У и Z представляют каждый низший алкок KSi-t шга ниэигай алкилтво- яла образуют вместе влкилендиокш-, алкилендитио- шш тоалкиденоксигруппу,
подвергают действию галогенида алкиламявшлкипа общей формулы 1И
в
- Сrjsft Hal предстквпяет хлсф, бром или йод; А, В и С 8мею1 указашые значения,
lEt пртюутстьми щелочного агента, полученный 4-(алкиламш1оалквл)- 10 У, Z -9,10-дигидро 14Н таено 3,2 tf бензазепйна общей формулы IV
yz
N
I А-кС
где R, RI, RJ, А, В, С, У, Z имеют указанные шачеиня,
обрабатывают реагентом кнслотного гидролиза, долучегагое 10-кетопроизводаое ббщей формулы V
В
A-N
: ...С -..ВТ которой заместители R, Я i и Rj, А,, С иьюют, укйзють значения, восстанавливают, образую1фЙсв 4-(алкила1«шоалкил)-10 окга1 - 9,10-днга|цю 4Н1 тиено {3,2-Ы {f бензазепяна общей формулы VI
ОН 2
A-N
где В, RI, R, А, В, С и Z иккют указанные значения,
обрабатывают реагентом 1сислотного гищюлиза с последующим вьщеленнем целевого продукта известным способом в свободном виде, либо превращают в соль прибавлением органической или минеральной кислоты, либо дезалкилируют галргенформматом низшего алкила с последующим щелочным гидролизом.
В качестве щелочного реагента используют гид1ЖД, амид и алкоголят щелочного металла шш
реагент замещения металлом водорода (диметилнатрий или содержащий натрий дифенил), а в качестве агента кислотного гидролиза используют водную минеральную или органическую, кето- или , альдегидовую кислоту.
Среди минеральных кислот наиболее предпочтительны соляная, серная или хлорная кислота, а из органических кислот предпочтительно используют муравьиную, уксусную, винную, щавелевую или Q лимонную. Из кетокислот следует отметать пирсвиноградную шга левулиновую кислоту, из альдегидовых кислот - глиоксиловую или малональдегидовую кислоту.
Предпочтительными условиями осуществления . способа являются следующие:
1)в качестве восстановителя истользуют боргидрид Ьоцелочного металла, например борпвдрид натрия, калия или лития;
2)дегидратавдю производят при рефлексе 20 монодиклического ароматического углеводорода
(бензол, толуол, ксилол или цимол);
3)обезвоживание производят в присутствии окиси металла (например окись алюминия).
Пример. Фумарат 10-кето-4-(7 -диметилJJ а№шопрошш)-9,10- дигидро 4Н тиено| {3,2-Ь (f 1 бензазешга.
При перемешивании растворяют 6,5 г Ю, 10 зтилендиокси - 9,10 - дигидро I4H тиено
ЯП (3,2-ьГ If 1 бензазепйна в 250 мл толуола, прибавляют 1,25 г 50%-ного гидрида натрия в вазелиновоЦ
масле и нагревают с обратным холодильником в
течение 25 мин, охлаждают, прибавляют 12,5 мл
хлористого у-даметиламинопропйла я нагревают с
J обратным холодильником в течение 6 час, затем охлаждают, вьйшзают реакцтионную смесь на лед, декантируют, экстрагируют этилацетатом и промьшают органические слои, содержащие промежуточное соединение - 10,10-этилендиокси-4(7-диметиламшюпропил) -9,10-дипщро {4Н тиено 3,2-Ь| If 1 бензазепин, водой, экстрагируют 2н. раствором соляной кислоты. Аминовую фракцию, обработанную раствором едкого натра, экстрагируют этилацетатом. Промьшают водой органические
,5 зы, сушат на сернокислом мапше и перегоняют досуха в вакууме, остаток хроматографируют на сшшкагеле и элюируют смесью хлороформ (адетон) триэтилалшн (60:30:10). После вьшаривания элюента
долучают 4,72 г 10 - кето - 4 (у диметиламйябврюпил) 0 -9,10- дигидро 4HJ тиено {3,2-Ь1 tf бензазепйна. Йбтворяют 2 г основания в 10 мл метанола, прибавляют раствор 770 мг фумаровой кислоты в метаноле и концентрируют, замещая метанол этилас етатом до появления мути; затравляют для 5 кристаллизации, охлаждают в теадние 30 мин, отсасывают, промьшают осадок зтилацетатом и сушат в вакууме. Получают 2,24 г фумарата 10-кето-4 7-ДНметиламииопропил) -9,10-дипздро 4Н тиено 3,2-Ь f 1 бензазепйна в виде светло-желтых 0 кристаллов, растворимых в воде, метаноле и ланоле, малорастворимых в хлорированных органических растворителях, плавящихся при -198° С, Для анализа продукт перекри« таллизовывают в изопропаноле. Точка плавления остается неизменной. Вычислено,%: С 60,56; Н 5,81; N6,72; 87,70. CjiH24O5N2S (мол. в. 416,50). Найдено,%: С 60,4; Н 5,7; N 6,6; S 7,4. УФ-спектр (зтанол);. Максимум при 247 ммкм Е. ° « 269 (с 11200). 1% Максимум при 275 ммкм К. 188 (е It/ Перегиб у 326 ммкм Е/ 105 I с АЛ Перегиб у 353 ммкм Е. 210 Максимум при 358 ммкм Е. 216 (е 9000).1СМ Находящийся в органических слоях 10,10-этилендиокси-4- (-диметаламинопропил) -9,10-дигидро 4Н тиено ЦЗ,2-Ь f бензазепин может быть вьщелен сушкой на сернокислом магние и перегонкой досуха в вакууме. Таким образом полученное основание может быть превращено в фумарат действием фумаровой кислоты. Фумарат находится в виде твердого желтого вещества, растворимого в метаноле, воде, малорастворимого в этаноле, хлороформе, плавящегося при 180° С. П р и м е р 2. 10-Дигидро-4- (-.диметиламинопропил) -9,10-ДиГидро (4Н тиено |13,2-Ы If бензазепин. Смещивают 5 г 10-кето-4;- {7-даметияам1Шопропш1)-9,10- дигидро 4Н тиено ,2-Ь f бензазешша (полученного в примере 1) .с 200 мл тетрагидрофурана, прибавляют 500 мг литийалюминийгидрида и перемащивают в течение 4 час при комнатной температуре; охлаждают, прибавляют этилацетат, фильтруют и перегоняют досуха в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле и элюируют смесью хлороформ (ацетон) триэтиламин (6:3:1). После вьшаривания элюента получают 4,12 г 10 - окси - 4 - Х7 диметиламинопроПй -9,10-дигидро 4Н тиено 3,2-Ь f бензазепинав виде желтого аморфного продукта, растворимого в спиртах и в хлорированных органических растворттелях, нерастворимого в воде. ИК-спектр (хлороформ): Присутствие ОН при 3570 , ароматического вещества и -N УФ-спектр (этанол): Перегиб у 234 ммкм Е 214 Максимум при 262-263 ммкм Е, ., 17f (е .5200).j Максимум при 295 ммкм Ej 156 (е 4700). Максимум при 358 ммкм В | 1. Это соедине {ие может быть превра лено в соль действием фумаровой кислоты для получения кислого фумарата. При мерз.4- (7-Диметиламинопропил) (4Н1 тиено 13,2-Ь If бензазепин и его кислый фумарат. При перемешивании растворяют 3,5 г 10-окси-4- (7-диметиламинопрош1л) -9,10- дигидро 14Н1 тиено (3,2-Ы f) бензазепина в 70 мл ацетона, прибавляют 7 мл концентрированной соляной кислоты и перемещивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают на лед, пощелачивают прибавкой нащатырного спирта, экстрагируют этиловым этилацетатом, промьтают водой органические слои, сущат на сернокислом магние и перегоняют досуха в1 вакууме. Остаток растворяют в 30 мл эфира, фильтруют и перегоняют досуха в вакууме, получают 2,95 г 4- (7-Диметиламинопроггал) 4П тиено 13,2-Ь If бензазешша. Растворяют 2,95 г основания в 10 мл метанола, прибавляют раствор 1,15 г фумаровой кислоты в метаноле, фильтруют и перегоняют, замещая метанол этиловым эфиром уксусной кислоты до появления мути, затравляют для кристаллизащш, охлаждают в течение 30 мин, отсасьшают, )тают осадок этиловым эфиром уксусной кислоты и сущат в вакууме. Растворяют остаток в 20 об. изопропанола, нагревая с обратным холодильником, фильтруют, концентрируют до половины, затравляют для кристаллизации, охлаждают в течение часа, отсасывают, промывают осадок и сущат в . Получают 3,2 г фумарата 4- (7-Д метилам1 Нопропил) 4Н тиено 13,2-Ь f бензаэепина в виде желтых кристаллов, раствоpntvtbix в метаноле и этаноле, малорастворимых в воде, плавящихся при . Вычислено,%: С 62,98; Н 6,04; N6,99; 58,01. Cj 1Н24 04 Nj S (мол. в. 400,50). Найдено,%: С 62,9; П6,61; N7,2; 88,0. УФ-спектр (этанол): Максимум при 211 ммкм (е 30 150) Максимум при 263 ммкм (е 18 800) Максимум при 363 ммкм (е; 1 480). Пример 4. 4- у-Диметиламинопропил) 9,10-дигидро 4Н тиено; 3,2-Ь f бензазепин. При перемещивании вводят в суспензию 4 г 10 - кето - 4 - (j - диметиламинопрогал) - 9,10 - дигидро 4Н тиено 3,2-Ь f бензазепинав 160мл тетрагидрофурана, охлаждают, прибавляют порциями 4 г п ггийалюмшшйгидрида, вьщерживая температуру Ниже 0°С, затем 4 г хлористого алюминия и перемещивают в течение 2 час при 0°С. Избыток литийалюминийгидрида уничтожают прибавлением изопропанола, прибавляют 2н. раствор вдкого натра, фильтруют, промьшают водсй, а затем хлористым ь«тилеиом, декантируют, экстрагируют хлористым метиленом, промьшают водой органические слои, супшт на сернокислом кагние и перегоняют досуха в вакууме. Получают 3,48 г продукта, к которому присоединяют продукт
предыща -е о опыга из 2 i зохощюго 10-оксопро изводз{ого, хроматографртр ют на силикагеле, и злюирзют смесью хлороформ (ацетон) триэтиламин (60:30; 10); иосле выг1а|жва1О1Я элюента получают 1,62 г остатка, к котсро; 1 грнсоединяют отстаток от 1гредь ду1цего опыта из 2 г хроматографированного Ю-оксопроиаводаого. О Ишдают хроматографией йа еилзжагеле. После вьшариватш эл оента 2,1 г 4- (7-диметш1алвднопропил) -9,10 дипщро 4Н тиеио 3,2-Ь f бензазепииа в виде коричневой жидкости, растворимой в спиртах, эфнрах и хлористом метилене, нерастворимой в воде.
УФ-спектр (этанол): .д,
Перегиб у 232 ммкм Е, , 283
1Л.
Maicci&iyM при 268 ымкм Е 203 (е 580ГО.
S Gf
Макся 1ум при 29S ммкм Ё. 159 ()
Иерегиб у 358 ыьжм
При м е р 5. 4-(7- даметиламинопропил).- -9ДО-дш{щро 14Н тиено Э,2.-Ь f бензазещш.
Стад и я А. 10-Кето-9ДО-дип1Дро 4Н1 тиено 3,2-Ь т бензазегош,
Смеашвают 20 г ЮДО-этйгаендиокси -ЭДО-дапздро- 4Н тнено l3,2-bl f бензазепинаи 200 мл этанола, пркбавляют 20 ып концентрироватшой соляной кислоты и перемешивают в тбченйё часа прн комнатной TeivciepaType, . концеитриру1от в до 100мл, вьго1 вак Т pactBOp , В с;месь лед/вода ;i экстрагар:/ют хлористьгм метиленом. Оргашческие слол дтрол-шва от водой, сушат на сернокислом магние, обрабатывают акшвироBamibiivi зпюга, филырзют и перегоняют досуха в вакууме. Остаток растворяют в 100 мл этанола при нагрев aimii с обратным хоподилыписом, фильтруют, концентрируют до 60 мл, отсасывают, промьтяют осадок этанолом и сушат в вакууме при 70° С. Получают 7;7S г 10-кето- 9ДО-ди1-йдро 4Н тиено 3,2-Ь fl бензазешша. Концентрированием маточньк растворов получают 5,35 г, т.е. в общей сложности 13,10 г продукта (выход 79%).
Продукт находится в виде желтых кристаллов, Ш1авя1дихся при 195°С;раствориьшх в хлорирсBBJffibLx органических растворителях .:И спиртах, малорастворимых в.. эфире и бензоле, нерастворимых в воде.. ,
Вычислено,%: С 66,95; Н 4,21; N6,51; 814,90.
CizHgOMS (мол. в. 215,28).
Иайдено,%: С 67,2; Н 4,4; N 6,3; S 14,6.
ИК Спектр (хлороформ):
Присутствие WH при 3402 ем,ко&тлексного карботшла при 1643 и 1636 с выступом у 1611 скГ ш полосе карбошта.
УФ-спектр (этанол):
lO/g
Максимум при 245 ммкм Е ,... 872 (е -18750).
„Р/о
Максик1ум при 275 ммкм Е, , 330 (е 7100).
Перетб у 322 ммкм Е 133
1%
Максимум при 360 ммкм Е... 422 (е 9000).
С т а д и я Б. 9ДО-Д1тадро- 4Н тиено 3,2-Ь f бензазепин.
При перемешивании растворяют 7 г 10-кето-9,10-дигидро {4Н| тиено 3,2-Ь f бензазепина в 280 мл тетрападрофурана, доводят раствор до температуры ниже 0°С, медпе шо ирибавяяют 7 г литийалюминийгидрида, затем 7 г хлористого алюми тя и перемешивают в течение часа при 0°С, смесь довбдят до комнатной температуры, перемешивают в течение 2 час, охлаждают до 0° С, прибавляют 7 г литийалюминийгидрида, а затем 7 г хлористого алюми1шя, температуру смеси доводят до комнатной и перемешивают в течение 2 час. Охлаждают, утшчтожают избыток литийалюминийгидрида прибавлением изопропанола, вьщерживая температуру между О - 10° С, растворяют осадки прибавлением 2н. раствора едкого натра, фильтруют, экстрагируют хлористым метиленом, промьтают органические слои водным раствором хлористого натрия, сушат на сернокислом магние и перего1И ют досуха в вакууме. Получают 7 г продукта, который хроматографируют на силикагеле; элюируют смесью циклогексан (хлороформ) триэтиламин (60:30:10) и перегоняют досуха. Остаток растворяют в 10 об. эфира, фильтруют, обрабатьшают активированным углем, фильтруют, концентрируют в горячем состоятши до начала кристаллизации, прибавляют 10 об. пентана, отсасьшают, промьшают и сушат в вакууме. Получают 9,10-дишдро 4Н тиено 3,2-Ь f бензазепин. Для анализа. продукт перекристаллизуют в изопропиловом эфире, точка плавления остается неизменной.
Продукт находится в виде светло-коричневых кристаллов, плавяш 1хся при 114° С, растворимых в хлорированных органических растворителях, спиртах, бензоле и эфире, нерастворимых в воде.
Вычислено,%: С 71,61; Н 5,51; N6,96; 515,98. CizHjiNS (мол. в. 201,29).
Найдено,%: С 71,4; Н 5,6; N 7,0; S 15,5.
ИК-спектр (хлороформ):
Присутствие NH при 3416 и ароматического соединения.
Отсутствие карбонила.
УФ-спектр (этанол):
Максимум при 229-230 мкм (е 12800)
Максимум при 265 ммкм (е 8060)
Максимум при 304 ммкм (е 82(Ю)
Стадия В. 4- (7-Дйметиламинопропнл)-9,10-да1гидро 4Н тиено {3,2-Ь. fl-бензазепин.
При перемешивании, растворяют 4 г 9,10-дипздро 4Н1 тиено 3,2-Ы f бензазепина в 80 мл ксилола, прибавляют 1,15 г 50%-ного гидрида 9 натрия в вазелиновом масЛе и нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин; охлаждают до около 50° С, прибавляют 8 мл хлористого 7-диметилам1Шопропила и нагревают с обратным холодильником в течение 5 час. Охлаждают, выливаю в смесь вода/лед, экстрагируют эфиром, промывают дой. Хлорметиленовый слой экстрагируют 2и. раство ром соляной кислоты, подщелачивают раствором едкого натра, водный слой экстратруют эфиром, эфирный слой промывают водой, сушат на сернокислом магние и перегоняют досуха в вакууме. Получают 5,7 г 4- ( 7-ДИметш1аминопропил)-9,10-дигидро 4Н) тиено 3,2-Ь f бенэазепина, идентичного с продуктом, полученным в примере 4. П р и м е р 6. Гидрохлорид 4-(7-метиламинопропил) -9,10-дкгадро 4Н тиено 3, 2 - Ь бензазепина. 1.Приготовление карбоната. При перемешивании растворяют 5,7 г 4-(7- димевииминопропил) -9,10-дигидро 4Н тиено 3,2-Ь f бензазепина в 57 мл бензола, прибавляют 8,5 мл зтилового эфира хлоругольной кислоты и нагревают с обратным холодильником в течение 5 час; охлаждают, выливают на лед, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промьшают органические слои 2п. раствором соляной кислоты, а затем водой, сушат на сернокислом магние и перегоняют досуха в вакууме. Получают 6,73 г 4- (7 N - метилэтоксикарбониламияопропил) 9,10-дигидро 4Н тиено 3,2-Ь f бензазешгаа. 2.Омыление и декарбоксилироваго е. При перемешиваиш растворяют 6,73 г полученного продукта в 76 мл н-бутанола, прибавляют 6,73 г едкого кали в таблетках и нагревают с обратным холодильником в течение 20 час. Прибавляют воду, экстрагируют эфиром, экстрагируют органический слой 2н. раствором соляной кислоты, подщелачивают кислотный слой прибавкой раствора едкого натра, заново экстрагируют эфиром, промывают эфирный слой водой, сушат на сернокислом мапше и перегоняют досуха в вакууме. Получают 4,25 г 4-(7-метиланинопропил) -9,10-днгадро 4Н тиено 3,2-Ь ff бензазепина (выход 79%). Приготовление гадрохлорида. Растворяют 4,25 г полученного продукта в 30 мл изопропанола, прибавляют насьш енньш раствор соляной кислоты в этиловом эфире уксусной кислоты до кислого рН, затем отгоняют перегонкой этиловый эфир уксусной кислоты, фильтруют, концентрируют до 20 мл, затравляют для кристаллизации, охлаждают в течение- 30 мин, отсасьшают, промьтают осадок изопропанолом и сушат в вакууме. Получают 3,95 г гвдрохлорида 4-(7 -метилалданопропил) -9,10-дягидро 4Н тиено 3,2-Ь f бензазепина в ввде светло-коричневых кристаллов, растворимых в воде, этаноле, метаноле и хлороформе, плавящихся при 217° С. Для анализа продукт перекристаш1 зую1: в изопропаноле, точка плавления остается кензменной. Вычислено,%: С 62,22; Н6,85; N9,07; S 10,.Я; 1 11,48. CisMjiNiSCI (мол. в. 308,88). Найдено,%: С 61,9; И 6,8; N 8,9; S 10,2; С1 U7. УФ-cneKtp (этанол): Перегиб у 231 ммкм Е. 264. Максимум при 266 ммкм Е,.,.. 188 (е 5800). I/fl Максимум при 291 ммкм Е 144 € 4450) ИК-спектр (хлороформ); присутствие ароматического соединения сильное поглощение между 3 625 и 3 875 И между 2367 и 2500 см . Спектр ЯМР-СДСЛз ароматические протоны ткофенового ядра407,513-415,5 и 421 гц; ароматические протоны бензольного цикла от 420 до 440 гц; iipOTOHH дипщроазепннового ядра при 184гц; алк1 леновая цепь а; 224-231-237 гц; /-0: 117 - 125 - 132 - //--7: 167-175-184гц; - метал у азота при 147 гц. П р и м е р 7. 4-(7 -Диметнламино-р- метилпропил) 9,10-д}1гидро (4И) тиено 3,2-Ь If бензазепин. При перемешивании растворяют 3,5 г 9,10-дигадро 4Н тиено 3,2-Ы If бензазепина в 70 мл ксилола, прибавляют 1 г гидрида натрия в 50%-ной суспензш в вазелиновом масле и нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин, слегка охлаж;,ают и прибавляют, ,7 мл Ьдиметиламино-2-метил- 3-хлороп{юпана и нагревают с обрагаым холодилъш ком реакционну1о смесь в течение 2 час,, затем охлаждают, выливают на смесь воды со льдом, экстрагаруют эфиром и промьшают водой эфирь&ю слон; экстрагируют 2н. раствором соляной кислоты, подщелачивают прибавлением раствора едкого натра и экстрагируют этиловым эфиром, эфиром уксусной кислоты, промывают Водой opraiBwecKHe слои, сушат на сернокислом магш1е, обрабатьгеают активированным углем, фильтруют н перегоняют досуха в вакууме. Получают 5,5 г 4-(7 диметиламино- кютилпропил) -9,10-дигидро 4Н тнено 3,2-bl f бензазепина. 5,5 г ocHOBaiDiH растворяют в 50 мл этилового уксусной ю слоты5 медлегаю прибавляют раствор соляной кислоты в этиловом эфире уксусной кислоты до рН4, нагревают с обратным холодй.лыжком, затравлягот для крисгаллязапян. охлаяздают в течение 30 мин, отсасывают, промывают осадок этиловым эфиром уксусной кислоты cyuET в вакууш; при 70° С Перекристаллизацией в нзопропаноле получаял 4,95 г хлоргвдрвта 4- (т -диметиламино-|3- мети;тропил) -9,10-дигидро 4Н таено 3,2- f бензазепина в виде светло-коричневы . крнсталлов, растворимых в воде, хлороформа и этаноле, плавящихся при 210 С. Вычислено,%: С 64,17; Н 7,48; N8,31; 59,52; С1 10,52. CieHisNjSCI (мол.в. 336,94V Найдено,%: С 64,0; Н 7,5; N8,2; 89,3; Ct 10,8. УФ-спектр (этанол); . Перегиб у 235 ммкм Е j 230, Максимум при 267 ммкм Е ° 171 (е 5750). Максимум при 293 ммкм Е. 131 (е 4400).. 1-Диметиламино-2-метил-3- хлорпропан может быть получен следующим образом: раствортот 50 г гидрохлорида 1 - диметиламино - 2 - метил 3 хлор пропана в 50 мл воды, охлаждают иа ледяной бане и прибавляют 50 мл раствора едкого натра. Затем экстрагируют эфиром, промьшают водой эфирные слои, сушат на сернокислом магние, выпаривают эфир и ректифицируют в вакууме. Получают 27 г 1-диметиламино-2-метш1 -3-хлорпропана в виде жидкого продукта, кипящего при 43-44° С/20 мм рт.ст. П р и м е р 9. Гидрохлорид 4-(j3 -метиламиноэтил) .9,10-дигидро (4Н тиено 3,2-Ь} If бензазепин. По примеру 5В.И исходя из 9,10-дигидро (4Н тиено {3,2-Ь (f) бензазепина, но действуя хлористым (3-даметиламиноэтилом, полу гагот 4-(/Jдиметиламиноэтил) -9,10-да1гидро 4Н тиено l3, W бензазепин, который подвергают по примеру 6 действию этилового эфира хлоругольной кислоты для получения 4-((-Ы-метил-М-этоксикарбониламиноэтил) -9,10-дигидро 4Н Тйено 3,2-bj f бензазепина, который под ДейстВйем 2н. раствора едкого кали Дает 4-( метиламиноэтил) -9,10-дигадро 4Н тиено ,3,2-Ь ff 1 бензазепин, из которого под. действием раствора соляной кислоты в этиловом эфире уксусной кислоты получают гидрохлорид, который находится в виде светло-коричневого твердого тела, растворимого в метаноле и воде, малорастворимого в изопропаНоле, нерастворимого в эфире и этиловом эфире уксусной кислоты, плавящегося при 248° С. П р и м е р 11. П1дрохлорид 4-(|3 -диметиллищнозтил) -9,10-дигидро 14Н тиено f3,2-bl tf бензазепина. Полученный в 9 4- ( -диметиламиноэтил) -9,10-дигидро 4Н тиено {3,2-Ы if бензазепин, превращается действием соляной кислоты в метаноле в сюответетбуюидай гидрохлорид, который йаходится в виде светлсысоричневого твердого вещества, раствориш)го в Штаяойе и воде, малорастворимого в этиловом эфире уксусной кислоты и изопропаноле, нерастворимого в хлороформе. плавящегося при 218 С. Пример приготовления соединения оГппей форл1улы V (10, 10 - эгилендиокси 9, 10 - дииадро {4Н тиено 3,2-Ь ff бензазепшс). С т а д и я А. З-Бром-2- (2-нитрофениладетил) Тиофен. 1)Приготовление хлорида о-нитрофенилуксусной кислоты: при 45° С нагревают в течеш1е 1 часа 30 мин. 100 г о-нитрофеншгуксусной кислоты с 500 мл хлористого шонила, затем перегоняют досуха в вакууме 0,2мм рт.ст. при 20-25° С. Получают хлорид о-нитрофешшуксусной кислоты (найдено С1 17,6%; теоретически получено 17,76%); 2)Конденсация: при перемешивании смешивают 64 мл тетрахлорида олова с 200 мл бензола, в течение 30 мин прибавляют раствор, образоваш1ый из сырого хлорида кислоты, полученного вьпие, и 90 г 3-6ромтиофена в 300 мл бензола. Перемешивают в течение 16 час при комнатной температуре. Выливают в смесь воды со льдом, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают органические слои насьщенным водным раствором 1СИСЛОГО углекислого натрия, а затем водой до нейтральности промьшных вод, сушат на сернокислом магние, концентрируют раствор в вакууме до 200 мл и охлаждают в течение ночи. Отсасьшают, нромьшают осадок этиловым зфиром уксусной кислоты, а затем эфиром и сушат в вакууме . IПолучаю 109 г З-бром-2- (2-нитрофенилацетил) Тиофена, плавящегося при 130°, г очищаемого хроматографическим способом. 19 г сырого продукта фиксируют на силикагеле и элюируют смесью бензол/этиловый эфир уксусной кислоты (9:1). Головную фракдию перекристаллизуют в ээНЛойом эфире уксусной кислоты. Получают 3,69 г йлавящегося при 133°С продукта, вторая перекристаллизация 550 мг продукта дает 400 мг чистогб З-бром-2- (2-нитрофенилацетш1) тиофена в виде бесцветных кристаллов, растворимых в хлорированных растворителях, спиртах и бензоле, малорастворимых в этиловом эфире уксусной кислоты, нерастворимых в воде, плавящихся при 138° С. Вычислено,%: С 44,18; Н2,47; N4,29; 8г 24,50; S 9,83; .Ci HgOsN Вг 3(мол. в. 326,12 ). Найдено,%: С 43,9; Н 2,5; N4,3; Вг 24,2; 89,5.ПК-спектр (хлороформ): Присутствие карбонила при 1662 и 1672 см Присутствие МОз при 1347 и 1525 Присзггстаие ароматического соединения.. УФ-спектр (этанол): Максимум при 275 ммкм е 17650. Спектр ЯМР: Поглощение при 443; 444,5; 448; 454,5; 486; 488,5; 49S ГЦ (протоны, apoRfEXHieeKHe) метилен при 288 гц; эталеновые протоны триофена 453; 458; 427; О2 гц; с т а д и я Б. Этиленкеталь З-бром-2- (2-нитрофенилацетил) -тиофена., Нагревают в течение 16 час при 125-130°С (температура бани) в вакууме 34 мм рт. ст. смесь, состоящую из 32 г З-бром-2- (2j-нитрофешшацетил) -тиофена, 600 мл этиленгликоля и 1,1 т й-толуалсульфо1сислоты, перегоняя образовавшуюся воду, затем повышают температуру до 150 С в течение часа при 34 мм рт.ст. и концентрируют до 150 мм при вьщерживании реакционной смеси прт 150°С 25-30 мм рт.ст. Охлаждают, подшелачивают прибавкой 5 мл триэтиламина, приг(йвляют 600 мл ледяной воды, экстрагаруют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают водой органические слои, сушат на сернокислом мапше и перегоняют досуха в вакууме. Осадок растворяют в 20мл метанола, прибавляют 20мл эфира, затравляют для кристаллизации, педенятЪ 30 мин, отсасьшают, промьгеают осадок смесью метанол/эфир (50:50) и сушат в вакууме. Получают 23,85 г этиленкеталя З-бром-2- (2-нитрофенилацетил) тиофена в виде светло-желтых кристаллов, растворимых в хлорированных органических растворителях и спиртах, малорастворимых в эфирах, нерастворимых в воде, плавяшзхсяпри 112° С. Для анализа очищают продукт растворением в хлористом метилене с перекристаллизацией в изопропиловом эфире; точка плавления остается неизменной. Анализ C,4HiiO4N8rS (мол.в370,23). Вьгчислено,%: С 45,51; Н 3,27; N3,78; Вг 21,59; 88,66. Найдено,%: С 45,4; Н3,2; N4,1; Вг 21,8; 38,7. ИК-спектр. Присутствие -ароматическое соединение дри 1622 и 1578 , N0, при 1527 и 1356 см и кеталя. У -спектр (этанол): Максимум при 229-230 ммкм Б . 328 (е .12150). Перешб у 248 ммкм Е. 276. Перегиб у 295 MMICM Е. , - С т а д и я В. Этиленкеталь З-бром-2- (2-аминофенилацетил) тиофен. Смешивают 69 г этиленкеталя З-бром-,2К2-нитрофенилацетш1) тиофена с 1400 мл уксусной кислоты, прибавляют 140 г данковой пьиш при температуре 20-25°С, перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре и фильтр тат. Вьшивают фильтрат в 20%-ный водньш раствор углекислого натрия, экстрагируют хлористым метиленом, промывают водой органические слои до нейтральности промывных вод, сушат на сернокислом магние и перегоняют досуха в вакууме. Собирают 62,2 г сьфого продукте (выход 98%). Для анализа растворяют I г сырого продукта в 5 мл изопропилового эфира с обратным холодильником, фильтруют, леденят в .течение чйса, отсасывают, промьюают осадок изопрошшовым эфиром и сушят в вакууме. Получают 0,685 г этвленкеталя З-бром-2- (2-аминофенилацетш1) тиофена в виде бесцветных кристаллов, растворимых в хлорированных органических растворителях, спиртах эфире, малорастворнмых в иэопройнповом эфире, нерастворимых в воде, плавящихся при 11°С. 8ычислено,%: С 49,42; Н 4,15; N4,12; Вг 23,49; 59,42. Ci4Hi4O2N Вг S (мол.в. 342.25). Шйдено,%: С 49,3; Н 4,1; N 4,2; Bf 23,2; 8 9.1. ИК-спектр. Присутствие замещениого гетероатомом ароматического соединения при 1588 и 1492 , CgHj NHj при 3428 и 3344 of . NH пря 1626 и кеталя. УФ-спектр (этанол): Максимум при 232 ммкм 424 («« 14500); MaKcshfjM 1ФИ 286 ммкм Е j 71; С т а д и я Г. 10,10-Этиленднокси -9,10- днгидро 4Н тиено 3,2-Ы f| бензазепив. Нагревают с обратным холодашяюсом в 140 час смесь из 17 г зпшенкеталя 3-6ром-2(2-амннофешшацетил) -тиофеиа, 8,2 г угпекислого калия, 1,6 г порошка медн, 1,14 г йода н 115 мл диметилформамида. Затем охлаждают, фильтруют, промьшают нерастворимое вещество хлсфоформом и перегоняют досуха. Остаток раствс яют в 30 мп этанола с рефлексом. Фильтруют, охлаждают в течение часа, отсасьшают, промывают осадок этанолом,и сушат в вакууме при 60°С. Получают 9,06 г 10,10-этнлендиокса -9,10- дагащю 4HJ тиено 3,2-bl f бензазешша в виде желтых кристаллов, растворимых в xnqpHpOBaHEbix оргашгаесгшх растворителях и метаноле, малс стцоримых в этаноле и эфирах, нераств ф11мых в воде, плавящихся при 165° С1 Для анализа перекрнсталлизуют продукт S этаноле; точка плавления остается веизмевнс. Вь5числгно,%: С 64,84; Н 5,05; N 5,40; S 12.36; CisHisOaNS (мол.в. 259,32). Найдено,%: С 64,4; Н 5,0; N 5,5;; S 12Д), ИК-спектр (хлороформ). ПрнсутстввЕе NH при 3440 см и С«С - ароматического соединения при 1609,1592, 1573 и 1513 УФ-спектр (этанол): MaKCHAfjTvi при 232 ммкм е 12500. прк 257- 258 ммкм е 7400. MaKCHft.iyM при 301 ммкм е 10000. Формула изобретения Способ 11олу шш1я 4- (алкиламнноалкнл) - 4HI тиено 3,2-Ь f енэазепинов общей фсфмулу 1
