течение 30 шн, экстрагаруют хлористым метиленом, промьтают водой хлорметиленовые слои, 1 Н. рас.твором едкого натра, а затем водой до нейтральности промьшных вод. Сушат на сернокислом магнии, обрабатьшают активированным углем, вьшаривают досуха под разреженным давлением и получают 115,7 г 2 - метттл- 3 - нитро - 4 фторобензофенона в виде белых кристаллов. Для анализа перекристаллизуют пробу продукта в н-пентане. Т.пл. 64°С. Вычислено,%: С 64,85; Н 3,89; F 7,33; N 5,40. CiaHioFNOs (мол.в. 259,64). Найдено,%: С 65,0; Н3,8; F 7,4; N 5,6. 2) хлоргидрат 2 - метил - 3 - - 4 фторбензофенона. К раствору 114,7 г 2 - метил - 3 - нитро - 4 фторбензофенона в 1 л этанола прибавляют при перемешивании 38 см соляной кислоты 23 г активированного угля и 12 см водного раствора хлористого палладия. Пропускают в течение 8 час водород в реакционную срезу, фильтруют, прополаскивают фильтр этанолом, концентрируют до кристаллизации, ледянят, отсасьшают, превращают в тесто/ в этаноле, сушат под уменьшенным давлением и получают 59,5 г хлоргидрата 2 - метил -3 - амино - 4 - фторобензофенона в виде белых кристаллов с т.пл. 170° С. Выпариванием маточных растворов и обработкой изопропиловым эфиром получают еще 50,5 г продукта, т.е. в общем ПО г. Для анализа перекристаллизуют пробу поопукта в 5%-ном водном растворе соляной кислоты-Т.пл. 170°С. Вычислено,%: С 63,28; К 4,93; Ci 13,34; F7,15. N5,27. Ci4H,3CIF NO (мол.в. 265,72). Найдено,%: С 63,6: Н 5,1; С1 13,3; F 7,0, N 5,3. П р и м е р 3. 4 - (З - п - Хлоробензоил - 2 метилфенил) - 2 - буте новая кислота. А. 1 - Хлор - 4 - (З - п - хлорбензоил - 2 метилфенил) - 2 - бутен.
Работая nd примеру 2 А, но исходя из 2 - метил3 амино 4 - хлоробензофенона (приготовлен по примеру 4 Б), получают последовательно хлористый 2 метил - 4 - хлоробензофенон - 3 диазопий и 1 хлоро - 4 - (З - п хлоробензоил - j
2 - метилбенил) - 2 - бутен.
Б. 1 - Ацетокси - 4 - (3 : п - хлоробензоил 2 - метилфе1шл) - 2- бутен.
Работая по примеру 2 Б, но исходя из 1 - хлоро4 - (З - п - хлоробензоил- 2 - метилфенил) - 2-- 10
бутона, получают 1 - ацетокси - 4 - (З - п хлоробензоил - 2 - метилфешл) - 2 - бутен.
В. I - Гидрокси - 4 - (З - п - хлоробензоил 2 - метилфе1шл) - 2 - бутен.
Работая по примеру 2 В, но исходя из 1 - 15 ацетокси -.4 - (З п - хлорбензоил - 2 метилфснил) - 2 - бутена, получают 1 - гидрокси - 4
-(З - п - хлоробензоил 2 - метилфенил) - 2 бутеи.
Г. 4 - (З - п - Хлоробензоил - 2 - метилфе- 20 пил) - 2 - бутеновая кислота.
Окисле1шем 1 гидрокси - 4 - (З - п х,чоробензоил - 2 - метилфенил) -.2- бутена при помощи хромового ангидрида получают 4 - (3 - п-хлоробензоил - 2 - метилфекил) - 2 - бутеновую 25 кислоту в виде бесцветных кристаллов с т.пл. 136° С.
Вычислено//;: С 68,69; Н 4,80; С1 11,26.
CisHisCiOa (мол.в. 314,77).
Найдено,,7; Н4,9; С1 11,5.30
Формула изобретения
1 Способ получения производных масляной 5 кислоты
соон
где Xl, Х, Хз, Xj, одинаковые или различные, представляют атом водорода или галотена, алкил; алкокси; тиоалкилрадикал, трифтормеТОКСИ-, трифторметилтио-, трифторметил, оксигруппу или диалки/иминогруппу;
двойная связь может находиться в а - или j3положении по отношению оксигруппы,
а также ее солей, отличающийся тем, что соединения формулы
NKa-Hce
и
где заместители имеют указанные значения, подвергают диазотированию, полученную при этом соль диазония, обрабатывают 1,3 - бутадиеном, образовавшееся производное 1 - хлор - 2 -бутена подвергают взаимодействию с ацетатом щелочного металла в среде уксусной кислоты, полученное при этом производное 1 - ацетокси - 2 -бутена обрабатывают гидроокисью щелочного металла, выделенное соответствующее производное 1- оксо - 2 - бутена подвергают гидрогенизации и последующему окислению либо непосредственному окислению с вьщелением соответственно производного бутановой или 2 - бутановой кислоты как таковых или в виде соли известными приемами.
