Способ получения производных пенициллина Советский патент 1976 года по МПК C07D409/04 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПЕНИЦИЛЛИНА

ческого центра (С) могут находиться в обеих ,эоамош1ых диастеомерах R- и;ш S - формы или в виде смеси д}{астеомеров,

или их солей, заключаняцийся в том, что пенициллин общей формулы

.GH,

, Ycn3

Л

N-

COORj

I да Е имеет указанное значение;

RS - водород, триэтиламмоний или натрий, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

Я /i-

1

4 /VB-COX

111

AL-J/

1Ш

где Rj, A и В имеют указанные значения;

X означает активированную группу или гидроксильный ,

в среде безводного илт содержащего воду органического растаорнтеля в присутствии основа шя с послел}ю1цим выделением целевого про дукта известным приемом.

Акв вирование карбоксильной группы соединений формулы III, обозначенной буквой X, и которая необходима для конденсации производного ампициллина формулы И, происходит извест№1ми методами, например методом обработки хлоридом кислоты, методом смешанных ангидридов и;ш методом акпшированных сложных эфиров, а также всеми известными методами пептидной химии. Аци;троБанные ароматические аминокислоты,подвергают при JTOM реакш(и обмешюго разложения у карбоксильных ipynn, применяя пептидохимический способ.

В качестве растаорителя быть применены Чр||(ие органические растворители, как ацетон, т рагидрофуран (ТГФ), диаксап, ацетонит жл, диметилфopмa П Д () , диметилсульфоксиД или метиленхлорид или смеси перечисленных растворителей с водой.

В качестве кислотосвязывающих веществ могут быть применены основания, прежде всего третичкьге органические основания, такие, например, как NмeтилмopфoлllH и триэтилам1Ш, а также неорганические основания. При этом значего1е рН реакционной смеси повдерживают 6,5-9,2. Когда значе ше рН не измеряется, например с применением абсолютных органических растворителей, добавляют предпочтительрго 1,5-2,6 моль-экв. основания.

Реакцию проводят при температуре приблизительно от -20 до +50° С, причем предпочтительно от -15 до+-20 С.

Реагенты в зквимолекулярных количествах. Может, од1ако, оказаться пелесообразным один из обоих реагентов взять в избытке, чтобы

облегчить изо.гшрование желаемого пеницил.гшна и повысить выход. Примерно можно реагент формулы П применять с избытком в 10 до 30%, например, при методе смешанных ангидридов и.гш при Ьюсобе активировагошх сложных эфиров. Избыток реагента формулы П вследствие его хорошей растворимости в водных минеральных кислотах может быть легк13 отделен при обработке реакционной смеси. С щэугой стороны, может быть также вьп-одно применен реагент формулы Ifl с избытком примерно 10-20 %, особенно при методе обработки хлоридом кислоты.

Общие методы. Содержание лактама в пенициллине определяют йодометрнчески, а в некоторых случаях инфракрасной спектроскопией.

Все N-ацит1рованные ароматические аминокислоты исследуют TOh-кослойной хроматографией на силикагеле F-254.

Растворители.

BA:erop-6 Taf OH, 90 /fc-ная муравьиная кислота

(75:13,5)

В ; вго;;-буганол, 10%-ный раствор аммнака (85:15),

РЕ : н-пропанол, этилацетат, вода (4:3:3) МА- : хлороформ, метанол, ледяная уксусная

кислота (95:5:3).

Сосдинешш со свобод1П)1МИ аминогруппами, проявляют обрызгиванием 2%-да М раствором нингидрина в смеси н-бутанол/2н. уксусная кислота I (95:5) и кратким )1агреванием в сушильном шкафу (80-100°). Чаще применяют обрызгивание третбутилгипохлоритом и затем (после краткого нагревания) уксуснокислым раствором из о-толидина и хлорида калия. Все промежуточные соединетш и производные пенициллина имеют соответствующий их структуре ИК-спектр.

Все пепициллины в течение 29 час подвергают аналитическому противоточному распределению в распредеганельной системе, состоящей из петролейного :)фира, эфира уксусной кислоты, диметилформамида и вод1,1 (3:7:5:5. Спектры ядерного магffflTHoro резонанса пени1а1ллинов наблюдаются в СОзОО - растворе.

При разработке результатов элементарных анализов учтено содержание воды в пенициллинах. Пример 1.

Л /-CH-CO-APg-ONa

IV

ш-со

А. 10 г (0,027 моля) D -а-аминобензилиенициллин - натрия Ампициллин - натрий или 6 - (а аминофенилацетиламино) - натрий - иенищиьчанат растворяют в 100 мл ТГФ, прибавляют 20 мл воды. Смесь охлаждают до О-5° С в течение 30 мян, прикапьшйот 7,5 г (0,0336 моля) 4 - циклопр()п;|нка|1бониламинобензоилхлорида, растворенного и --W) мл

ДГФ, причем одновременным прибанлсии.м 2 и.

щелочи поддерживают значение рН7,5-ЛЧ. lкI leuuiBuioi 30 huJH upii 0-5 С и iaiSM a jciciiiiC 2,5 час при комштной тег.1лзраг)рс pll пощсрлашлот iioстоянно 7,5 незначителы сым добавленнем 2 н. ще.Ловд. После отгонки ТГФ остаггсл вязкотекучзя :масса,которую растворяют в 300 Ho/iii н зксграinipyror один раз этилзцетатом (ЕЕ). Водную фазу отделяют, охлаждают до 0°Cpnp bTiiBaioT 250 г,1Л ЕЕ и подк сляют 2 н. HCI до рН 2,0. Органическую фазу отделяют н водную фазу деалсды экстрап;руют 80 мл ЕЕ. ОбТ)ед11ненные ЕЕ-экстракты проVsbjBaroi водой и высу1Ш1вают над N32804 в холодильнике. После упаривания растворителя оста-. ется светлый смолообразньш , которьш растворяют в 80 мл абсолютного метанола и разбавляют эквивалентной часть о 1 М раствора натрий - 2- этил - гексаноата в содержащем Ь1етанол эфире. Раствор остюрожно стущают in vitro досуха и оста,ток перекристал;шзовьшают из 90 мл абсолютного метанола и 600 мл абсолютного эфира. Выход в отношешп ампициллин/натрия 9,4 г (62,5 % от теорет1 ческого). D . а--(4 - циклопролаш арбош1ламино6ензоиламшю) - бензилненициллин - натрий. Содержа1ше/3-лактама 91,7 %. Выч11слено,%: С 56,24; Н4,89; N9,72; 55,58 t27H27N406SNa-lH20 (576,6 мол.в.) Шйдено,%: С 55,20; Н N 9,20; S 6,00, Б . 4 - Циклопроненкарбонлламино - бензойная кислота. 20 г (0,146 моля) пара - ам11нобензойной кис.rtoTbi (РАВ) растворяют в 80 мл ТГФ и в раствор добавляют 20,4 мл (0,146 моля) триэтилалпот. Затем при охлаждении льдом быстро прикапывают ,22,5 г (0,216 моля) хлорида диклопропанкарбоно- вой кислоты в 40 мл ТГФ. По окончан1Ш прикапы-,вав11я к суспензии прибавляют еще 9,4 мл трнэтиламина (рН7-8). Реакннонньгп раствор кипятят с обратным холодильником п течение 5 час, загел охлаждают до комнатной температуры и отготшют растворитель. Оставашйся осгаюк растворяют в воде и образовавнлцТся pacTtiop подкисляют 2 п. HCi (рН 2,0). Остаток отсасьшают, основаге.кыю промьша1от iia нутч - фильфе водой и cjaiiaT на иозодхе и кристаллизуют из 1етраг-ид1)офура11а/П1Мпплейиого офира. Выход продукта 28,0 i (93,6Vc от тсорепигеского). Вышслено, %: С 64,39; Я 5,40: N 6,82 . CuJiiNOa (205/2 мол.в.) Найдено, %: С 64,90: Н 5,60; N 6,00. В. 4 - UHKjronpoiiaHKapf)oiiii;ui; fii io6eii30Hnхлорид. 12 г (0,0585 ь(о;1я) 4 iuii.;iC4 poiJ:u K3p6a Ш1ламипобепзойпой кислоты сзспенл,нруют в 35 г ашшигически чнсюго беичо.кь Смео. в течешш нескольких часов обрабатывают 17 - гиоинлхлорида и 0,2мл ди.мети.чфор.1;и|Н,;1д при (ЮС до окопчл |(П выдеярши) газа. Pacuiup yiii-pituuiur досуХа, остаток растворяют в тетрагадрофуране и полностью оич)шыт растваратсль. Вь1ход продукта 9,5 I /3 71 ui Jvupiiii4cCK4iL)j Выщишено, %; с 59,06; Н4,51, N6,26; С1 J5,85. (iO;i,ii. .Z23,7) с 58/); Ji -ГОО: И;|П.сло, ; С 58/); Ji -i.OO; fj 5 Снгаалы ЛМ1)1ри 5: 1.0.1,3 i./. ч,/тапн. (5Н). Пример 2. ClbCO-AFS-ONft Ш1-СОА, к о н д и и с и ц и я. в HpiiroiOiiJicHiii ш fcuJta.-iio . .i iiiii.m раствор HeCi1Air,icTjir4HOro am ИД|:И.ай iij-iU -l54 ДОбДБЛЯЮТ HOny ciuibUi СОГЛиСи.; ,):-;;;i t.K iiii-i; j :n f вор S UfiiOKOЛlii(. ChicCi. j)a.iNif iliiiir .u.4 ij JCi.. Hiie 1К)ЧИ Hj)n ilOCTcaSiiiin nofibiuialOiiii ib-i rcr-i U-j).i туре от -15° до 1-15с, На другой раствор1пель, упаривают (leMiiCjKiiyj.u па;и1 2и(,j, остаток размеш1{пг1ки с 300 г.)л иГ).д1м; п си лииьаишийся раствор зксграгируют один fa 1а-усиым эфиром. .Водную фазу охлаждаыг до ПС, njiaJinвают 200 МП. } кс сного зфпра и по,11-.и:ыня 2H.HCI. Водный раствор дпа:.-.:ч1.г .i iBsioi 100мл этилацегата. Обьегси-неиныс экс.игсил oj.raнических растворителей интенсивно про. tioдой и затем высуппцзают, ira МйзВО., г хилошпш1шке. ( фильт 1у1от, yncipHtsaicj, иоллч) гапп реакции обме1шого раз.чач.СИии с ; i.iMji, количеством 1 Nt pacrBoiri iiai|4,ij 2 :n.i iiui; :,1и;):П , в слдер ;а1дем мегйнол эфиреи onsiiiifi ;;; .тпя . ij течение 10 мин npii .Затем pacTiuipiiTe:ui о/гоняют, иТрязопавнуюся .Ч;. :и .а(ч . дают из 90 мл ана.тнически 600мл аналитически 4 iCToro jij, BLicyimiBaOTT 15 5 час в i-:;, ц.Г; и. - i..,. TiONlOUiH высокого ) И-; : . г i:i 1 в пересчете на карбокс11.пь11г.й KO-UI к i (70,5 % от тссрг.пг:сск1г.)). D - а () - (.И|1лт|г1 . I ; .i uHi.,i rtiMUiiooeaioiijia iiMiol - OpiiJiUYiii ( i.i,;; .мч1м Вмчислепо, С53.П: П :v i i: r,i-)-: ;,:. Cj.ii. ,W4O;3Nn- 1КО (M.;- ч fl:iiu.:no,v: .Si.|- И- ,4i ;.i Содержашге / лактамэ 93,ь -h, Сигналы ЯМГ ii)Mi 5: 1,1 - ,) ( ИЦ ; i 5 (мИ): 1J (IH): 4,2 (Vn. 5.5 . - i lib 7.3 7И ч./млн, (911). Б. Активпропатгие KaiiiioKciiMijioi о .fi-u-ii.iiKi 4,6 г (0,0208 :.1:5я} i - ( : i.p.i jTniiifr6for).) . Hoit i-Mji:;li 1.;- . ; ; iaw iiHOi в 20 .V:i fl. и(МЧ.1 -.liUi I . ; . : .ь:.-,- t; -10мл абсОЛК11 М Ч ТСТрЯМЛроф) p:lH.i ll i , 2,35 МП (0.021 молч) W 1кт.ч) i, : : :п-огл после OX:;;; -; ; ;i(i -И. j, NCI (.i- -.uvini ЭТЯЛиГ1 Ч Jihiij .1 ч KfMVrin.iiM.M i.-hc-i i I,: li pa-iMf шзшаю в ючсние 1з млн ii()H leMiiepaiype ui -15 до-10° С. В. Приготовление а шноколшонен1а. 8,7 г (0,025 моля) D - а аминобензилпе шцилжща (ал-шициллиы) суспендируют в 70 мл н в S,6 Mil (0,04 моля) триэтиламина в присутствии безводного N32804 при -10° С. Смесь перемешивают в течение 1,5 час при комнатной температуре, фильтруют от N82804 и при -10° оставляют до отедующей стадии реакции. П р и м е р 3. ,/--CH-CO-APSI OaЪ1Н-СО жн-со Пе1Ц1Цил;ш(Г аналогично примеру 2 синтезирую: из 29 г (0,0116 моля) 4 - циклопропанкарбонилaM ViHO - 2 - нитробеюойной кислоты, 1,4 мл (0,0125 моля) N - метилморфолина и 1,2мл (0,0125 моля) этилового эфира хлормуравьиной кислоты. В качестве амипокомпонента применяют 4,89 г (0,014 моля) ампидаллина с 3,14 мл (0,0224 моля) гриэтиламина. Выход продукта. 5,1 г (74 % от теоретического). D - а - (4 - Циклопропанкарбониламино - 2-китробензоиламино) - бензилпенициллин - натрий. Вычислено,%: С 50,70; Н 4,72; N 10,95; 8 5,02 C27H26Ns08SNa2Н20 (мол.в.639,6) Найдено, %: С 51,00; Н 6,10; N 10,00; 85,70. Содержание /3-лактама 93,2 %. Б. 4- Циклопропанкарбониламино - 2 - нитробензойная кислота.. , , 6 г (0,033 моля) 4 - амино - 2 - нитробепзойной кислоты раств;оряют в смеси (100 мл) тетрагищэофурана и воды (1:1). 2 н. щелочью доводят раствор до рН 8,5 и при комнатной температуре подвергают реакции обменного разложения с 3,78 г (0,363 моля) хлорида циклопропанкарбоновой; кислоты в 25 мл тетрагидрофурана. Дальнейшим добавлением 2 н. щелочи поддерживают рН раствора до оконча Кя реакции 8,0-8,5. Через 3,5 час растворитель упаривают, остаток разбавляют водой, водный раствор экстрагируют ЕЕ к подкисляют 2 н. HCI до рН 2,0. Вьшавшее масло экстрагируют ЕЕ, промьгаают водой, сушат и упаривают досуха. Продукт кристаллизуют из смеси ЕЕ/петролейный эфир. Тонкослойная хроматография: однородный в PEW,8BA и СМА. Выход 3,0 г (36,4% от теоретического). Вычислено, %: С 52,81; Н4,03; N 11,20. Ci,HjoN20s (мол.в.250,2) Найдено, %: С 51,90; Н4,20; N 11,40. Пример 4. CH-CO-APS-OlSa :NH-CO- 1 н-со- А. Пенициллин получают аналогично примеру 2 из 6,32 г (0,0252 моля) 4 - циклопропан - карбониламино - 3 нитробе 1зойной кислоты, 2,94 мл (0,0262 моля) N - метилморфолина, 2,52мл (0,0262 моля) этилового эфира хлормуравьиной кислоты и 10,6 г (0,0302 моля) ампициллина с 6,85мл (0,049 моля) триэтиламина (ТЭА). Выхйд 10,2 г (67 % от теоретического) D - а - (4 цкклопропанкарбончламино - 3 - нитро бензоиламин) - бензилпенициллин - натрий.. Вычислено, %: С 50,7; Н 4,72; N 10,95; S 5,02 27H26 i5O8SNa. 2Н2О (мол-в.639,6) Найдено,%: С 47,80; Н 5,00; N10,10; 55,30 Содержание /З-лактама 84,9 %. Б. 4 - Циклопропанкарбониламино - 3 нитробензойная кислота. Аналогично примеру 3 ацилируют 7,0 г (0,0384 моля) 3 - нитро - 4 - аминобензойной кислоты с 4,42 г (0,0423 моля) хлорида циклопрпанкарбоновой кислоты. Выход продукта 6,4 г (66,6 % от теоретического). . Бывдслено,%:С52,81; Н4,01; N 11,20 Ci.iHioN2O5 (мол.в.250,2) Найдено, %: С 50,40; Н 4,00; N 11,70 П р и м е р 5. СН-с о-APS - ОТ а -NH-СО н(-т-соА. Аналогично примеру 2 пенициллин получают из: 1)5,29 г (0,0239 моля) 4 - циклобутан карбониламинобензойнойкислоты, 2,78 мл (0,0248 моля) N - метилморфо ина и 2,38 мл (0,0248 моля) этилового эфира хлормуравьиной кислоты; 2)10,0 г (0,0286 моля) ампициллина и 6,47 мл (0,0462 моля) триэтиламина. Выход 11,6 г (84,7% от теоретического). D - а - (4 - циклобутанкар ониламинобензоиламино) - бензилпениииллин натрий. Вьгчислено,%: С 55,26; Н5,46; N9,20; 85,28 C28H29N4068Na- 2Н2О (мол.в.608,648) Найдено,: С 54,50; Н 6,40; N 8,80; 8 5,80 Содержание /3- лактама 97,7 %. Б. Аналогишо примеру 3 получают 4 - никлобутанкарбониламипобензойную кислот} из 7,05 г (Q-,0514 моля) параамипобензойной кислоты (РАБ) и из 6,4 г (0,054 моля) хлориш никлобутанкарбоновой кислоты. Выход продукта 6,7 г (59,4 % от теоретического). о Вычислено, %; С 65,75; Н 5,98; N (.39 С12Н,зМОз (мол. в. 219,243) Найдено,%: с 64,20; Н 6.(Ю; N6, (п

Пример 6.

CH-CO AF3 -ONa

N02JX

№i- CO С О -X

A. Аналогично примеру 2 пеницил,1ик получают из 5,5 г {0,0208 моля) 4 - циклобутанкарбониламино - 2 - нитробензойной кислоты, 2,46 мл (0,022 моля) N - метилморфолина и 2,11мл (0,022 моля) этилового эфира хлормуравьиной кислоты, 8,72 г (0,025 моля) ампициллина, 5,6 мл (0,04 моля) триэтиламина. Выход 8,8 г (68,8% от теоретического). D - а - (4 циклобутанкарбониламино - 2 - нитробензиламиио) - бензил11енга1нллии- натрий.

Вычислено,%; С 51,45; Н 4,93; N 10,71; 54,91 CjgHjsNsOsSNa- 2Н20 (мол.в.653,646) Найдено,%: С 52,40; Н 5,80; N 10,10; S 5,3 Содержание )3-лактама 91,0 %.

Б. 4 - Циклобутанкарбониламино 2 - roiTpuбензойную кислоту получают аналогично примеру 3 из 10,9 г (0,06 моля) 4 амино - 2 -нитробензойной кислоты и 7,83 г (0,066 моля) хлорида пиклобутанкарбоновой кислоты. Выход 6,3 г (продукт перекристаллизовьшают из ПЕ/летролейного эфира). Вычислено,%: С 54,56; Н4,58; N 10,60 CiaHizNjOj (мол.в.264,240) Найдено,%: С 54,20;Н 4,90; N 10,60 П р и м е р 7.

A.АналогиШа примеру 14- циклопентанкарбониламинобензоилклорид в количестве 8,1 г (0,0323 моля) подвергают реакции обменного разложения с 10,0 г (0,0269 моля) D - а - аминобензилпенициллина - натрия (а тиш1ллин - натрий).

Выход 14 г (88,5 % от теоретического). D - а -(4 - циклопентанкарбо1шлами11обензоиламино) - бензилпенициллин - натрий.

Б. Аналогично примеру 1Б из 31,5 г (0,23 моля) пара - аминобензойной кислоты и 17,3 г (0,23 моля) хлорида цикло11ропанкарбоР овой кислоты в присутствии триэтиламипа получают 4 - - циклопентанкарбониламинобензойную кислоту.

Выход 31,8 г (59,5 % от теорстическо1о); продукт переосаждают из смеси тетрагидрофуран / /петролейный :)фир.

Вычислено,7г: Г 66,93; Н 6,48; N 6,00

CijHijNOa (мол.в. 233,271))

Найдено,/:: С 66,40; И 6,60; N 5,80

B.4 - Циклопекгаикарбониламино - бензоил хлорид.

25,9 г (0,1 11 моля) 4- цик.чопешанкарбониламниобензойной кислоты кипячением с обратным холоян.п.ником в присутствии с 12,1 мл (0,166 моля) гриоиилхлорила превращают в хлорид кислоты. Пыхол 26 i (44,- (п теоретического).

Вычислено,: С 62,03; Н5,61; N 5,57; С1 14,08 С,зН,4Ы02С1 (мол.в. 251,713) Найдено,%:С60,40; Н5,60; N5,60; С1 13,30. П р и м е р 8.

А. Аналогшшо примеру 2 пенициллин получают

из 5,85 г (0,0239 моля) 4 - (2 - циклопентен - 1 - ацеталщдо бензойной кислоты, 2,78 мл (0,0248 моля) N метилморфолина, 2,38мл (0,0248 моля) этилового эфира хлормуравьиной кислоты, 10,0 г (0,0286 моля) алшициллина и 6,47 мл (0,0462 МО.ЛЯ) триэтиламина. Выход 10,0 г (70% от теоретического). D - а - 4 - (2 -циклопентен 1 - ацетамидобензоиламино) - бензилпенициллин - натрий.

Вычислено,%; С 56,78; Н5,56; N8,83; 55,06

C3oH3iN406SNa- 2Н20 (мол.в. 634J) Найдено,%; С 56,70; Н 5,70; N 8,10; S 4,50 Содержание /3-лакта.ма 98,2 %. Б. 4 (2 - Циклопентен - 1 - ацетамидо)-бензойную кислоту по.чучают аналогично примеру 3 из 8,25 г (0,06 моля) пара - аминобензойной кислоты и 9,5 г (0,067 моля) 2 - циклопентен - 1 ацетилхлорида.

Выход 13,3 г (90,5 % от теоретшюского)Од1городна. в PEW, SBA, МСА (т1нгидрин

негатив Н.)

Вы™слено,%; С 68,56; Н 6,16; N 5,7. Ci HisNOj (мол. в. 245,3) Найдено,%; С 63,00; Н 5,70; N 5.30 . Сигналы ЯМР при 5 7,7 - 8,1 (4Н), 5,8 (2Н)

2,0-2,4 ч./мпн. (5Н). Прим ej) 9.

А. Аналогично примеру 2 пенициллин получают

из 6,64 г (0,0239 моля) 4 - (3 - Ш1клопентилпроаиониламино) - бензойной кислоты, 2,78 мл

(0,0248 моля) N .- метилморфолина, 2,38мл

(0,0248 моля) этилово1 о эфира х.чормуравьиной

кислоты, 10,0 г (0.0286 моля) ам)1ициллина,

6,47 мл (0,0462 моля) тризтиламина. Выход 10,8 i

(73,5 % от теоретического).D - а 4 - (3 - 1шклопе11тилнропиониламинобензоиламино) 1 - бензилпеКИЦИЛ.ГШН - натрий.

Вычислено,%; С 55,68; Н 6,18; N8,38; 54,81 Сз1Нз5 40б5 а-ЗН20 (мол. в. 668,7) Найдено,%; С 54,60; Н6,10; N7,80; S5,40

Содержание /J-лактама 89,3 %. Б. Аналогично примеру 3 4 - (3 - щгклопентилпропиош1ламино) . бензойную кислоту получают из 9,63 г (0,07 моля) пара - амкнобензойной кислоты и 12,4 г (0,077 моля) 3 - циклопентилпро: пионилхлорида. Выход 2,0 г (65,6 % от теоретического).

Вычислено,%: С 68,95; Н 7,33; N 5,3о CisHi NO, (мол.в. 261,3) Найдено, С 68,80; П 7,50; N 5,40

Пример 10.

А. Аналогично при.меру 2 пенициллин получают

из 6,6 г (0,024 моли) 4 - (3 - нлклогскган пропиониламино) - Г)гн:им1ип|| кисло1ы, 2,7 мл

(0,0248 моля) N - ме 1ИЛ М н}ихчииа, 2..S мл

и

,(0,0248 моля) этапов ого эфира Х7юрмураиьшшп кислоты, 10,0 г (0,0286 моля) a щиiIиллiffla и 6,47 мл (0,0462 моля) триэтиламина. Выход 10,8 г (66,5 % от теоретического). D а - 4 (3-циклогенсанпропиошщаминобензоиламино) - бензил neiffliuiroHffi - натрнй. .

Выадслено, %:. С 57,82; Н6,21; N 8,43; 84,83.

Сз2Нз7 40б8Ма- 2Н20 (мол.в. 664,8)

Найдено,%: С 56,80; Н 6,90; N 8,00; S 5,40. Содержание /3-лакхама 88,6 %.

Б. 4 - (3 - Ш1клогекса11Пропиониламино) -бензойную кислоту получают аиалопино примеру 3 из lOjO г (0,073 моля) пара аммнобензойной кислоты и 14,0 г (0,08 моля) 3 - циклогекса1шрошюнилхлорида. Выход 15,8 г (79% от теоретического).

Вьгаслено,%: С 69,78; Н7,69; N 5,08

CjgHaiNOa (мол.в. 275,4).

Нандено,%:С68,90; Н7,00; N 4,20.

Пример 11.

А. Аналогичио примеру 2 пенициллин получают из 7 г (0,0286 моля) 4 - (1 - циклогексен - 1 -карбонила шно) - бензойной кислоты, 3,2 мл (0,0286 моля) N - .метилморфолина, 2,74 мл (0,0286 моля) этилового эфира хлорлгуравьиной кислоты, 12 г (0,0343 моля) ампициллина ц 7,67 мл (0,0549 моля) триэтиламина. Выход 14,0 г (82% от теоретического). D - а - 4 - ( циклогексен- 1 - карбониламинобензоиламино) - бешилпеншдаллин - натрий.

Вьгшслено,%: С 56,78;.Н5,56; N8,83; 55,06

C3o 3iN406SNa- 2Н20 (мол.в.634,7)

Найдено,%; С 56,00; Н 5,60; N 7,90; 55,30 Содержание -jS -лактама 88,0%.

Б. 4 (1 - Циклогексен - 1 - карбониламино) -бензойную кпсло;гу получают аиалогачно примеру 1 из 16,6 г (0,121 моля) пара..- аминобензойнрй кислоты на 22,0 г (ОД 52 моля) хлорида 1 - южлогексен - 1-карбоновой кислоты и 21,3 мл (0,152 моля) триэтиламина. Перекристалянзация из смеси хетрагадро(})уран / п-пентак. Выход г (50,5 % от теоретического). .

Вычисле Ю,%:.С 68,56; Н 6,16; N 5,71

CiaHisNOa (мол.в, 245,3).

Найдено,: С 68,50; Н6,20; N5,90

р и м е р 12.

А. Аналогично примеру 2 пени1щляин получают из:

1)5,85 г (0,0239 моля) 4- (3 - циклогексен - 1 -карбониламино) - бензойной киапоты, 2,69 мл

(0,024 моля) N - метилморфолина л 2,3 ми (0,024 моля) этилового эфира хлормуравьиной кислоты;

2)10 г (0,0286 моля) амнидиллина, 6,45 (0,046 моля) триэтиламипа. Выход 8,8 г (60,7 % от теоретического). D - а 4 - (3 - циклогексеи - 1 - карбошгпаминобепзои.чамино) - бепзилпенициллин - натрий.

515458

12

Вычнслсно,%: С 56,78; Н 5,56; N8,83; S 5.06

C3oH3iN406SNa-2H20 (мол.в,634,7) - Иайдено,%: С 56,50; Н 5,50; N 7,70; S 4,40 Содержание -лактама 72,8 %. Б. 4 - (3 11иклогексен - 1 - карбо}шламино) -бензойную КИСЛО) получают аналопгч11б пр1гмеру 3 из 12 г (0,0875 моля) пара алпшобешойной кислоты и 13,9 г (0,0963 моля) хлорида 3 - циклогексен - 1 - карбо новой клслохъь Выход 17,2 г (80,5 % от теорепгческого).

Вычислено,%: С 68,56; Н 6,16; N 5,71.

Ci4HisN03 (мол-в. 245,3)

Иайдено,%: С 67,20; Н 5,90; N 5,20,

Пример 13.

А. Аналогачно примеру 2 пениц,Ш1Лин нолучага; из 7,0 г (0,0268 моля) 4 - 1щклогептанкарбонил- , аминобензойной кислоты, 3,0 мл (0,0268 моля) N метилморфолипа, 2,58мл (0,0268 моля) этелового эфира хлормуравьиной кислоты, 11,2 г (0,0322 моля) алшищшлнна и 7,2мл (0,0515 моля) триэтиламина. Выход 12,0 г (73,0 % от теоретического). D а - (4 - циклогепташсарбо1шламинобензоил-: амино) - бензилпенициллин - натрий,

Вывдслено,%: С55,68; Н6,18; N8,38; 84,80

Сз1 H35N406SNa SHjO (мол.в. 668,7)

Найдено,%: С 54,80; Н 6,20; N 8,00; S 5,40 Содержа1ше /3-лактама 92,3 %.

Б. 4 - Циклогепташ арбо1шлалшнобензойную кислоту получают аналогипю примеру 3 из 5,55 г (0,0405 моля) пара - аминобепзойной :ислоты и 8,7 г (0,0425 моля) хлорида циклогептанкарбоновой кишоты. Выход 9,9 г (94,0% от теоретического) .

Вьтаслено,%: С 68,95; П 7,33; N 5,36

CisHj NOs (мол. в. 261,3)

Найдено,%: С 67,00; Н7,40; N 5,20

П ри м е р 14.

А. Аналогично примеру 2 пз1шциллин получают из 6,0 г (0,0231 моля) 4 - (4 - циклогептецкарбо. ниламипо) - бензойной кислоты, 2.69 мл (0,024.моля) N - метилморфолина, 2,3 мл (0,024 моля) ЭТ1ШОВОГО эфира хлормуравьиной кислоты, 9,69 г (0,0277 моля) ампициллина и 6,26 мл (0,0447 моля) триэтиламина. Выход 11,1 г (78,3 % от теорети|ческого). D - а - 4 - (4 - циклогептен - 1 -; - карбониламипобензоилампно) - бепзнлнепицшшнн - натрий.

ВыЧ 1слено,%: С 57,40; Н5,75; N8,64; 54,96.

C3iH33N406SNa-2H2O (мол.в. 648,7)

1 айдепо,%: С 56,80; П 6,10; N 7,70; S 4,80Сод,ержа1те /J -лактама 77,2 %.

Б. 4 - (4 - Циклогептен - 1 - карбо1гш1а.) -беГгзойпую кислоту получают аналошчло примеру 3 из 4,45 г (0,0324 моля) пара - амииобензойной кислоты и 5,7 г (0,0399 моля) хлорида 4 - циклот-ептен - 1 - карбоновой кислоты. Выход 6,3 г (75 % от теорепиеского).

Вьгмсле1го,%: 069,48; И 6,61; N5,40 CisHuNOs (мол. в. 259,3) Найдено,%: С 67,80; Н 6,50; N 4,80

)3

И р и м е р 15.;

А. Ашлогичио примеру 2 пенигщллин получают из 6,53 г (0,0239 моля) 4- 1а цикло - {2,2,l)reni-2 - ил - ацетамидо - бензойной кислоты, 2,78 мл (0,0248 моля) N - метилморфояина, 2,38 мл (0,0248 моля) этилового эфира хлормуравьиной кислоты, 10,0 г (0,0286 моля) ампициллина и 6,47 мл (0,0467 моля) триэтиламина. Выход 9,3 г (62% от теоретического). D - .а - {4 - (2

-йарбонилацетамидобёнзоиламино)) , - бензилпенндаллин - натрий.

Вычислено,%: С 56,56; Н 6,07; N 8,23; S 4,72

Сз2Нз5 40б5М а ЗНзО ( мол. в. 680,8)

Найдено,: С 54,90; Н 5,90; N8,70; S 5,70 Содержа1ше лактама 100 %.

Б. 4 Бицикле - (2,2,1)гепт - 2 - ил -ацетамидо -. бензойную кислоту получают аналогично примеру 3 из 9,63 г (0,07 мо;5л) пара аминебензойной кислоты и 13,2 г (0,077 моля) бжшкло(2,2,1)гент - 2 - ил - ансшлЧлорида, Выход 7,4 г (91,2% 01 теоретического).

Вьпшслено,%: С70,32; И 7,01; N5,12

,9МОз(мол.в. 273,3)

Найдено,: С 67,10; Н7,20; N 5,00

П р и м е р 16.

А. Аналогично примеру 2 пе ициллинполучают из 11,05 (0,033 моля) 4- (4- шпробензоиламино)-2 - нитробензойной кислоты, 3,8 мл (0,034 моля) N - метилморфолнна, 3,26мл (0,034 моля) этило вого эфира хлормуравьиной кислоты, 14,0 г (0,04 МО.ПЯ) ампициллина и 8,95 мл (0,064 моля) триэтиламина. Выход 8,3 г (36,6% от теоретического). D - а .- 4 (4 - нитробензоиламино - 2 -китробензойламйно) - бензилпенициллин - натрий.

Вычислено,%:.С50,0; Н4,06; N 11,67; 54,45

СзоН25 б01оЗМа-2Н20 ( мол. в. 720,6)

Найдено,; С 49,60; Н 4,40; N 11,50; S 5,10 Содержание /3 -лактама 86,0 %.

Б. 4 - (4 - Нитробензоиламино) - 2 - нитробензойную кислоту получают аналогично примеру 3 из 20,0(0,11 моля) 4 - амино - 2 - нитробензойной кислоты и 22,4 г (0,121 моля) 4 - нитробензоилхлорида. Продукт переосаждаюг из смеси тетрагидрофУ5)ан / вода. Выход 29,9 г (82,2 % от теорети|Ческого)...

Вьп ислено,%: С 50,77; Н 2,74; N 12,68

С 4Н9Мз07 (мол. в. 331,2)

Найдено,%: С5,50; Н3,50; N13,00

Пример 17.

А. Аналогично примеру 1 неиициллин получают из 15,0 I (0,0492 моля) 4 - (4 - тгтробензоиламино) - бензоилхлорида и 15,2 г (0.041 моля) ампициллин - натрия. Выход 20,5 г (78,5 от теоретического). D - о- 4 - (4 - ИлгроПснзоиламнно -бензоиламино) - бснзнлпеинниллии - пагрий.

Вычислено,;;: С 53,32; Н 4,47; N 10,37; 54,75

f3oH26J5SNa- 2Н2О (мил.в. 075.7)

Найдено. С 53,30; If 4.40; N 11,00; 55,40 Солержанис .чак галта 88,8 ,;

1. 4 - (4 Пипрооопппламиио) - бензойную

14

кислоту получают аналогично примеру из 15 г (0,11 моля) пара - аминобензойнои кислоты и 26(3 г (0,142 моля) пара - нитробенэоилхлорида. Выход 30,1 г (96,2 % от теоретическою).

Вычиспено,%: С 58,76; Н 3.53; N 9,78

C,4H,oN205(мoл.в. 286,2)

Найдено,%: С 58,60; Н 3,40; N 9,70

Пример 18.

8,0 г (0,0125 моля) D - а - Г4 - (4 - нитробензоиламино - бензоиламино) - бензилленицн.гшин нагрия растворяют в 250 мл абсолютного метанола и в присутствии водорода, 30 г черного палладия на 90 г кшрбоната кальция гидрируют в течение 60 мин. при О-5°С. Катализатор добавляют в реакционный раствор во время гидрирова((ия тремя порциями, через 20 мин. Катализатор отделяют or растворителя и фильтрат осторожно упаривают в вакууме досуха. Остаток растворяют в метаноле и высаживают абсолютным эфиром. Образовавшийся осадок отсасывают и интенсивно высу1ливают. Выход 7,0 г (91,9 % от теоретического). D - а - 4 - (4- аминобензоиламино бензоиламиио)) - бензилпенициллин - натрий.

Вычислено,%: С 55,81; Н 5,00; N 10,85; 54,97

CjoHjeNsOfiSNa- 2Н2О (мол.в. 645,7)

Найдено,%: С 54,70; Н 5,70; N 10,40; 55,20 Содержание /3 -лактама 62,8%.

П р и м е р 19.

А. Аналогично примеру 2 пенициллин получают из 6 г (0,0334 моля) 4 - карбамоиламинобензойном кислоты, 3,74мл (0,0334 моля) N - мети.ч морфолина, 3,72 мл (0,0334 моля) этиловою эфира хлормуравьиной кислоты, 18,6 г (0,0533 мо.пя) ампициллина и 12мл (0,0858 моля) триэтиламииа. Вььчод 10,8 г (61,1 %от теоретического). D - а - (4 -Карбамоиламинобензоиламино) - бензилпенициллин - натрий.

Вычислено,%; С 50,61; Н4,95; N 12,29; 55,64

C24H24N5O6SNa- 2Н2О (мол.в. 569,6)

1-1айдено,%: С 50,70; Н5,10; N 10,70; 55,90

Содержание |3 -лактама 90,0 %.

Б. 4 - Карбамоиламинобензойную кислоту получают из 20 г (0,146моля) пара- аминобенлойной кислоты и 12,5 г (0,154мо.ая) цианата калия. Реакционную смесь перемешивают при 80°С до образования прозрачного раствора. Раствор оставляю стоять в течение ночи при комнатной температуре и затем подкисляют 2 н.НС1. Осадок фильтруют и перекристалш13овьшают из горячего этанола, пс гмпяя воду. Выход 21,8 г (83 % от теоретическшо).

Вычислено,7г; 053,32; Н4,48; N 15,54

CgHgNjOj (мол.в. 180,2)

Найдено,%: С 53,00; Н 4,60; N 15,20.

П р и м е р 20.

АналОгачно примеру 1 пенициллин получают M:I 12 г (0,0324 моля) ашнци.члин - натрия и 7,08 г (0,354 моля) 4 - (fflTfUi - 3 - метилбеюбилхлпри,:; Выход 12,6 г (73,1 . от теорсгического). О - а - (4 Нитро - 3 - мегил е1(:)он;1амино) - ucjrjM.nTeiniinri.ui -натрий.