Для достижения поставленной цели получают 7-аминоцефалоспориновые производные формулы 1. « tOOR где R - водород или R ; R - остаток группы сложного эфира, удаляемый кислотным гидролизом или гидрогеноли зом; А/ - линейный или разветвленный алкил, содержащий 2-5 атомов углеро да или циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода, который может имет гетероатом, выбранный из группы, содержащей кислород или серу, а так же соли этих соединений с кислотам или основаниями. Способ получения 7-аминопроизводных цефалоспоринового ряда формулы I, находящихся в рацемической или оптически активной форме, в вид смеси цис- и транс-изомеров или в виде одного из них, а также солей этих соединений с кислотами или ос нованиями, заключается в том, что галогенсодержащий эпоксид формулы К, .нае -алкил . , бензил, И-м где R токсибензил, трихлорэти -представляет собой А и радикал метил; , г имеют указанное значени Hag - атом хлора или брома, обрабатывают реагентом , способным дегидрогалогенизировать молекулу, с. получением сложного эфира р-мети .-оксокарбоновой килоты N COORl R И Ад имеют указанное значен где который, когда Аj, равно А;,, подвер гают в присутствии слабощелочного третичного амина взаимодействию с тиоаминалом формулы © .NH / 0 -СН :х(1у; в виде смеси трео- и эритро-изомер или в виде одного из них, где Z - незамещенная или замещенн имидрциклическая группа, группа бензоиламино- или группа тиобензоиламино-; - линейный или разветвленн алкил, содержащий 1-10 ат мов углерода, или аралкил содержащий 7-15 атомов уг лерода ; X - анион галогена, сернокислый или сульфоновый анион, для получения либо производного 1,3тиазана формулы 2-гНX N Г Г I COOR нн А, (5) НО OOR либо производного 1,3-тиазина формулы 2-СИ HN.N (Y) где Z, имеют указанное значение, выше которые могут находиться в виде трео- и эритро-изомеров или в виде одного из них, обрабатывают продукт формулы V или V гидразином или подвергают гидрогенолизу, а продукт полученный из соединения формулы V, затем обрабатывают кислотой для поучения производного 2,3-дигидро1,3-тиазина формулы HjN- СН ;OOR где R , R и А. имеют указанное вые значение, оторое может быть в виде смеси треоэритро-изомеров или в виде одного з них избирательно омыляют группу OOR продукта формулы VI действим щелочного реагента для получения оответствующего производного 2,3-диидро-1,3-тиазина формулы HiN-CH СООН (1) где R и А имеют указанное значение, которое может быть в виде смеси трео- и эритро-изомеров или в виде одного из них обрабатывают соединение формулы VII реагентом тритилирования для получения соответствую- . щего производного 2,З-гидро-1,3-тиазина формулы (с нДс-нн-снГ где R и А имеют указанное значение, которое может быть в виде смеси трео- и эритро-изомеров или в виде одного ЙЕ них. Подвергают соединение формулы VIII циклизации действием реагента лактамизации для получения тритиламинового производного формулы (C(,Hs)jC-NH- -fS 4 ) ° МОЯ- где R и А имеют указанное значение, находящегося в виде смеси цис- и
транс-изомеров или в виде одного из них, и полученное соединение формулы IX подвергают кислотному гидролизу, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде солей в рацемической или оптически активной форме, в виде смеси цис- или транс-изомеров или одного из них.
Если проводят мягкий кислый гидролиз соединений формулы IX, то получают 7-аминоцефалоспориновое соединение формулы I, где R R, а при более жестком гидролизе получают производные формулы 1,где R Н.
Продукты формулы I представляют значительный промышленный интерес, в частности, они являются промежутоными продуктами для синтеза продуктов типа цефалоспоринов.
Известные способы получения соединений, аналогичных продуктам формулы III трудноосуществимы в промышленности, в частности, из-за недостатка избирательности реакций и образования смеси продуктов.
Предлагаемый способ позволяет получить соединения формулы III выборным образом и с хорошим выходом.
Для дегидрогалогенизирования молекулы формулы II можно использоват не только бромид лития или нитрат серебра, но и другие соли лития, например хлорид или ацетат, другие соли серебра, например перхлорат .ил ацетат, или соль триметиламина дитиофосфата О,0-диметила, или кислот Льюиса, например трифторид бора или хлористый алюминий.
Реакция ведется в органическом растворителе, например гексаметилфофоротриамиде, диметилсульфоксиде, диметилформамиде, ацетонитрилацетон или тетрагидрофуране.
Продукты формулы IV могут быть приготовлены аналогично известному способу.
Слабощелочным третичным амином, присутствии которого ведется конденсация тиоамина формулы IV со слоным эфиром Ь-метилен-ю - оксокарбоновой кислоты формулы III, является пиридин или триэтиламин. Эта конденсация может также вестись в присутствии других третичных аминов и, в частности, в присутствии хинолина пиколина или коллидина.
В случае, когда Z. представляет собой в производном формулы V или формулы V группу циклического имида, который может быть замещен, препочтительно расщеплять эту группу Z обменом функции, при помощи гидразина. Если же Z представляет собой группу бензоиламино- или группу тиобензоиламинот-, предпочтительно производить гидрогенолиз в присутствии катализатора, например платины или палладия, причем в этом последнем
случае можно также произвести сначала алкилирование функции кетона или тиокетона при помощи диалкилсульфатасили реагента Меервейна для получения соответствующего имино-эфира или тиомино-эфира, а затем гидролизовать полученный продукт при помощи минеральной или органической кислоты, например уксусной или разбавленной соляной.
Превращение производного V в производное VI оканчивается подкислением для обезвоживания образованного, но не выделенного промежуточного продукта общей формулы
-rS
COOR
НО СООК
и получение продукта формулы VI.
Предпочтительно работать с соляной кислотой, но возможно также применять другае минеральные кислоты, например серную или бромистый водород, или органические кислоты, например паратолуолсульфокислоту или трифторуксусную кислоту.
Щелочным реагентом, применяемым для омыления группы СООн продукта формулы VI, предпочтительно является гидроокись натрия, но можно также
употреблять гидроокись калия, гидроокись лития или карбонат щелочного металла, например углекислый натрий или углекислый калий, причем омыление различными реагентами предпочтительно вести на холоде.
Тиоаминалы формулы IV могут быть приготовлены аналогично известному способу, который предполагает обработку энамина формулы
40
ХН-ЫН.1 - . сероводородом,причем Z и R сохраняют указанные значения, а энамины формулы X могут быть, в частности, приготовлены аналогично известному способу.
Реагентом тритилирования, при помощи которого обрабатывают продукт формулы VII, является хлористый тритил, а реакция ведется в присутствии щелочного реагента и, в частности, в присутствии третичного амина, выбранного среди следующих соединений: триметиламин, триэтиламин, N-метилпиперидин, пиридин, N-метилпирролидин и хинолин.В качестве реагента лактамизации, употребляемого для превращения продукта формулы VIII в продукт формулы IX, предпочтительно используют диалкил- или дициклоалкилкарбодимид, например дициклагексилкарбодиимид или диизопропилкарбодиимид,и реакция ведется в полярном растворителе,например нитрометане, двухэамещенном амиде, сульфоксиде, ацетоне или ацетонитриле, и в присутствии третичного амина, например пиридина, коллидина или диалкиланилина, при этом среда может содержать добавочный растворитель, например хлористый, метилен или хлороформ,
Кислотным реагентом, которым действуют в мягких условиях на продукты формулы IX дли получения продуктов формулы I, может быть минеральная или органическая кислота, например разбавленная соляная или уксусная, но можно работать и в среде органического растворителя, например нитрометана, хлороформа, хлористого метилена или метанола.
Для превращения производного формулы IX в производное формулы I в качестве реагента гидрогенолиза предпочтительно употреблять восстановитель, например систему цинк - уксусная кислота, а в качестве реагента кислого гидролиза - соляную кислоту, в частности, в смеси с уксусной кислотой.
Наиболее предпочтительно употреблять реагент кислого гидролиза, в частности, трифторуксусную кислоту.
Кислотным реагентом, которым действуют в более жестких условиях на продукт формулы IX для получения продукта формулы I, является предпочтительно газообразная соляная кислота, фтористоводородная кислота и трифторуксусная кислота, но можно -работать и в среде органического растворителя например нитрометана, хлороформа, хлористого метилена или метанола .
Разделение соединений формулы I может быть произведено при помощи оптически активной органической карбоновой кислоты или сульфокислоты, например винной, дибензоильной, камфосульфокислоты или глютаминовой кислоты, при этом разложение полученной соли производится с помощью минерального основания, например кислого углекислого натрия, или с помощью органического основания, например третичного амина, в частности, триэтиламина,
Соединение формулы I, когда R Н, можно превратить в сложные эфиры обычным способом, например, действием спирта в присутствии кислого реагента.
. Соединение формулы I можно превратить в соль, когда R представляет атом водорода. Превращение в соль этих соединений может быть произведено при помощи минерального или органического основания, такого, как едкий натр, едкий калий, триэтиламин, дициклогексиламин, дифенилендиамин или дибензилэтилендиамин
Превращение в соль амино-группы соединения формулы I может быть произведено при помощи минеральной или органической кислоты. В качестве минеральной кислоты можно употребить, например галогенводородные кислоты, серную, фосфорную,азотную или борную кислоты. В качестве органической кислоты можно употребить муравьиную, уксусную, бензойную, салициловую кислоты или паратолуолсульфокислоту.
Предлагаемым способом можно получить следующие новые промежуточные соединения.
Трет-бутиловый эфир З-метил-2оксо-3-бутеновой кислоты.
Трет-бутиловый эфир 3-изопропил2-оксо-З-бутеновой. кислоты.
Карбоксильные производные 1,3-тиазина формулы
z-(H,S
COOR нN.ДCOOR
и их соли с минеральными или органическими кислотами, где zаминои
R и R имеют
группа или Z
-f
указанное ранее значение, причем если z - амино-группа то R может быть атомом водорода.
Производные 2,З-дигидро-1,3-тиазина формулы
5
(WjC-NH- H
соон
где А и R имеют упомянутое значен
Тритиламиновые производные из группы цефалоспоринов общей формулы
/S
(СбНДС-NH7- -/
о TOOR
где А и R имеют упомянутое значени
Приготовление. Третбутиловый эфир 2-ХЛОР-2,3-эпокси-Зметилмасляной кислоты.
При в инертной атмосфере в течение 0,5 ч в 111 г трет-бутилового эфира дихлоруксусной кислоты и 35,5 г ацетона вводят раствор, содержащий 70,8 г третичного бутилата калия в 500 см тетрагидрофурана. Температуру повышают до комнатной, затем смесь перемешивают в течение 1 ч, выливают в ледяную воду и экстрагируют петролейным эфиром. Экстракт промывают два раза водой и сушат над сернокислым .натрием. Затем прибавляют к нему 40 г окиси алюминия, перемешивают, удаляют фильтрацией минеральные продукты .и перегоняют растворитель под уменьшенным давлением. Получают 116,5 г третбутиловго эфира 2-хлор-2,3-эпокси-Зметилмасляной кислоты в виде бесцветной жидкости, растворимой в обыкновенных растворителях, нерастворимой в воде.
ИК-спвктр: С О при 1743 см .
Приготовление2. Третбутиловый эфир 2-ХЛОР-2,3-эпокси-Зизопропилмасляной кислоты.
Охлаждают до - 20° С при перемешивании в инертной атмосфере смесь, содержащую 895 г метилизопропилкетона и 185 г трет-бутилового эфира дихлоруксусной кислоты, вводят при этой температуре раствор 122 г третбутилата калия в 720 см тетрагидрофурана. Температуру повышают до комнатной и перемешивают смесь в течение 2 ч, затем выливают ее в ледяную воду, перемешивают, отделяют органический слой, промывают его водным раствором хлористого натрия, сушат на сернокислом магние, а затем после обработки растительной сажей концентрируют досуха. Таким образом получают 230,4 г трет-бутилового эфира 2-ХЛОР-2,3-эпокси-З-изопропилмасляной кислоты в виде бесцветной жидкости, растворимой в обыкновенных растворителях, нерастворимой в воде.
Элементный анализ-: С., Н. О- С1 234,725.
Вычислено, %: С 56,29; Н 8,16; С1 15,10.
Найдено,%: С 56,2; Н 8,3;С1 15,6
ИК-спектр: С О при 1748 см- . Поглощение - область С-О-С.
Приготовление 3. Тиоаминофталимидомалоналальдегидметила (хлоргидрат) .
Смесь 12 г сероводорода, 8 г газообразной соляной кислоты и 50 г метилового эфира 2-фталимидо-З-аминоакриловой кислоты растворяют в 400 см нитрометана, охлажденного до -10°С, выдерживают в течение 2 ч при комнатной температуре, охлаждают, отсасывают, промывают смесью нитрометан - эфир (50-50), а затем эфиром и сушат. Получают 17,1 г хлоргидрата тиоаминофталидомалонал альдегидметил трео-изомер. Раствор после отстаивания в течение 3 ч дает еще 3,6 г продукта. Маточный раствор, охлажденный до , при прибавлении 4 г газообразной соляной кислоты и 6 г сероводорода, оставленный на одну ночь при комнатной температуре, дает еще 18,6 г продукта. Наконец, раствор, оставленный заново в те.чение 3 дней, дает 3,2 г изомера - эритро-изомера, т.е в общем получают 42,5 г.
Продукт имеет вид бесцветных кристаллов, расворимых в воде, малорастворимых в этаноле и метаноле, нерастворимых в эфире и хлороформе, плавящихся при около 180с с разложением
Приготовление4. Третбутиловый эфи-р З-этил-2-оксо-З-бу теновой кислоты.
Ф а 3 а А. 3-Этил 2-гидрокси-З-бутеннитрил.
49 г цианистого натрия растворяют в 100 см диметилформамида. При в атмосфере аэота прибавляют за один смесь, состоящую из 42 г 2-этил-2-пропеналя, 50 дм диметил5 формамида и 65 см уксусной кислоты, перемешивают в течение 2,5 ч при комнатной температуре, а затем прибавляют 600 см изопропилового эфира. Отсасывают образовавшийся осадок
0 уксуснокислого натрия и промывают его изопропиловым эфиром. Эфирные слои промывают водой и сушат над сернокислым магнием. После выпаривания растворителя под уменьшенным давлением получают 53 г З-этил-2-гидрок си-3-бутеннитрила в виде светложелтого масла, растворимого в эфире и хлористом метилене и малорастворимого в воде.
ИК-спектр: полосаОН при 3579 ;
0 С С при :1650 см--.
Ф а 3 а Б. Этиловый эфир 3-этил2-гйдрокси-З-бутеновой кислоты.
Перемешивают 31 г полученного в фазе А З-этил-2-гидрокси-З-бутенит5 рила и 35 см этилового спирта, насыщенного соляной кислотой и предварительно охлажденного до 0°С. Смесь выдерживают при 0°С в течение 1 ч, а затем превращают в те,сто
образовавшийся осадок с 350 см эфи0
ра, отсасывают его и наконец промывают эфиром, затем 9,7 г высушенного продукта растворяют в 20 см воды. Перемешивают в течение 1 ч при ком- натной температуре, а затем прибавляют хлористый натрий до насыщения водного слоя и экстрагируют эфиром. Сушат эфирный слой над сернокислым магнием и выпаривают растворитель под уменьшенным давлением. Получа-
0 ют 7,8 г этилового эфира З-этил-2гидрокси-3-бутенозой кислоты в виде бесцветной жидкости, растворимой в эфире, хлористом метилене и спиртах и малорастворимой в воде.
5 ИЕ-спект: сложный эфир при
1726 см- ; С при 1651 см - . Полоса ОН при 3591 см- .
Ф а 3 а В. Этиловый эфир 3-этил2-оксо-З-бутеновой ; ислоты
П 3,2 Г полученного в фазе Б этилового эфира З-этил-2-гидрокси-З-бутеновой кислоты растворяют в 65 см хлористого метилена, прибавляют 16 г двуокиси марганца и перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Затем фильтруют реакционную смесь и выпаривают растворитель под уменьшенным давлением. Получают 3 г этилового эфира З-этил-2-оксо-З-бутеновой кислоты в виде бесцветной
0 жидкости, растворимой в эфире и спир:тах и малорастворимой в воде.
УФ-спектр (этанол): макс. 225 ммк:
Е:;; 494.
Ф а 3 а г. Трет-бутиловый эфир-35 ртил-2-оксо-З-бутеновой кислоты.
33 г полученного в фазе В этилового эфира З-этил-2-оксо-З-бутеновой кислоты растворяют в 360 см смеси диоксана с водной (9-1) , затем прибавляют в течение 1 ч 95 . водного раствора едкого на.трия. По окончании Jlpибaвлeния выпаривают рас ворители, отбирают кристаллизованный остаток диоксаном, отсасывают и сушат под уменьшенным давлением до постоянного веса. К 39,5 г полученного продукта прибавляют 700 см конденсированного изобутилена, и при в атмосфере азота медленно вводят 14 см концентрированной серной кислоты. Затем смесь при перемешивании в герметическом сосуде оставляют на одну ночь при комнатной температуре. После выпаривания избытка изобутилена прибавляют хлористый метилен и нейтрализуют избыток серной кислоты водным, раствором едкого натра, экстрагируют хлористым метиленом, промывают водой органический слой и сушат над сернокислым магнием. После выпаривания растворителя при максимум 30 С получают 41 г трет-бутилового эфира З-этил-2-оксо3-бутеновой кислоты в виде светложелтого масла, растворимого в эфире, этаноле и бензоле и малорастворимого в воде.
УФ-спект (этанол): макс, при 225 ммк: К 287.
Пример. Трет-бутиловый эфир З-метил-2-оксо-З-бутеновой кислоты.
116,5 г полученного в приготовлении 1 трет-бутилового эфира 2-хлор2,3-эпокси-З-метилмасляной кислоты вводят в 1,16 л ацетона, прибавляют к раствору при 20С и перемешивании 97 г азотнокислого серебра и 200 см воды. Оставляют смесь на 2 ч при комнатной температуре, удаляют фильтрацией образовавшийся осадок хлористого серебра, выливают в воду и экстрагируют петролейным эфиром. Органический слой прогллвают два раза водой и сушат над сернокислым натрием. Прибавляют 30 г окиси алюминия, удаляют фильтрацией минеральные продукты и перегоняют под умкныяенным давлением при температуре ниже . Получают 81,7 г трет-бутилового эфира З-метил-2-оксо-З-бутеновой кислоты в виде светло-желтой жидкости в обыкновенных растворителях и нерастворимой в воде.
УФ-спектр (этанол): макс, при 224 ммк: 261.
aClM,
П р и м е р 2. Трет-бутиловый эфир З-изопропил-2-оксо-З-бутеновой кислоты.
117,5 г полученного в приготовлении 2 трет-бутилового эфира 2-хлор2,3-эпокси-З-изопропилмасляной кислоты и 18,5 г углекислого лития вводят в 1,15 л гексамётилфосфортриамида, охлаждают до 5 С и в атмосфере азота вводят 118 г безводного бромитого лития. Дают температуре повысиря до комнатной и выдерживают при перемешивании и в атмосфере азота в течение 48 ч, прибавляют 500 см дистиллированной воды, выливают в делительную воронку,содержащую смес воды с петролейным эфиром (9/1), декантируют и экстрагируют водный слой петролейным эфиром. Соединенны эфирные слои промывают водой, сушат над сернокислым магнием, а затем перолейный эфир выпаривают под уменьшенным давлением. Получают 84,6 г трет-бутилового эфира 3-изопропил-:, 2-оксо-З-бутеновой кислоты в виде желтой жидкости, растворимой в обыкновенных растворителях и нерастворимой в воде.
УФ-спектр (этанол): макс, при 225 ммк 302, т.е. . 6.000.
ПримерЗ. 2- (с -Карбокси-ai аминометил)-4-трет-бутоксикарбонил5-ЭТИЛ-2,З-дигидро-1,3-тиазин(изомер- трео) .
Ф а 3 а А. 2- (МетоксикарбонилоЬ-фталимидометил)-4-трет-бутоксикар6ОНИЛ-5-ЭТШ1-2,3-дигидро-1,3-триазин (трео-изомер).
11,35 г полученного в приготовлении 4 трет-бутилового эфира З-этил2-оксо-З-бутеновой кислоты перемешивают с 55 см этанола и 26 г хлоргидрата тиоамина фталимидомалоналальдегидметила(трео-изомер), полученного в приготовлении 3, охлаждают до , прибавляют 6,65 см пиридина и перемешивают в течение 3 ч, поднимая температуру до комнатной, затем прибавляют 26 см воды и охлаждают до в течение 1 ч. Отсасывают, промывают осадок 20%-ным водным раствором этанола и сушат под уменьшенным давлением при 50с. Получают 18,85 г 2-(clL-мeтoкcикapбoнил-G.-фтaлимидoмeтил)-4-тpeт-бyтoкcикapбoнил5-этил-2, З-дигидро-1,3-тиазина(треоизомер) в виде желтых кристалов, растворимых в хлористом метилене,, малорастворимых в этаноле, нерастворишзх в воде, плавящихся при 140142 С.
Элементный анализ: С„„П„ О Ы„3 446,51.
Вычислено,%: С 59,18; Н 5,87; N 6,27, S 7,18.
Найдено, %: С 58,9; Н 5,6; N 6,2 S 6,9.
ИК-спект(хлороформ): присутствие фталимида при 1776 и 1721 см, сопряженного сложного эфира при 1721 см и сложного эфира в/3-положении от азота при 1748 см- .
УФ-спектр(этанол) : макс, при 217 ммк 971,т.е. 43500. Перегиб у 238 ММк;Е 271. . Макс, при 290 ммк: ., 122, т.е. - 5400. Ф а 3 а Б. 2- (о -МетоксикарбонилJ,- аминометил) -4-трет ОутоксикарбоНИЛ-5-ЭТИЛ-2,З-дигидро-1,3-тиазин (трео-изомер). Смешивают при о - 4,46 г по лученного в фазе А 2- (о метоксикарронил-о1-фталимидометил) -4-трет-бутоксикарбонил-5-этил-2,З-дигидро-1 тиазина (трео-изомер) и 5,5 см 2М раствора гидрозин гидрата в диметилформамиде и перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Прибавляют 50 см эфира и 3 см уксусной кислоты, оставляют в контакте в течение 45 мин, отсасывгиот и промывают эфиром полученный отсасыванием продукт. Соединенные эфирные соли промывают насыщенным водным раствором кислого углекислого натри а затем водой, сушат над сернокислы магнием и выпаривают до постоянного веса. Получают 3,3 г 2-(о/-метоксикарбонил-oi-аминометил) -4-трет-буток сикарбонил-5-этил-2,З-дигидро-1,3тиазина(трео-изомер). Ф а 3 а В. 2- (oL-Kap6o-KCH Ri -амино метил) -4-трет-бутонсикарбонил-5-эти 2,З-дигидро-1,3-тиазин(трео-изомер ПолуЧенный в фазе Б 2-(о -метокс .карбонил-о -аминометил) -4-трет-буток сикарбонил-5-этил-2,3-дигидро-1,3тиазин растворяют в 10 см ацетона охлаждаиот до , прибавляют 10 см 1 н. раствора едкого натра при перемешивании и в атмосфере азота и оставляют в течение 15 мин, затем прибавляют 0,75 см уксусной кислоты, перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, отсасывают, промываиот осадок смесью ацетон - вода (50-50), а затем ацетоном и сушат под уменьшенным давлен ем при 40°С, Получают 1,715 г 2-(d карбокси-о -аминометил)-4-трет-буто сикарбонил-5-этил-2,З-дигидро-1,3тиазина(трео-изомер) в виде криста лов цвета охры, малорастворимых в воде, ацетоне и этаноле с т,пл.7190 Элементный анализ: С,„Н„„О.Ыл5 302,40. исчислено, %: С 51,60; Н 7,33; N 9,37, S 10,60. Найдено, %: С 51,4 Н 7,2; Ы 9, S 10,7. ИК-спектр(вазелиновое масло): Поглощение - область OH/NH. Присут ствие карбонила при 1733,1715 см. УФ-спектр(этанол): макс, при 280 ммк: Et,eS р и м е р 4. 2- (о(г-Карбокси з1- аминометил)-4-трет-бутоксикарбонил 5-изопропил-2,З-дигидро-1,3-тиазин (трео-изомер). Ф а 3 а А. 2- (оЬ-Метоксикарбонил А-фталимидометил)-4-трет-бутоксикарбонил-5-изопропил-2,З-дигидро-1 тиазин (трео- и эритро-изомеры). 84,4 г полученного в примере 2 трет-бутилового эфира 3-изопропил2-оксо-З-бутеновой кислоты раствори- ют в 420 см этанола, охлаждают раствор до -20°С, прибавляют 95 г хлоргидрата иомина фталимидомалоналальдегидметила(трео- и эритро-изомеры), полученного в приготовлении 3, а затем, выдерживая температуру при -20 С, прибавляют 66 см этанольного раствора пиридина (40 см на 100 см ) и оставляют в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем прибавляют 80 см воды и охлаждают на ледяной бане в течение 45 мин, отсасывают, промывают осадок раствором этанол - вода (1-1), а затем превращают в тесто петролейным эфирюм и сушат. Получают 108,1 г 2-ЬС метоксикарбонил-о -фталимидометил) -4трет-бутоксикарбонил-5-изопропил2,З-дигидро-1,3-тиазина(трео- и эритро-изомеры). Ф а 3 а Б 2- Ы--Метоксикарбонил- Ааминометил)-4-трет-бутоксикарбонил5-ИЗОПРОПИЛ-2,З-дигидро-1,3-триазин (трео- и эритро-изомеры). 46,1 г 2-( -метоксикарбонил- фталимидометил)-4-трет-бутоксикарбонил-5-изопропил-2,З-дигидро-1,3тиазина (трео- и эритро-изомеры), полученные в фазе А, растворяют в 46 см хлороформа, охлаждают раствор до- , прибавляют при перемешивании и в атмосфере азота 55 см 2М раствора гидразингидрата в диметилформамиде и пермешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем прибавляют 600 см эфира и 30 см уксусной кислоты и оставляют в течение одного часа. После фильтрации прополаскивают фильтр эфиром, прибавляют к фильтрату 400 см насыщенного водного раствора кислого углекислого натрия и перемешивают в течение 10 мин, декантируют, промывают водой органический слой, экстрагируют эфиром промывные воды, сушат над сернокислым магнием соединенные органические слои, и выпаривают под уменьшенным давлением. Таким образом получают 2- (с -метоксикарбонил-сЬ-аминометил)4-трет-бутоксикарбонил-5-изопропил2,З-дигидро-1,3-тиазин в виде смеси трео- и эритро-изомеров. Ф а 3 а В 2- (оЬ-Карбокси-в -аминометил)-3-трет-бутоксикарбонил-5-изопропил-2,З-дигидро-1,3-тиазин{треоизомер) . 2- (о(--Метоксикарбонил-о -аминометил)-4-трет-бутоксикарбонил-5-изопропил-2,3-дигидро-1,3-тиаэин в виде смеси трео- и эритро-изомеров, полученной в фазе Б, растворяют в 100 см ацетона при перемешивании, и в атмосфере азота, охлаждают до около , прибавляют 100 см 1н. раствора едкого натра и оставляют в контакте в течение 20 мин. Затем прибавляют 6,3 см уксусной кислоты перемешивают в течение 1 ч, отсасывают, превращают в тесто осадок при помощи эфира, отсасывают до максимума к сушат в вакууме. Растирают сухой остаток, превращают его в тесто в ацетоне, а затем в эфире и сушат под уменьшенным давлением. Получают 13|,2 г 2-(о -карбокси-э -аминометил) -4-трет-бутоксикарбонил-5изопропил-2,3-дигирро-1,3-тиаэина (трео-изомер) в виде бело-желтых кристаллов, малорастворимых в. воде и этаноле, нерастворимых в эфире, плавящихся при около 150°С с разло кением.
Элементный анализ s C..H.O,N S 316.42.44 24 4 2
Вычислено, %; с 53,15; Н 7,65; N 8,86; S 10,12.
Найдено, %: С 52,9; Н 7,6; N 9,2 S 9,9.
УФ-спектр(этанол)гмакс. при 280-281 ммк: ву 90, Т.е. 2900
ИК-спектр (вазелинове масло) : поглощение - область OH/NH; С 6 при 1729 CM-J и поглощение около 16981679 см-.
П р и м е р 5. Трет-бутиловый эфир ВЬ-цис-7-тритиламино-3-этилцеф-З-ем-4-карбоновой кислоты.
Фаз а. 2-{о(.-Карбокси-о6-тритиламинометил)-4-трет-бутоксикарбонил5-ЭТИЛ-2,3-дигидро-1,3-тиазин(треоизомер) .
30,24 г полученного в примере 3,2- (о1-карбокси-о --аминометил) -4-требутоксикарбонил-5-тил-2,3-дигидро1,3-тиазина(трео-изомер) растворяют в 300 см хлороформа и 30,8 см- триэтиламина, охлаждают раствор до и прибавляют раствор 50,8 г хлористого тритила в 150 см хлороформа, оставляют смесь в течение 45 мин при -50°С, дают температуре повысится до комнатной, удаляют нерастворимое вещество фильтрацией и упаривают под уменьшенным давлением. Остаток отбирают 450 см метанола и прибавляют 48,5 см 2н. раствора соляной кислоты при перемешивании и в атмосфере азота. Охлаждают до 0°С в течение 90 мин, выдерживая перемешивание, отсасывают, промывают осадок метанолом, содержащим 10% воды, а затем - чистым метанолом и сушат под уменьшенным давлением при 50°С. Получают 45,6 г 2-(oL-карбокси-с|1-тритила1«1инометил) -4-третОутоксикарбонил-5-этил-2,3-дигидро1,3-триазина(трео-изомер) в виде кристаллов цвета охры, малорастворимых в метаноле, нерастворишох в воде с т.пл, с разложением.
Элементный анализ: Cj JijgQiN So, СНзОН 552,63.
Вычислено, %:С 70,1; Н 6,75; N 5,07, S 5,79.
Найдено, %: С 70,1; Н 6,6; N 5,3, 56,1.
ИК-спектр (вазелиновое масло): присутствие NH при 3356 и 3320 сг/г ; С О сопряженного сложного эфира при 1715J СМ ; С О кислоты при 1686 см и С С ароматического соединения при 1628, 1594 и 1401 .
УФ-спектр (этанол): перегиб у 228 ммк: 262; макс, при
263 ммк: 54; макс, при 0 272 ммк: 56; макс, при
286 ммк: 59, т.е. 3200.
Фазан. Трет-бутиловый эфир ВЬ-цис-7-тритиламино-3-этил-цеф-3-ем4-карбоновой кислоты.
5 Перемешивают 43,5 г 2-(cii-карбоксис/.-тритиламинометил) -4-трет-бутоксикарбонил-5-этил-2,З-дигидро-1,3тиазина(трео-изомер), полученного
f. в предыдущей фазе, и 2200 см нитрометана, прибавляют раствор 19,3 г дициклогексилкарбодиимида в 193 см хлороформа и оставляют в течение 1 ч при комнатной температуре. Прибавляют 120 см пиридина и оставляют в
5 течение 40 ч при комнатной температуре. Отсасывают, промывают фильтр нитрометаном и концентрируют под уменьшенным давлением. Остаток отбирают смесью эфир - хлористый
0 метилен (1-1). Отсасывают нераство-; римое вещество и выпаривают досуха фильтрат. Остаток растворяют в 100 см метанола, охлаждают до 0°С № в течение 1 ч, отсасывают, промыва5 к)т метанолом осадок и сушат под уменьшенным давлением. Получают 25,4 г трет-бутилового эфира DL-цис7-тритиламино-3-этилцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты в виде кремовых крисл таллов, растворимых в хлороформе и этаноле, малорастворимых в метаноле, нерастворимых в воде, плавящихся при .
Элементный анализ :C,. 527,61.
5 Вычислено, %: С 72,98; Н 6,51; N 5,32, S 6,08.
Найдено.,%:С 73,3;Н 6,6;N 5,4;S 5,9.
ИК-спектр (хлороформ): присутствие -лактама при 1776 см ; сопряженного сложного эфира при 714 см ; С С ароматических полос при 1636, 1598 и 1488 см и NH при 3342 см .
УФ-спектр (этанол): перегиб у . 226 ммк: E,cw 302. Макс, при
5 262 ммк: 120, т.е. 6300.
П р и м е р 6. Трет-бутиловый эфир оь-цис-7-тритиламино-3-изопропил-цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты.
Фа 3 а А. 2-(-Карбокси- трити0 ламинометил)-4-трет-бутоксикарбонил5-изопропил-2,З-дигидро-1,3-тиазин (трео-изомер).
Растворяют 11,1 г 2-(о -карбокси-о(-аминометил)-4-трет-бутоксикарбонил5 57ИЗОПРОПЧЛ-2,З-дигидро-1,3-тиазина (трео-изомер), полученного в примере 4, в 140 см хлороформа и 10,8 с тризтиламина, охлаждают раствор до 50 Cf прибавляют при перемешивании и в атмосфере азота раствор 10,7 г хлористого тритила в 70 см хлорофо ма и оставляют в течение 30 мин при -50°С. Затем температуре дают повыситься до комнатной и выпаривают досуха, остаток растворяют в 170 см - метанола, прибавляют 21,5 GM 2и. раствора соляной кисло ты, перемешивают в течение 15 мин при , отсасывают, промывают осадок метанолом, а затем изопропиловым эфиром и сушат. Получают 9,1 г 2- (А--карбокси-о -7:ритиламинометил) 4-трет-бутоксинарбонил-5-изопропил2,3-дигидро-1,3-тиазина(трео-изомер в виде бесцветных кристаллов, раств римьох в хлороформе, малорастворимых в этаноле, нерастворимых в воде, плавящихся около 180°С с разложение Элементный анализ: С,, H-joQiNnS 558,75.30 Вычислено, %: С 70,94; Н 6,86; N 5,01; S 5,73. Найдено, %: С 71,0; Н 6,7;-N 4,8 S 5,9. ИК-спектр (вазелиновое масло): присутствие С О, свободного и сое диненного NH и ароматических полос. УФ-спектр (этанол+диоксан): перегиб у 227 ммк: Е Д 269; макс. 55; макс, при при 264 ммк: 55; макс, при 273-ммк; 3130. 287 ммк: Е-JCAI 56, т.е. Ф а 3 а Б. Трет-бутиловый эфир ОЬ-цис-7-тритиламино-3-изопропилцеф-З-ем-4-карбоновой кислоты. Смешивают 14,9 г 2-( -карбокси-oL тритиламинометил)-4-трет-бутоксикар бонил-5-изопропил-2,З-дигидро-1,3тиазина(трео-изомер), полученного в фазе А, с 15 см хлороформа и 1500 см нитрометана, охлаждают до около и прибавляют раствор 6,4 дициклогексилкарбодиимида в 52 см хлороформа. Температуре дают повыситься до комнатной, прибавляют 27 см пиридина и перемешивают в те чение 15 ч в атмосфере азота, отсасывают нерастворимое вещество, пром вают его эфиром и выпаривают досуха соединенные фильтраты. Остаток отби рают 60 см хлористого метилена, за ново отсасывают и выпаривают досуха Полученный продукт вводят в суспензию в 95 см этанола, перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре, а затем в течение 15 мин после охлаждения, отсасывают, промы вают осадок этанолом, а затем петро лейным эфиром, и сушат. Получают 8,38 г трет-бутилового эфира DL-цис 7-тритиламино-З-изопропил-цеф-Зем-4-карбоновой кислоты. Для анализа растворяют 13,6 г соединения в 41 см хлористого метилена, фильтруют, прибавляют 200 см этанола,концентрируют до небольшого объема, отсасывают, ,промывают осадок этанолом, а затем петролейным эфиром и сушат. Получают 12,5 г чистого продукта. Соединение имеет вид бесцветных кристаллов, растворимых в хлороформе, малораствориьвлх в этаноле, нерастворимых в воде, плавящихся при . Элементный анализ: , 540,74. С 73,31; Вычислено, %: N 5,18, S 5,92. Найдено,%: С 73,1;Н 6,7;N 5,1 S 5,7. ИК-спектр(хлороформ): присутствие f) -лак т ама при 1773 , сопряженного сложного эфира при .1721 ароматического соединения и С С при 1653,1616 и 1597 см. УФ-спектр(этанол): перегиб у 228 ммк: 297; макс, при 263 ммк: Е 121, т.е. 6550. Пример 7. Трет-бутиловый эфир цис-7-амино-3-этилцеф-3-ем-4карбоновой кислоты. . Ф а 3 а А Трет-бутиловый эфир ВЬ-цис-7-амино-3-этилцеф-3-ем-4карбоновой кислоты. Растворяют 10,5 трет-бутилового эфира ПЬ-цис-7-тритиламино-3-этилцеф-З-ем-4-карбоновой кислоты(полученного в пример 5) в 20 см - хлороформа, прибавляют 10 см метанола, слегка охлаждают, прибавляют 4 см Юн. этанольного раствора соляной кислоты, оставляют в течение 10 мин при комнатной температуре. Прибавляют затем 120 см эфира, перемешивают в течение 10 мин, отсасывают, промывают эфиром осадок хлоргидрата1 и сушат. Смешивают 3,5 г полученного хлоргидрата трет-бутилового эфира ОЬ-цис-7-амино-3-этилцеф-З-ем-4-карбоновой кислоты с 15 см хлористого метилена и 15 см- насыщенного водного раствора кислого углекислого натрия при перемешивании, декантируют органический слой, заново экстрагируют водный слой хлористым, метиленом, сушат соединенные органические слои над сернокислым магнием и выпаривают досуха. Получают 2,95 г третбутилового эфира DL цис-7-амино-Зэтилцеф-З-ем-4-карбоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов, раствopи 2лx в метаноле и этаноле, малорастворимых в эфире, нерастворимых в воде, плавящихся при 95С. Элементный анализ: Вычислено, %: С 54,92; Н 7,09; N 9,85, S 11,25. Найдено, %: С 55,1; Н 7,0; N 9,8; S 11,4.
ИК-спектр(хлороформ): присутствие |5-лактама при 1779 CM-f, сопряженного сложного эфира при 1718 см и NH при 3404 и 3333 см-.
УФ-спектр (этанол): перегиб у 255 ммк: 207; макс, при
271 ммк: 231, т.е. f 6600. Этанол - 1/10н. раствор НС1:
Y Уо
макс, при 257 ммк: Е 217,т.е. g 6200.
Ф а 3 а Б. Раздвоение трет-бутилвого эфира ОЬ-цис-7-амино-3-этилцеф-З-ем-4-карбоновой кислоты.
При нагревают смесь 2,84 г трет-бутилового эфира цис-7-аминоЗ-этил-цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты и 1,65 г D(-) винной кислоты в 8 см метанола, а затем дают температуре повыситься до комнатной, выдерживают в течение 10 мин при 18 С отсасывают, промывают осадок смесью метанола и эфира (1-1), а затем эфиром и сушат. Остаток отбирают 25 см 10%-ного водного раствора кислого углекислого натрия и 15 см хлористого метилена, перемешивают, декантируют органический слой, заново экстрагируют водный слой хлористым метиленом, сушат соединенные слои над сернокислым магнием и выпаривают досуха. Остаток отбирают эфиром, отсасывают и получают 1,19 г третбутилового эфира цис-7-амино-З-этилцеф-З-ем-4-карбонЬвой кислоты - эна|тиомер L() в виде бесцветных кристаллов, растворимых в хлороформе, нерастворимых в воде/ плавящихся при 120°С. Вращательная способность его + 74 + 2,5(0 0,5% хлороформ) . Концентрацией маточных растворов раздвоения и разложением остаточного тартрата получают 1,02 г энантиомера D(-), плавящегося при 11В-120 С. Вращательная способность его: oL -67+3(с 0,5% хлороформ) .
Примере-. ОЬ-цис-7-Амино3-эти 1-цеф-3-ем-4-карбоновая кислот
Охлаждают до смесь 527 мг полученного в примере 5 трет-бутилового эфира ОЬ-цис-7-тритиламино-3этил-цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты и 10 см 3 нитрометана, пропускают в течение 15 мин струю газообразной, соляной кислоты и выпаривают досуха под разреженным давлением. Остаток отбирают эфиром и отсасывают. Отсосанный продукт растворяют в 1 см воды, прибавляют пиридин до рН 4, отсасывают, промывают водой, а затем ацетоном и эфиром и сушат . Получают 185 мг ОЬ-цис-7-амино-3-э.тил-цеф-3ег.1-4-карбоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов, малорастворимых в воде и этаноле. Нерастворимых в и ацетоне, плавящихся при тем 1 лтуре, превышающей .
Элементный анализ: ,N,S 228,20.9 (4 3 2
Вычислено, %: С 47,37; Н 5,30; N 12,28, S 14,02.
Найдено, %: С 43,7 Н 5,3; N 12,3; е S 13,9.
ИК-спектр (вазелиновое масло): присутствие -лактама при 1798 см) С С при 1647 см- и СОО при 1620 см-.
0 УФ-спектр (этанол): 1/10н. раствор НС1: макс, при 250-251 ммк:
ofo Еуд 247, т.е. 5600. Перегиб
у 265 ммк: 226.
П р и м е р 9. Трет-бутиловый
5 эфир цис-7-амино-З-изопропил-цефЗ-ем-4-карбоновой кислоты.
Ф а 3 а А. Трет-бутиловый эфир ОЬ-цис-7-амино-3-изопропил-цеф-3-ем4-карбоновой кислоты.
0 7,57 г полученного в примере 6 трет-бутилового эфира цис-7-тритиламино-З-изопропил-цеф-З-ем-4-Kap-.j боновой кислоты растворяют в 14 см хлороформа, 8,4 смЗ метанола и
5 2,8 см Юн. этанолового раствора
соляной кислоты и оставляют в контакте в течение 20 мин. Затем прибавляют 84 см эфира, отсасывают, промывают кристаллы эфиром и сушат, полуп чают 4,6 г хлоргидрата трет-бутилового эфира ОЬ-цис-7-амино-3-изопропил-цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты.
Вводят при перемешивании 3 г g хлоргидрата в 20 см хлористого .ме. тилена и 25 см 10%-ного водного
раствора кислого углекислого натрия, декантируют органический слой и экстрагируют водный слой хлористым метиленом. Соединенные органические слои сушат над сернокислым магнием,
0 отсасывают, промывают фильтр хлористым метиленом и выпаривают досуха фильтрат. Получают 2,52 г трет-бутилового эфира ВЬ-цис-7-амино-3изопропил-цеф-З-ем-4-карбоновойкислоты в виде бесцветных кристаллов, растворимых в спиртах, хлороформе и эфире, нерастворимых в воде, плавящихся при 114с.
Элементный анализ: С.. Н OgN,,S
0 298,41. -L-L J.
Вычислено, %: С 56,36; Н 7,43; N 9,39-, S 10,73.
Найдено,%:С 56,1;Н 7,3;N 9,3, S 10,4.
ИК-спектр(хлороформ): присутствие
NH,2. при 3404 и 3333. см : /3-лактама при 1773 сМ и сопряженного сложного эфира при 1721 см .
УФ-спектр(этанол): макс, при 260 ммк: Е , 236, т.е. 7050.
0 Этанол 1/10н. раствор НС1: макс, при 258 ммк: Е 212, т.е. е 6300.
Ф а 3 а В. Раздвоение трет-бутилового эфира ОЬ-цис-7-амино-3-изо5 пропил-цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты. Нагревают с обратным холодильником 2,38 г трет-бутилового эфира ОЬ-цис-7-амино-3-изопропил-цеф-3ем-4-карбоновой кислоты и 1,3 г D(винной кислоты с 8 СМ метанола, доводят реакционную смесь до 25°С, отсасывают,промдвают осадок смесью ме танола и эфира (1-1), а затем эфиром и сушат. Получают 1,394 г тартрата Iтрет-бутилового эфира Ь(+)-цис-7Iамино-З-йзопропил-цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты. Перемешивают 1,394 г тартрата с 15 см 10%-иогс водного раствора кислого углекислого натрия и 15 см хлористого метилена, декантируют органический слой, ..заново экстрагируют водный слой хлористым метиленом и соединенные органические слои сушат над сернокислым магнием и выпаривают досуха, получают 0,919 г трет-бутилового эфира цис-7-амино-З-изопропил цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты - эна тиомер L(+) в виде бесцветных кристаллов, растворимых в хлороформе нерастворимых в воде, плавящихся пр l32C. Враидательная способность его + 47,5 + 2,5(с 0,6%, хло роформ) / Концентрацией маточных растворов раздвоения и разложением остаточноро тартрата получают 0,87 г энантиомера D(-), плавящегося при 120С. Вращательная способность его: 0 -35 + 2°(с 1%, хлороформ). Пример 10. ОЬ-цис-7-амино3-изопропил-цеф-З-ем-4-карбоноваякислота. Смешивают 541 г трет-бутилового эфира DL-цис-7-тритиламино-3-изопро пил-цеф- З-ем-4-карбоновой кислоты (полученного в примере 6) с 11 см нитрометана, охлаждают на ледяной бане и пропускают струю газообразно соляной кислоты в течение 15 мин, выпаривают досуха, бтбирают остаток эфиром, отсасывают, промывают эфиро и сушат. К остатку прибавляют 1 см воды, доводят рН до 4 пиридином, отсасывают, прО1«ывают кристаллы водой, а затем ацетоном и наконец эфи ром и сушат. Получают 204 мг DL-цис 7-амино-3-изопропил-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов, малорастворимых в воде, этанола и ацетоне, нерастворимых в эфире, плавящихся около 230°С с раз ложением. Элементный анализ: С Н О,Ы„8 242,30.t Вычислено, %: С 49,58; Н 5,83; N 11,57, S 13,20. Найдено, %: G 49,3; Н 5,9; N 11, S 13,4. ИК-спектр(вазелиновое масло): присутствие ji-лактама при 1779 см поглсядение - область СОО ;. С .С при 1642,1623, 1543 и 1519 см . УФ-спектр(этанол): перегиб у 245 ммк: макс, при 267 ммк: 253; Этано/ 1/10н. раствор НС1: макс, при 249 ммк: 22Z Н - 5400. Пример ll.L(+)6R:7R 7-(R)(cL-Аминофенилацетамидо) -3-циклопентил цеф-З-ем-4-карбоновая кислота. Ф а 3 а А. Трет-бутиловый эфирЗ-циклопентил-2-оксо-З-бутеновойкислоты. Трет-бутиловый эфир 2-хлоро-Зциклопентил-2,3-эпоксимасляной кислоты. При перемешивании и в инертной атмосфере охлаждают до -30°С смесь, содержащую 12,3 г циклопентилметилкетона и 18,5 г трет-бутилового эфира дихлоруксусной кислоты. При этой же температуре вводят раствор 12,2 г трет-бутилата калия в 60 см тетрагидрофурана. Дают температуре повыситься до комнатной прибавляют гексан и воду, а затем отделяют органический слой, который проьадвают водой и сушат над сернокислым магнием. После выпаривания растворителей досуха получают маслянистый остаток трет-бутилового эфира 2-хлор-3-циклопентил- 2, 3-эпоксимасляной кислоты, который употребляют в данном виде. Трет-бутиловый эфир 3-циклопентил2-оксо-З-бутеновой кислоты. Вводят 26,5 г предыдущего продукта в растворе 3 г углекислого лития k 20 г бромистого лития в 100 см гексаметилфосфоротриамида.Перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре ,а затем добавляют петролейный эфир и воду. Органический слой промывают водой, сушат его над сернокислым магнием и фильтруют. После выпаривания растворителя получают маслянистый остаток, который употребляют в данном виде в следующей фазе. УФ-спектр(этанол): макс, при 229 ммк: НГ 156. Ф а 3 а Б. 2-(оС-Метоксикарбонил-о фталимидометил)-4-трет-бУтоксикарбонил-5-циклонентил-4-гидрокси-1,3тиаэин(трео-изомер): К охлажденному до ОС раствору 20 г трет-бутилового эфира 2-оксо-Здиклонентил-3-бутеновой кислоты в 50 см этанола прибавляют 14 г полученного в приготовлении 3 хлоргидрата тиомина фталимидмалоналальдегидметила(трео-изомер .Вводят по капле в реакционную среду, выдерживаемую при , 6,3 см триэтиламина, а затем перемешивают при этой температуре в течение 1 ч. Полученный осадок отсасывают, промывают 50%-ным водным раствором этанола, а затем изопропиловым эфиром. Сушат под уменьшенным давлением при 40С и получают Иг 2- ({.метокрикарбонил--йЬ-фталимидометил}-4-трет-бутоксикарбонил-5-циклопентил-4-гидрокси-1,3-тиазана (трео иэомер) в видя бесцветных кристаплов, растворимых в хлористом метиле не и хлороформе, мал6ра ;творИ1У1ых в спирте и эфире, нерастворимых в вод дшавящихся при . Элементный анализ: G2.pH.,, S 504.6. Вычислено, %: С 59,31; Н 6,39; N 5,55, S 6,35, Найдено, %: С 59,3; Н 6,4; N 5,3 S 6,6. ЙК-спектр(хлороформ): присутствие гидроксила при 3529 фтали мида при 1782 и 1726 см; сопряжен ного сложного эфира при 1726 см и сложного эфира Jb -азота при 1756 см Ф а 3 а В. Хлоргидрат 2-foi-метоксикарбонилтз -аминометил) -4-трет-бутоксикарбонил-5-циклопентил-2,3-дигидро-1,3-тиазина(трео-изомер). 86 г полученного в предыдущей фазе продукта прибавляют к 95 см 2М раствора гидразингидрата в диметилфо .мамиде. Образовавшийся раствор перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, а затем прибавляют 800 см эфира, содержащего 17 см уксусной кислоты. Полученную смесь перемешивают в течение 2ч, а затем отсасывают полученный осадок и промы BcUOT его эфиром. Соединенные орханические слои промывают насялщенным водным раствором кислого углекислого натрия, а затем водой, схтиат их над сернокислым магнием и медленно обрабатывают Юн. этаноловым раствором соляной кислоты. Отсасывают образовавшийся осадок, промывают его эфиром и перекрйсталлизуют растворением в 60 см горячего метанола, а затем прибавкой 100 смз этилового эфира и 200 см изопропилового эфира Таким образом получают 29,6 г хлоргидрата- 2- (/-метоксикарбонил-с1 -аминометил)-4-трет-бутоксикарбонил-5циклопентил-2,3-дигидро-1,3-тиазина (трео-изомер) в виде бесцветных крис таллов, растворимых в метаноле и этаноле, малорастворимых в этиловом эфире уксусной кислоты, нерастворимых в эфире, плавяишхся при 150°С. Элементный анализ: С.Н „CIN O.S 392,94. Вычислено, %: С 51,95; Н 7,44; N 7,14, С1 9,02, S 8,16. Найдено, %: С 51,7; Н 7,6; N 7,4 С1 8,8-, S 8,2. Ф а 3 а Г. 2-(-о -Карбоксит -амино фенил)-4-трет-бутоксикарбонил-5-циклопентил-2,3-дигидро-1,3-тиазин. 15,7 г в предыдущей фазе полученного хлоргидрата растворяют в смеси 80 см ацетона и 16 см- воды. Охлаждают до м прибавляют при перемешивании и в атмосфере азота 38 см-2н раствора гидроокиси натрия. Перемешивают в течение десяти минут при , а затем барботируют углекислый газ 3 течение 15 мин. Отсасывают образовавшийся осадок, промыва бт водой, ацетоном и эфиром. Сушат в вакууме при и получают 12 г 2-Ipiкарб.окси-о аминометил)-4-трет-бутоксикарбонил-5-циклопентил-2,3-дигидро-1,3-тиазина в виде бесцветных кристаллов, растворимых в воде, малорастворимых в эталоне и нерастворимых в эфире, плавящихся при 170°С. Элементный анализ: .S 342,46 . Вычислено, %: С 56,12; Н 7,65; N 8,18-, S 9,36. Найдено, %: С 55,9; Н 7,9; N 8,0; S 9,7. Ф а 3 а Д. 2- (ci-Карбокси-о -тритиламинометил)-4-трет-бутоксикарбонил5-циклонентил-2,З-дигидро-1,3-тиазин (трео-изомер). 1,7 г в предьщущей фазе приготовг ленной аминокислоты растворяют в 22 СМ хлороформа.Охлаждают раствор до 55°С и прибавляют 0,85 см триэтиламина. Прибавляют по капле половину раствора 1,7 г хлористого тритила в 10 см хлороформа, заново прибавляют 0,85 см триэтиламина, а затем остаток раствора хлористого тритила. Температуру доводят до комнатной, а затем выпаривают реакционную смесь под уменьшенным давлением. Остаток отбирают эфиром и водой, декантируют органический слой и пррмывают его разбавленной соляной кислотой и водой. Органический слой сушится затем над сернокислым магнием выпаривается под уменьшенным давлением. Остаток растирают изопропиловым эфиром, что приводит к его кристаллизации. Приравляют гексан, отсасывают кристаллы и сушат их, что дает 1,5 г 2-(«i-к арбок си-о -тритиламинометил) -4-третбутоксикарбонил-5-циклопентил-2,3дигидро-1,3-тиазина(трео-изомер) в виде бесцветных кристаллов, растворимых в хлороформе, малррастворимлх в метаноле и этаноле, нераствори лых в воде и плавящихся при 190 с. Элементный анализ: С H.N 584.7. Вычислено, %: С 71,89; Н 6,90; N 4,796; S 5,48. Найдено, %: С 72,2; Н 6,8; N 4,5, S 5,4. Ф а 3 а Е. Трет-бутиловый эфир ОЬ-цис-7-тритиламина-3-циклопентилцеф 3-ем-4-карбоновой кислоты. 19,5 г в предыдущей фазе полученного тритилированного производного растворяют в 140 см хлороформа и 600 см нитрометана. Охлаждают до , прибавляют 7,2 г дициклогексилкарбодиимида, а затем после 15 мин перемешивания - 12 см пиридина. Перемешивают в течение одной ночи при комнатной температуре, азатем.отсасывают нерастворимое вещество, которое прополаскивают эфиром. Соединенные фильтраты выпаривсцот, отбиргиот остаток 50 см хлористого метилена, заново отсасывают и выпаривают досуха. Остаток отбирают этанолом и кристаллизуют. Полученный осадок отсасывают, что дает 13,1 г трет-6утилового эфира цис-7-тритиламино-Зциклопентил-цеф-З-ем-4-карбоновойкислоты в виде бесцветных кристалло растворимых в хлористом метилене и хлороформе, малорастворимых в метаноле, этаноле и эфире, нерастворимых в воде и плавящихся при 210°С. Элементный анализ: 566,7. Вычислено, %: С 74,18; Н 6,76; N 4,94; S 5,65. Найдено, %: С 74,0; Н 7,1; N 4,7 S 5,5. Фаза Ж.Трет-бутиловый эфир ВЬ-цис-7-амино-3-циклопентил-цеф-3ем-4-карбоновой кислоты. 5,8 г в предыдущей фазе полученно тритилированного сложного эфира рас воряют в 10 см хлороформа и .6 см метанола. Прибавляют 2 см Юн. эта нольного раствора соляной кислоты и оставляют в течение 10 мин при комнатной температуре. Разбавляют 60 с эфира (осаждение) и осадок отсасыва ют и промывают эфиром. Осадок отбирают водным раствором кисло о углекислого натрия, экстрагируют хлорис тым метиленом, сушат органический слой и концентрируют досуха. Остаток забирают изопропиловым эфиром, что дает кристаллы, которые отсасывают и промывают гексаном. Получают 3,1 г трет-бутилового эфира ОЬ-цисамино-З-циклопентил-цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов, растворимых в изопропиловом эфире, нерастворимых в воде и гексане, плавящихся при . Элементный анализ: С ..Н..Ы„О, S 324,45. 1Ь л : Вычислено, %: С 59,24; Н 7,46; N 8,64; S 9,86. Найдено,%:С 59,4:H7.7;N 8,5 S 9, Ф а 3 а 3. ОЬ-цис-7-Амино-3-циклопентил-цеф-З-ем-4-карбоноваякислота. Охлаждают до 0°С смесь 585 мг трет-бутилового эфира 7-тритиламино З-циклопентил-цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты и 12 см нитрометана, пропускают струю газообразной соляной кислоты в течение 15 мин и выпаривают досуха под уменьшенным давлением. Остаток забирают эфиром и отсасывают полученные кристаллы. Затем растворяют эти кристаллы в 2 см этанола и 1 см воды,прибавляют пир дин до рН 4 и.перемешивают до появл ния кристаллов.Отсасывают эти кристаллы, промыв а ют их этанолом и сушат получают 249 мг ОЬ-цис-7-амино-3-ди опентйл-цеф-З-ем-4-карбоновой кисоты в виде бесцветных кристаллов, алорастворимых в этаноле, нерастворимых в воде и эфире плавящихся при 250с; Элементный анализ: С Н N О S 268,34. 16 2 3 вычислено, %: с 53,72; Н 6,01; N 10,44; S 11,03. Найдено, %: С 53,5; ; 5,9; N 10,7, S 11,9. Формула изобретения Способ получения 7-аминоцефалоспориновых производных, находящихся в рацемической или оптически активной Форме, в виде смеси цис- и трансизомеров или в виде одного из них формулы I: ц , .-$ где R водород, или R, R - остаток группы сложного эфира, удаляемый кислотным гидролизом или гидрогенолизом; линейный или разветвленный алкил, содержащий 2-5 атомов углерода или циклоалкил, содержащий 3-.7 атомов углерода, который может иметь, гетероатом, выбранный из группы, содержащей кислород или серу, или их солей, отличающийс я тем, что, с целью упрощения процесса, А.-галогенсодержащий эпоксид формулы II: - , где R - алкил , бензил, ц -метоксибензил, трихлорэтил; А, равно А или представляет собой метил Hal - атом хлора или брома, обрабатыва.ют реагентом, способным дегидрогалогенизировать молекулу, с получением сложного эфира З-метилено(.-оксокарбоновой кислоты формулы III: где R HAJ имеют указанное значение, который в случае, когда А/г. равно А, подвергают в присутствии слабощелочного третичного амина взаимодействию с тиоаминалом формулы IV: в виде смеси трео- и- эритро-изомеров или в виде одного из них, где Z- незамещенная или замещенная имидоциклическая группа/ бензоиламино-или тиобензоиламино-группа;
линейный или разветвленный алкил, содержащий 1-10 атомов углерода, или аралкил, содержащий 5-16 атомов углерода ;
к анион галогена, сернокислый сульфоновый анион,
1,3получением либо производного
ааана формулы V:
г- нKS
-COOtl
либо производного 1,3-тиазина форму Z-9H -YS
COOR ,
COOR,
где Z, R, к и А имеют указанное
значение,
которые могут быть в виде смеси треои.эритро-изомеров или в виде одного из них, обрабатывают продукт формулы V или v гидразином или подвергают гидрогенолизу, а продукт, полученный из соединения формулы V, затем обрабатывают кислотой для получения производного 2,З-дигидро-1,3тиазина формулы VI:
COOR
R,
где R
имеют указанные знаЧчения,
которое может быть в виде смеси треои эритро-изомеров или в виде одного из них, избирательно омыляют группу COOR продукта формулы VI действием щелочного реагента для получения соответствунодего производного 2,3-дигкдро-1,3-тиазина формулы VII:
S
HiN-iJH СООН
где R и имеют указанное значение, которое может быть в виде смеси треои эритро-изомеров или в виде одного из них обрабатывают соединение i формулы VII реагентом тритилирования для получения соответствующего производного 2,З-дигидро-1,3-тиазина формулы VIII:
CCbHs C-NW ( Л .
1т нму-л,
где R и А имеют указанное значение, которое может быть в виде смеси трёои эритро-изомеров или в виде одного из них, подвергают соединение формулы VIII циклизации действием реагента лактамизации для получения тритиламинового производного формулы IX:
.5.
ССьН5-)С -ЫН
,
COOR
где R и А имеют указанные значени находящегося в виде смеси цис- и транс-изомеров или в виде одного из них, и полученное соединение формулы IX подвергают кислотному гидролизу с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде солей в рацемической или оптически активной форме, в виде смеси цис- или тран-изомеров или одного из них.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
1.Патент Франции 1101961, йл. А 61 К, опублик. 01.06.64.
2.Патент США 34499336, кл. 260-243, опублик. 10,06.69 (прототип).
