Способ получения пенициллинов или их солей Советский патент 1976 года по МПК C07D499/16 C07D499/12 C07D499/70 

54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЕНИЦИЛЛИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

1

Изобретение относится к способу получения пенициялинов или их солей, обладающих антибактериальной активностью, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известны способы получения различных производных ампициллина с заместителями в боковой цепи.

Предлагаемый способ получения пенициллинов общей формулы

/

И

V-}f,

СЕ Н-СК-( 0

сиз

coon

где А - двухвален1ная группа общей ормулы

- CR,,,-СО-, CP2.R,-CO-, -CRj- -, -, -CR, - 4 -CO, -CR Rg-CR:, I4R2.-CO-, СКд - N . - CO-, -CO - 4 или -CO-CRg I -CO-,

в которой R.j - R - одинаковые или различные, водород, неразветвленный или разветвленный алкия, содержащий до 3 аг: МОЕ углерода, аралкил, содержащий до 8 атомов углерода, арил, замещенный арнл или гиенил;

В - группа общей формулы

„А-. .

RIO

0

водород И1И ОДМН

R

в которой

из них оксигруппа; . - кислород пли сера, или их солей, заключается в том, что пенициллин общей формулы

, .СИ,

B-CH-CO-N-CH-CH / /III /

W s

.

i

1 COOR,

О

к j «V и V и j J

где Б - как указано выше; R..

К

водород или R.. общей формулы -C(R.д)з -, в которой Ri4- алкил, содерлшщий до 6 атомов углерода; - водород, обрабатывают соединением общей фО;змулы А II где А, EJ и R имеют вышеуказанные значения, W - галоген кзш остаток общей формулы А Цгде А п R - как указано выше, с последу; щим выделением продуктов в свободном Biijj.a кли в виде соли, в виде R- или 3 конфигурации или в виде смеси нолученных из них диастереоизомероВо Процесс обычно ведут в среде безводного или водосодержащего растворителя в при сутствии основания при (-20) -50 С. Примером солей целевых соединений могут служить соли натрия, калия, магния, кальция, алюминия, аммония и аминов, та- гриалкиламиН; нрокаин, дикиХ; как ди- и беазмламин, N , N -дибензилэгилендиамин N - бензип- 5 -фенилэтиламин, N - 1етил этилморфолпн, 1-эфенамин, дегидроаби W етиламин, N,N -бисдегидроабиетнлэтклен , N -алкилпинеридин, причем в указанных аминах алкильный остаток обычно содержит до 6 атомов углерода. Исходные пенидиллинЫ; в которых R - , - водород, можно получить из 6--амино пенициллановой кислоты, а пенициллин1: 1, в которых , - радикал общей форму-CCR)- ;: водород, конденсацией пенициллинов, в которых R - во дород, с карбонильными соединениями обще формулы (R), СО, где - как указало выше, с отщеплением воды. Исходные соединения формулы I обычно получают из пиразолидона и соединений об;:иой формулы W -CD - W , где В и V/ вышеуказанные значения, в инертных органических растворителях, нанример тет- рагидрофуране (ТГФ), или в смесях воды и инертных органических растворителей, например хлороформа, в присутствии основания, например триэтиламина. Если W - не галоген, то вещества фор мулы I синтезируют из соединения формулы I ; в которой W -галоген, и соединения общей формулы Н - )(/ , где имеет асе вышеуказанные значения, кроме галогена, в присутствии основания, например триэтиламина, в инертном органическом раство рителе, например ТГФ, или в смеси воды и инертных органических растворителейа таких, как хлороформ. Реакцию можно проводить в смесях воды со смешивающимися с водой органическими растворителями, такими, как ацетон, ТГФ, диоксан, ацетонитрил, диметилформамид, диметилсульфоксид или изопропанол, при рН 6,5-8,0 (за счег добавления оснований или буферных растворов). Кроме того, реакцию можно проводить при рН 4,5 - 9,0 или 2,0 - - 4,5, Можно использовать также несмещива- ющиеся с водой растворители, например хлороформ или хлористый метилен, с добавлением предпочтительно триэтиламина, дизткламина или N -этилпиперидина или смеси воды с несмешивающимися с водой растворителями, например эфиром, хлороформом, хло ристым метиленом, сероуглеродом изобутилметилкетоном, этилацетатом, бензолом. Возможно также проведение реакции только в воде без органических растворителей в присутствии органического или неорганического основания или с добавлением буферных веществ. Температура реакции (-20) -5О С, предпочтительно О .- 2 О С. Реакцию можно проводить при нормальном, уменьщенном или повышенном давлении. Исходнь е пенициллины обычно берут в О,1 - О,3 -молярном избытке, а соединения формулы I в ОД - 1,0-молярном избытке по отношению взятому пенициллину. Применяемый с. -аминобензилпенициллин (ампициллин) содержит 14% воды, а ot--ами- но 1 -оксибензклпенициялин (амоксиллин) - 13% воды. Однако возможно применение этих соединений, которые не содержат воды. Используемый эпициллин представляет собой с4 -амино- oL -(1,4-циклогександиен- -1-.ил)-метилпеници..шин, который в боковой цепи имеет конфигурацию D -R. ИК-спектры пенициллинов, кроме некоторых случаев, специально оговоренных, определяют в суспензии медицинского белого парафинового масла, а ЯМР-спектрь кроме специально оговоренных случаев, j. CDjOll. Пример 1. К раствору 9,8 вес.ч. 4-метил-5 оксопиразолина-2 в 1Г)О об.ч. безводного ТГФ при размещиванш: л охлаждении льдом прибавляют 11 вес.ч. фосгена, размешивают 30 мин при СГС и 1 час при комнатной температуре, охлаждает до ,1: течение 20 мин прикапывают 1О,1 вес.ч. гриэтила- мина и размешивают ЗО мин при и 2 час при комнатной температуре Отсасывают гидрохлорид триэтиламина, про:..ывают его сухим ТГФ, объединенные фильтраты упаривают досуха в вакууме и получают 15 вес.ч, сырого 2-хлоркарбонил-4-метил-5-оксониразолина-3. Посла перекристалли- зации из ацетона выход 5,5 вес.ч. (34%); jr. пл, 169 С. Из маточного расгвора выде- I ляют еще 1,8 вес.ч. (11,2%) продукта; т.пл 155°С. -Вычислено,%: С 37,4; Н 3,1; с 22,1; N 17,4. Найдено,%: С 37,4; Н 3,4; С| 22,1; f 17,4. ИК-спектр, 312О, 1750, 1628, :1535; 875 и 790. ЯМР спектр (СВ Ctjshfi : 0,05 синг лет (дуплет, 1Н); 2,2 (квартат, J 1 гц, 1Н и 7,9 (дуплет, ЗН)„ . К раствору 9,3 вес.ч. ампициллина в ,8О об. ч.. 80%-ного водного ТГФ (рН 8,2 за добавления триэтиламина} .при охп жпеяктл льдом и размешивании в течение . ; 15 мин порциями доба.влйют |3,5 час.ч. .2-Г ; -хлоркарбонил-4-мети л-5-оксопиразолина-З ; поддерживая рН 7-8 добавлением триэтилаI мина, размешивают при комнатной темпераI туре до тех пор, пока не потребуется доI бавления триэ-тиламина для поддержания рН 6-7 ( мин), добавляют 50 об.ч. воды, удаляют ТГФ в вакууме в роторном испар i теле, эксграгирую г водный раствор уксуоным эфиром, удаляют последний, приливают порцию свежего уксусного эфира, охлаждают до О С и при интенсивном размешива- Н1ш подкисляюг до рН 1,5 разбавленной сшяной: кислотой, огделяюг уксусный эфир, дважды экстрагируют уксусным эфиром, промываюг объединенные экстракты водой и еь1сушивают над сульфатом магния. После фильтрования добавляют 23 об.ч. 1М раствора 2- еэтилге1дсаноата натрия в эфире, содержащем мётанол,сгу1цают в вакууме при комнатной тёмjnepaType, очеаь.быстро растворяют в необходимом количестве метанола, при размешивании вливают об.ч. ледяного эфира, содержащего 1О% метанолаj выдерживают 30 мин, отсасьтают, вновь суспендируют в эфире и отсасьюают. В течение двух дней в вакуум-эксика-торе высушивают продукт над пятиокисью фосфора и птэафиновыми стружками. Выход D - ot - (4-мети№-4-оксо-3-пиразолин-2-ил)-кapбoнилaмииoj - -бензилпенициллиннатрия lOO%; {содфжание р -лактама 96%. ЗЗОО, 1755, 1665, ИК-спектр, см 1598 и 1370. ЯМР-спектр, pphi: 2,25 (синглет, 1Н); 2,4-2,8 (мультиплет, 5Н); 4,3 (синглет, 1Н); 4,5 (АБ, | -4 гц, 2Н); 5,8 (синглет, 1Н); 8,0 (синглет, ЗН); 8,45 (синглет, ЗН) и 8,5 (сияглет, ЗН). Пример 2. Прикапывают 3,75вес ч ; гидразингидрата к раствору 13,4 вес.ч.(.; -формилуксусного эфира в 25 об,ч. ТГФ при О С, кипятят 2 час с обратным холодильником упаривают досуха, перекриста/шнзоньшаю-т из этанола и получают 4-фенил-5-оксопиразолин-2j выход 91%; т. пл. , ИК-спектр, 3200, 3105, 3450;-2400, 1612, 1585, 1515, 1304, 1277, 1169 и 707. Вычислено,%: С Н 5,0; 17,5. Найдено,%: С,66,6; Н 4,8; Jji 17,9. Из 9,6 вес.ч, 4-фенил-5-оксопиразоли- на-2 и 6,6 вес.ч. фосгена в присутствии триэтила ми на, как в примере 1, после перекристаллизации из смеси ацетон-пентан без отгонки получают 2-хлоркарбони№-4-{Ьенилf75-OKConHpa3cCTtfH-3 с вьхходом .;; ;; Вычисле1ю,%4 С 54,0, 3,15; (it l4.0 ,6. Найдено,%: С 54,2; Н 3,2; Ct 14,2 tj 12,3. ИК-спектр, 1745, 1715, 1205,881 и 766. Авалогично примеру 1 из 6,5 вес.ч. 2-хлоркарбонил-4-фенил-5-оксопиразолина-3и 12,9 вес.ч. ампициллина получают Р -ci -ц4-фенил 5-оксо-3-пиразолин-2-ил)-карбониламино -бензилпенициллиннатрий с вьн ходом 84%. Содержание пенициллина 93% по данным ЯМР-спектра и 84% по данным аналитического распределения методом противотока, По данным ЯМР-спектра продукт содержит 3,9% воды, 1,1% эфира, 0,4% уксусного эфира и 1,25% 2-эсилгексаноата натрия. Вычислено,%: С 53,8; Н 4,7; N11,8; 5,4. Найдено,%: С 53,3; Н 4,9; Ы 11,6; ИК-спектр, см -: 3300, 1772,-1682, 1615, 1512, а32О и 126О-122О. ЯМР-спектр, pptn : 1,7 (синглет, 1Н); 2,1-2,8 (мультиплет, ЮН); 4,25 (сингi&r, 1Н); 4,45 (АБ, 3 -4гц, 2Н); 5,75 скнглет, 1Н) и8,45 (дублет,;) -2гц, 6М). Пример 3. Из З-метил-5-оксопиразолина-2, фосгена и триэтиламина в ТГФ, как в примере 1, при 40-5О С в течение 1 час получают твердое вешество, разлагающееся С, которое не растворяется в ацетоне, растворяется в хлороформе и по данным анализа представляет собой смесь 98% 2-хлрркарбонил-3-метил-5-оксопиразолина-3 и 62% карбонилди-(3-метил-5-оксо- -2,5-дягидропиразол-2-идй). ИК-спектр, 1780. Вычислено,%: С 44,02; Н 4,0; СС 8,4; N 22,0. ;1айдево,%: С 44,0; Н 3,2; С1 8,1; М 19,2. При взаимодейс гБии смеси с ампициллином аналогично ппщд-еру 1 получаю - Q - oL- .(3-метиЛ С - .iKCc- -З-пиразолин-2-ил)-карбонила;..1пю3 -бензилпепидичлмннатрнй, который по даш-т.л ЯМР-спектра содер жит 1,2% метанола, .J,j3% эфира, 5,9% воды и 4,4% 2-зт1;..;геисаноата натрия. N12,4; Н 5,2; Вычислено/ N12,3; С 48.3; Н 5,4; Ъ G.4. ;;1 -спектр, с:.;Ь 3300, 1772, 1710, 1680, 1608, 1500 и 1332, ЯМР-спек , ppn-i: 2,3-2,8 (мультиплеТ 5Н), 4,3 (синглег), 4,36 (синглет), 4,5 (АБ, j 4 гц) (вмесге 4Н); 5,8 (синглет, 1Н); 7,5 (сщ-лет, ЗН); 8,4 (синглет) и Н, 48 (с ИНГ лег, вместе 6Н}, Полученный продукт по данным иодомет™ рии содержит 94% )Ь -лактама, а по данным ЯМР-спектра 88% | -лактама. При м ер 4. Как в примере 2, получают 3-фепил-5-оксопиразолин-2 из гидразннгидрата и бензоылуксусного эфир. . После нерекристаллизации из этанола выход 56%; г. пл. 238°С; Вычислено,%: С 67,5; Н 5,0; Hl,. Найдено,%: С 67,2; Н 5,0; N 17,5. ИК-спектр, 3400-2ООО, 1627, 1598, 1082, 943 и 750. Полученное вещество силилиру;от, обрабатывают фосгеном, выпаривают с ацетоном и пол чают карбонил-бис- 3-фени5.-4-оксо-3-пиразолинид-(2)J . ИК-спектр, : 1790 (карбо-. :)„ Вычислено,%; С .5,9; Н 4,0; 10,2. Пайдено,%: С U5,9; П 3,8; 1414,9. При взаимодействии с ампициллином, как в примере 1, получают D - ci.- р 3-фенил-5-оксопиразолнн- (3 )-2-ил -карбониламино -бонзилпенициллиннатрий с выходом 100%. Продукт содержит 85-90% цешашллина по данным ИК- и ЯМР-спектра, По данным ЯМР-спектра продукт содержит также 4,4% этилгексаноата натрия и 4,2% воды. Вычислено,%; С 53,3; П 4,8; N11,4; 6 5,2. Найдено 7о: С 53,2; Н 4,7; 1411,6; S 5,3. ИК-спектр, 1770, 1680, 16О5, 1550 и 1335. ЯМР-спектр, pptn : 2,1-2,9 (мультиплет, 11П); 4,3 (синглет, 5Н); 4,54 (АБ, J- 4 ГЦ, вместе ЗН); 5,8 (синглет, 1Н); 8,43 + 8,51 (дублет, 6Н). П р и м ,л . о, 3-(т Hитpoфeнил)-5-oKCc-upaiic;.;,;-2 получаю-т из гидразингид- р.чта п-ц :тробепзо ыуксусного эфира, как в примера 2, После перекристаллизации 1гз .-анола выход 61%, т, пл. 241°С. . ычпслено,%: С 52,7; Н 3,4; N 20,5. .:1йдено,%: С 52,1; Н 3,5; W 2О,5. iv-спектр, 3370, 328О, 311О, 3080, 1603, 1576, 1512, 1340, 112О, 1020, 865, 795 п 762. Для полученяя карбонил-бис-СЗ-- -нитро- фенил-5-оксо-3-пиразолинида-(2)3 полученное вещество скл.члируют, обрабатывают фосгеном и выпаривают с ацетоном, ИК-спектр, см ; 1800 (карбонил). Вычислено,: С 52,2; Н 2,8; СЕ О,О; N 19,3. Пайдено,%: С 53,1; Н 3,0; С 0,7; М 17,2. При взаимодействии с ампициллином, как в примере 1, получают D - Ы- - рЗ-ть-нитрофенил-5-оксопиразолин- (3 )-2-ил)-карбониламино -бензилпенициллиннатрий с выходом--1ОО%. По данным ИК- и ЯМР спектров продукт содержит 80-90% пенициллина. По данным ЯМР-спектра он также содержит 8,2% воды, 2,0 уксусного эфира, 2,0 этилгексаноата натрия и 0,8% эфира. Вычислено,%: С 47,9; П 4,7; N12,1; S 4,6. Найдено,%: С 47,3; Н ,7; Ч 12,2; S 4,6. ИК-спектр, см : 1762, 1678, 1600, 1520 и 1345, ЯМР-спектр, ррт: 1,8 + 2,05 (АБ, j -9 ГЦ, 2Н + 2Н); 2,3 - 2,8 (мультиплет, 6П); 4,25 (синглет), 4,5 (АБ, Д - 4 гц, вместе ЗН); 5,75 (синглет, 1Н), 8,4 + 8,5 (дублет, 6Н). Пример 6. Аналогично примеру 2 получают 3- (м-нитрофенил)-5-оксопиразолин-2 из гидразингидрата и нитробензоилуксус- ного эфира. После перекристаллизации из этанола выход 53%; т. пл. 27О С. Вычислено,%: С 52,7; Н 3,4; 20,5. Найдено,%: С 51,4; Н 3,4; М 20,1, ИК-спектр, 3385, 1585, 1532, 1022, 796 и 752. 2-Хлоркарбонил-3-м-нигрофенил-5-оксопиразолин-(З) получаю-т, как в примере 5, в виде некристаллического твердого вешесг- ва, которое содержит 47% целевого соединения. ИК-спектр, см : 1810-173О. При взаимодействии с а -;пициллином получают В - oL - |(3-м-нитрофенил-5-оксопир азолин- (3)-2-ил )-карбониламиноЗ -бензилпенициллиныатрий с выходом 14%, Содержание пенициллина по данным ИКи ЯМР-спектров составляет 9О%. ИК-спектр, 3280, 1772, 1717, 1643, 1525, 1347 и 121О. ЯМР-спектр, рртп: 1,5 (синглет, 1Н); 1,9 (дублет, 2Н); 2,3 - З.О (мультиплет, 7Н); 4,3 (синглет); 4,5 (АБ, J -4 гц, ЗН 5,7 (сишлет, 1Н); 8,4 + 8,5 (дублет.бН) Пример 7. 2-Метил-4-фенил-5-охсопнразолин-3 получают из 14,8 вес.ч. cL-формилфенилуксусного эфира и 3,9 вес метилгидразина, как в примере 2. После п рекристаллизадии из смеси ацетон-этанол выход 81%; т. Ю1. 2О1 С. ИК-спектр, ЗЗОО-180О, 16О7, 1553, 132О, 1260, 118О, 948, 8ОЗ, 778, 750 и 715, Вычислено,%: С 69,0; Н 5,8j K16,1. Найдено,%: С 68,3; Н 5,8; N16,3. ЯМР-слектр, ррШ: 0,35 (квартег, J 1.3ГЦ, 1Н); 2,1 - 2,4 {мультиплет) и 2,23 (синглет, вместе ЗН); 2,5 - 3,1 (мультиплет, ЗН) и 6,45 (синглет, ЗН). 1-Хлоркарбонил-2-метил-4-фенил-5-оксопиразолин-3 получают, как в примере 1, из 2-метил-4-фенил-5-оксопиразолина. Пос ле перекристаллизации из смеси бензол-пет ролеЛкый эфир выход 76%; т. пл. 111 С. Вычислено,%: С 55,9; Н 3,8; Cf 15,0 N 13,5. Найдено.%: С 56,3; Н 4,0; С 13,3; 12,3. ИК-спектр, ЗО8О, 1779, 175О, 168О, 1226, 1206, .8О9, 781 и 697. ЯМР-спектр, ppiTi: 1,8 (синглет, 1Н); 2,О - 2,3 (мультиплет, 2Н); 2,4 - 2,8 (мультиплет, ЗН) и 6,33 (синглег, ЗН). В - 5L- L(2-Метил -4-rfraHH.T-S-оксо- -3-пиразолин-1-ил )-карбокш аминоJ -бензи пенициллиннатрий получают, как в примере, с выходом б1%, ИК-спектр, 1776, 1762, 1605, 1330 и 1212. ЯМР-спектр, рртп: 2,3 (синглет, 1Н); 2.4- 2,75 (мультиплет, ЮН); 4,4 - 4,6 (мультиплет, ЗН); 5,7 (синглет, 1Н) и 8,44 (синглет, 6Н). Пример 8. .(4-Метил-5-оксо 3-пиразолин-2-ил )-карбониламино -п-оксибензилпенициллиннатрий получают, как в примере 1, из 2,Овес.ч. аммоксициллина и 0,74 вес.ч. полученного, как в примере 1, продукта с выходом 94%. По данным И К- н Я 4Р-спектров продукт содержит 90% пенициллина. ИК-спектр, см. ЗЗОО, 1765, 1720, 1660, 1605, 1530 и 1282. ЯМР-спектр, 2,3 (синглет, 1Н); 2,7 + 3,2 (АБ, j -8,3 гц, 2Н + 2Н); 4,49 (синглет), 4,52 (АБ, j - 4 гц, вместе ЗН); 5,8 (синглет, 1Н); 8,О5 (сипглет, ЗН) и 8,43 + 8,48 (дублет, 6Н). Пример 9. D- о1-Г( Метил-5-оксо-З-пиразолин-2-ил)-карбониламино2 - «С - (циклогекса-1,4-диен-1-ил )-метилпенихщллиннатрий пол -чают, как в примере 1, из 1,25 вес.ч. J) - c(L-амино- cL-(циклогекса-1,4-диен-1-и л)-метилпенипиллина (эпициллина) и 0,6 вес.ч. получеьшого, как в примере 1, продукта, с выходом 71%, Содержание пенициллина по данным ИКи ЯМР-слектров составляет . ИК-спектр, 1967, 1665, 16О7, 1515, 1320, 1217 и 976. ЯМР-спектр, ррго: 2,33 (синглет, 1Н); 4,1 (синглет, 1Н); 4,3 (синглет, 2Н); 4,5 (синглет, 2Н); 5,0 (сянглет, 1Н); 5,8 (сипглет, 1Н); 7,27 (синглет, 4Н); 8,О5 (синглет, ЗН) и 8,35 + 8,43 (дублет, 6Н). Пример 10. Из акрилового эфира и гидразингидрата получают пиразолидин-3-он в виде масла. Вьгаислено,%: С 41,9; Н 7,0; N 32,5. Иайдено,%: . С 4О,7; Н 6,9; J 32,5. МК-спектр (чистое вещество , см : ЗаОО, 295О, 1725-1640, 14ОО, 1304 и 1198. ЯМР-спектр (С В С Ц), 2,1 (синглет, 2Н); 6,45 (триплет, 2Н) и 7,45 (триплет, 2Н). Охлажденную до О С смесь 10 вес.ч. пиразолидин-3-она, 30 об.ч. воды, 17 вес.ч. бикарбоната натрия и 2О вес.ч. фосгена в 20О об.ч. хлороформа размешивают 15 мин, отделяюг хлороформ, водную фазу перемешивают с 2ОО об.ч. хлороформа, объединенные хлороформные фазы высушивают над сульфатом магниЯ; удаляют в вакууме растворитель и перекристаллизовывают остаток из смеси ацето1 -петролайный эфир. Выход 1-хлоркарбонил-3-оксопиразолидина 0,5 вес.ч. (2,9%); т. пл„ 18О°С. Н 3,4; С 23,9; Вычислено,%: С 32,3; N 18,8. 3,4; Cf 21,9; С 32,7; Най/э.епо,%; М 19,0, 1754, 1700, 3180, Ljiv -;;дектр. 776. 992 и ,-4О, 13О7, После упаривания водной фазы и нерекристаллизации остатка из смеси ацетонетролейный эфир получают дополнительное оличество продукта, выход 15%; т. пл. 172 С, В - ci. 03-Оксопиразолидин-1-ол)-карбониламино -бензилпенициллиннатрий получают, как в примере 1, из ампициллина и полученного выше продукта. Выход 35%, Содержание пенициллина по данным ИК- и ЯМР спектров составляет 90%. ИК-спектр, ЗЗОО, 177О, 1665, 16О5, 153О и 124О. ЯМР-спектр, тот: 2,4 - 2,8 (мультинлет, 5Н); 4,5 (синглет); 4,53 (АБ, j -4 ГЦ, вместе ЗП); 5,83 (синглет), 6,О (триплет, 3-8 ГЦ, вместе ЗН); 6,4 (триплет, j - 8 ГЦ, 2Н); 8,4 + 8,5 (дублет, 6Н). Пример 11. 4-Метилпираа олидин-3-он получают из метилового эфира мета- криловой кислоты и гидразингидрата в виде масла, т. киц. 109-110 С. Вычислено,%: С 44,5; Н 7,4; N25,9. Найдено.%: С 45,7; Н 7,8; Л27,1. ИК-спектр, 32ОО, 2950, 288О, 172О-1648, 146О, 1382, 13О5 и 935. ЯМР-спектр, рртп: 3,1 (очень широкий сигнал, 2Н); 6,4 (квартет, 1HJ; 6,8 - 7,7 (мультиплет, 2Н) и 8,9 (дублет, j - 6 гц ЗН). К 10,8 вес.ч. 4-метилпиразолидин-3-она в 1ОО об.ч. ТГФ при по каплям добавляют 1О,9 вес.ч. фосгена в 2О об.ч. ТГФ, перемешивают ЗО мин при 0°С, прикапьюают 10,1 вес.ч. триэтиламина, перемешивают ЗО мин при 0°С и 1 час при комнатной температуре, отсасывают, упариваю г досуха, перекристаллизовывают остаток из ацетона, отсасьшают и промывают эфиром. Выход 1-хлоркарбони/ -3-оксо-4- -метилпиразолидина, 34%; т. пл. . Вычислено,%: С 37,0; Н 4,3; СЕ 21,8; N17,2. Найдено,%: С 37,4; Н 4,4; С 21,3; Ы16,6. ИК-спектр, см : 3270-2400, 1735, 1318, 99О и 788. и - Ы--Г(3-Оксо-4-метилпиразолидин-1-ил )-карбониламиноД -бензилпеници лл иннатрий получают, как в примере 1, из 5,2 вес.ч. 1-хлоркарбонил-3-оксо-4-метил пиразолидина и 14,1 вес.ч. ампициллина. Часть продукта получается в виде труднора створимой в уксусном эфире и воде свободной пенициллиновой кислоты, которую растворяют в диметилацетамиде, обрабатьгаают этилгексаноатом натрия, добавляют эфир и выделяют в виде натриевой соли. Выход 42 Дополнительное количество натриевой со ли (38%) получают из уксусноэфирногх) экс тракта. Продукт содержит по данным ЯМР -спектра 3,6% воды, 2,2% эфира и 0,7% 2-этилгексаноата натрия. Вычислено,%: С 49,1; Н 5,3; N13,2; 3 6,О. Найдено,%: С 48,4; Н 5,4; Н13,6; S6,l. ИК-спектр, 1765, 168О-16ОО, 1520, 132О и 123О. ЯМР-спектр, pptu: 2,4-2,8 (мулвгиплет, 5Н); 4,44 (синглет, 1Н); 4,5 (АБ, j -4 ГЦ, 2Н); 5,4 - 5,8 (мультиплет), 5,8 (синглет, вместе 2Н); 6,2-6,7 (мультиплет, 1Н); 6,9-7,5 (мультиплет, 1Н); 8,5 (дублет, 6Н) и 8,85 (дублет, 6,5гц, ЗН). Пример 12. 5-Метилпиразолидиа -3-он получают- из этилового эфира кротоновой кислоты и 1идразингидрата, т. кип, ,1 мм, Вь1числено,%: С 44,5; Н 7,4; N 25,9. Найдено,%: С 46,5; Н 7,8; N23,3, ИК-спектр, 3180, 297О, 2905, 2830, 171О-165О, 1346, 1ООЗ и 844. ЯМР-спектр, ррщ: (очень широкий сигнал, 2Н); 6,2 (мулвгиплет, 1Н); 7,4 (квартет, гц, J2 -7 гц); 7,8 (квартет j - 16 ГЦ, J, Н) и 8,7 (дублет, j - 6 ГЦ, ЗН). 1-Хлоркарбонил-З-оксо-5-метилпнразолидин получают, как в примере 11, из вес.ч. 5-метилпиразолидин-З-она. После перекристаллизации из ацетона выход 39%; т. пл. . 4,3; Cf 21,9; Вычислено,%: С 36,9; Н Ы17,2. 4,4; Ct 21,6; Найдено,%; С 37,5; Н Н17,2. ИК-спектр, см- : ЗЗОО-2200 и 1760164О. D «А (3-Оксо-5-метв 1пиразолидин-1-ил )-карбониламиноJ -бензи/шенициллиннатрий получают аналогично прямеру 1 из 6,1 вес.ч. 1-хлоркарбони -3-охсо-5-метилпиразолидина и 16,5 вес.ч. ампициллина с выходом 94%, Содержание пенициллина по данным ИК- и ЯМР-спектров составляет 9О%. По данным ЯМР-спектра продукт содержит 3,3% воды, 2,5% этилгекааноата натрия, 2,3% эфира и 1,3% метанола. Вычислено,%: С 49,3; Н 5,4; М12,8; S 5,8. Найдено,%: С 47,7; Н 5,4; «12,8; S6,0. ИК-спектр, CM-I: 1770, 1700-16ОО, 1522, 1335 и 1255. ЯМР-спектр, ррпг 2,4-2,8 (мулвти- плет, 5Н); 4,47 (синглет); 4,5 (АБ, j -4гн, вместе ЗН); 4,9 - 5,6 (мультиплет, 1Н); 5,8 (синглет, 1Н); 6,8 - 7,4 (мультиплет, 1Н); 7,9 (дублет, 1Н); 8,4 (синглет, ЗН); 8,5 (синглет, ЗН) и 8,7 (дублет, j - 6 ГЦ, ЗН). Пример 13. SjS-AnMeTHJ-mHpaaonH дин-3-он получают из этилового эфира р -диметилакриловой кислоты, т, кип, 103 - 105 С/0,1 мм. Вещество выкристаллизовы вается через несколько часов, т. пл. 61 - 64°С; выход 82%. Вычислено,%: С 52,7; Н 8,8; Н24,6 Найде1Ю,%: С 52,9; Н 8,9;24,7 ИК-спектр, 3180, 1675, 1289, 1275, 1145, 103, 1010, 983, 899 и 801, ЯМЬ-спектр, ppiTi. 3,3 (широкий сигнал 2Н); 7,6 (синглет, 2Н) и 8,65 (синглет, бН). 1-Хлоркарбонил-3-оксо-5,3-диметилпиразслидин получают, как в примере 11, из 5,5-диметилпиразолидин 3-она, После перекристаллизации из смеси бензол-петролей ный эфир выход 74%; т пл. 160 С. Вычислено,%: С 40,8; Н 5,1; С 20.1 N 15,9. Найдено,%: С 41,5; Н 5,3; С 20,1 N 15,7. ИК-спектр, 3250-2250, 175О, 1690, 1332, 1290, 1180 и 800. 1( - oL - цЗ-Oкco-5,5 Димeтилпиpaзoлидин-1-ил)-карбониламиноД -бензилпеницил Линнатрий получают, как в гфимере 1, из 8,8 вес.ч. 1-хлоркарбонил-3-5,5-димегил ииразолидина и 21,4 вес.ч. амиидиллина с выходом 86%. Содержание пенициллина по данным ИКи ЯМР-спектров 95%, содержиг по данным ЯМР-спектра 2,5% воды и 2,3% эфира. М13,0; Вычислено,%: С 50j6; 5 6,0. Ы12,8; Найдено,%: С 5О,О; S 6,0. 1700, ЗЗОО, 177О, ИК-спектр, см 1615, 152О, 13О5 2,3 - 2,8 (мультиЯМР-спектр,: плет, 5Н); АБ, j .- 4 гц) Н 4,55 усинглет, вместе ЗН); 5,8 (синглет, 1Н); 7,3 (синглет, 2Н); 8,4 (синглет) 8,5 (син глет) и 8,52 (синглег, вмесге 12 Н) Пример 14. 5-Оенилпиразолидин-3 -он получают из этилового эфира коричной кислоты. После перекристаллизации из бензола и из изопропанола выход 51%; т. пл. L040C. Вычислено,%: С 66,7; Н 6,2; N17,3 Найдено,%: С 66,1; Н 6,4; N17,3 ИК-спектр, см : 3600-2500, 3160, 1710, 1О80, 966, 943 и 707. ЯМР-спектр, -pptn: 2,66 (синглет, 5Н) 5,3 (триплет, а - 8,5 гц, 1Н); 7,3 (2 ду лета, j - 7,8 ГЦ, 9,2 ГЦ, 2Н). 1-Хлоркарбонил-3-оксо-5-фе:;илпир.золидин получаюг, как в примере 11, из 5-фе- нилпиразолидин-3-она с выхояом 74%; т. пл, . Вычислено,%: С 53,5; Н 4,,4; С1 15,8; N 12,5. Найдено,%: С 54,1; Н 5,0; Ct 15,3; N 12,5. ИК-спектр, см : 3200-2300, 17401688, 1332, 1244, 1182, 990, 824 и 707. Р - с - {j 3-Оксо-5-фенилпиразолидин1-ил )-карбониламино -бензилпенипиллипнатрий получают, как в примере 1, из 11,2 вес.ч. 1-хлоркарбонил-3-оксо-5-фе- нилпиразолидина и 21 вес.ч. ампициллина с выходом 82%. По данным ЯМР-спектра продукт содержит 3,5уЬ воды, 1,3% эфира и 0,9% метанола. Вычислено,%: С 53,9; Н 5,1; N11,8; S 5/4. Найдено,%: С 53,0; Н 5,6; N11,8; 5.4о ИК-спектр, см 3275, 1765, 1660 и 1607. ЯМР-спектр, 2,3 - 2,9 (мультиплет, ЮН); 4,1 4,6 (л ультиплет, 4Н); 5,8 {синглет, 1Н); 6,4 - 7,0 (мультиплет, 1И); 7,3 - 7,8 (мультиплет, 1Н); 8,4 (дублет, 6Н). Пример 15. 1,4- и 2,4-Диметил 5-оксопиразолидин получают, как в примее 10, из 1О,0 вес.ч. эфира метакриловой ислогы и 5,5 рес.ч. метилгидразина, Выт. кип. 112-114°С/0,4 мм. од М24,6. Вычислено,%: С 52,7; N24,7. С 49,5; Найдено,: ИК-спектр (чистое вещество), см 370О-250О, 3200, 2970, 2940, 2870 и 1684. По данным ЯМР спекгра ( Т 6,9 и 7.35 для группы N. -СН) проценткоз соотношение меищу 1,4- и 2,4-производным1 12:88. ЯМР-спектр, рргп: 1,5 (очень широкий сигнал, интегрирование ме имеет смыс-ца); 6,2 - 6,7 (мультиплет, 1Н); 6,7 - 7,6 (мультиплет); 6,9 (синглет) и 7,35 (симглет, вмеоге 5Н) и 8,8 (дублет, j - 6 гц. Смесь 1,4-диметил-2-хлоркарбонил-5-оксопира золи дина и 2,4-диметил-1-хлор- карбонил-5-оксопиразолидина получаюг, как в примере 11, из смеси 1,4- и 2,4-димотил-5-оксопиразолидинов. После доиолннтельного перемешивания в течение 3 час при комнатной температуре выход маслянистого продукта 87%. После взаимодействия с ампициллином получа:ог пенициллин. ПК-спектр, см-: 2970, 288О, 1808, 1735, 1460, 1408, 1272, 1254, 1211; ill2, 848 и 788. Смесь J) - oL - С(1,4-димегил- и D - сС - С(2,4-диметил-5-оксопиразолидин-1-ил )-карбониламиноД -бензилпенициллиннатрия получаюг из 9 вес.ч. полученной, 1сак в примере 15, смеси вещесгв и 20,2 вес.ч ампициллина. Выход 44%. Содержание пенициллина по данлчым ИКй ЯМР-спектров 80-90%. По данным ЯМР-спектра продукт содержит 2,8% воды, 0,75% эфира и 2,9% этилгексаноата натрия. Вычислепо,%: С 50,6; Н 5,5; Ы12,8; S 5,9. Найдено,% С 50,4; Н 6,2; Н12,9; S 6,3. ИК-спектр, CM-I: 3255, 1770, 1755, 1718, 1654, 1610, 1510 и 1240. ЯМР-спектр, ррт : 2,4 - 2,8 (мультиплет, 5Н); 4,3 - 4,6 (мультиплет, ЗН); 5,8 (синглег, 1Н); 6,2 - 7,0 {мультиплет 6,85 (синглег); 7,25 (синглег); 7-7,6 (мультиплег, вмесге 6Н); 8,4 (синглет) и 8,5 (синглет, вместе 6Н); 8,7 - 9.0 (мул типлет, ЗН). Из интегрирования сигналов группы N - -CHj при t 6,85 и 7,25 соогношение между 1,4- и 2,4-производпыми 1: 3. Пример 16. Смесь 1,3-димегил-5-оксопиразолидина и 2,3-димегил-5-оксо пиразолидина получаюг, как в примере 10, из 11,4 вес.ч. этилового эфира крогоновой кислогы и 5,5 вес.ч, метилгидразина. Т. кип. 87°С/0,1 мм; выход 91%. Вычислено,%: С 52,7; Н 8,8; N24,6. Найдено,%: С 52,2; Н 8,7; N 24,5. ИК-спектр, 3150, 297О, 2870, 1680 и 1460-1340. ЯМР-спектр, pptn 15 (очень широкий сигнал, 1Н); 6,0 - 8,1 (мультиплет); 6,9 (синглет); 7,4 (синглет, вместе 6Н) и 8,75 (дублет, i - 6 гц, ЗН). По данным ЯМР-спектра (сигналы группы N -СНз при и 6,95 и 7,4) смесь содержит 20 и 80% 1,3- и 2,3-диметилпроизводных соогвегогвенно. Смесь 1,3-диметил-2-хлоркарбони л-5- -оксопиразолидина и 2,3-диметил-1-хлоркар бонил-5-оксопиразолидина получаюг, как в примере 11, из получаемой, как в примере 16, смеси в виде маслянистого продукта после перемешивания в течение 3 час при комнатной температуре. Выход 84%. ИК-спектр, 2990, 2955, 2900, 1804, 1732 и 1265, Смесь - d - (1,3-димегил- и Б -о1 - (2,3-диметил-5-оксопиразолидин-1-ил)-карбониламиноД-бензилпенициллиннатрия no 20 лучают, как в примере 1,из 12 вес.ч. получаемого, как Б примере 16, продукта и 28,2 вес.ч. ампициллина. Выход 49%. По данным ЯМР- и ИК-спектров продукт содержит-90% пенициллина. По данным ЯМР-спектра продукт содержит 1,9% воды, 1,4% эфира и 3,3% этилгексаноата натрия. Вычислено,%: С 49,9; Н 5,5; Н12,8; S 5,9. Найдено,%: С 49,0; Н 5,5; N 12,4; S 6,0. ИК-спектр, см : 327О, 1758, 1715, 1667, 1660 и 1318. ЯМР-спектр, рртп: 2,3 - 2,9 (мультиплет, ЮН); 4,2 - 4,6 (мультиплет, ЗН); 5,4 - 5,7 (мультиплег, 0,4 Н); 5,8 (синглет, 1Н); 6.2 - 7,5 Ыультиплет); 6,8 (синглет/; 7,2 (синглег, вмесге 5,6 Н) и 8,45 (синглег 6Н). По данным ЯМР-спектра сосггношение 1,3- и 2,3-производными равно 1 5: : 2,0. Пример 17. Смесь 1-метил- и 2-мети л- 3-фенил-5-оксопиразолидина полу- ча.эт, как в примере Ю, из 17,6 вес.ч, этилового эфира коричной кислогы и 5,5 вес.ч. мегилгидразина. Выход 76%; т. кип. 139 С/ /0,1 мм. Вычислено,%: С 68,7; Н 6,3; N16,0. Найдено,%: С 67,8; Н 6,7; N15,9. ИК-спектр (чистое вещесгво), см : 3550-25ОО, 315О, 2970, 2860, 1675, 145О, 134О, ИЗО, 762 и 705. ЯМР-спектр, рртп; 2,4 - 2,9 (мулыгиплет, 5Н); 6,1 (квартег, 1Н): 6,8 - 7,7 (мультиплег, 2Н); 6,9 (синглет, 0,6H,CHj для 1-метилпроизводного) и 7,45 (синглет 2,4Н,СНз 2-мегилпроизводного). Соогношение между 1- и 2-метилпроиз- водными равно 1: 4 (по данным ЯМР-спектра). Смесь 1-мегил-2-хлоркарбонил- и 1- -хлоркарбонил-2-метил-3-фенил-5-оксопира- золидина получаюг, как в примере 11, из полученной выше смеси вещестз в виде мае- лянисгого продукта. Выход 84%. ИК-спектр (чистое вещество), : 2995, 2955, 29ОО, 18О4, 1740 и 1260. Смесь D - Л. - С(1-метил-3-фенил-5-оксопиразолидин-2-ил )-карбониламиноJ -бензилпенициллиннатрия и D - cL (2- -метил-3-фенил-5-оксояиразолидин-1-ил)-карбониламинс -бензилпенициллиннатрия получаюг, как в примере 1, из ампициллина и полученного продукта. Выход 69%. Содержание пенициллина по дaнны l ИК- и ЯМР- спектров равно - 90%. По данным ЯМР-спектра продукт содержит 2,8% 2172,О% воды и 1,2% -этилгексаноата натрия, эфира. Вычислено,%: Н 5,3; МИД; 5,3. Найдено,%: Н 5,2; Н1О,9; S 5,5. ИК-спектр, смЧ 328О. 3060, 3040, 176О, 16ОО, 132О и 123О. ЯМР-спектр, рртп: 2,3 - 2,9 (мультиплет, ЮН); 4,2 - 4,6 (мультиплет, ЗН); 5,4 - 5,7 (мулкгиплет, О,4 Н); 5,8 (синг лет, 1Н); 6,2 - 7,5 (мультиплет); 6,8 (синглет для 1-метилпроизводногх5); 7,2 (синглег для 2-метилпроизводногч, вместе 5,6 Н) и 8,45 (синглет, 6Н). Соотношение между 1- и 2-метилпроизводными 1,5: 2,0 (по данным ЯМР-спект- ра). Пример 18. 1-Метил-З-оксопиразолидин получают в виде масла из акрилово го эфира и метилгидридазина после кипячения с обратным холодильником в течение 24 ча Выход 66%; т, кип. 115-120°С. Вычислено,%: С 48,0; Н 8,0; N 28,0. Найдено,%: С 47,3; Н 8Д; N27.7. ЯМР-спектр, ррт: 3,9 (синглет, 1Н); 6,75 (триплет, 2Н); 7,4 (синглет) и 7,4 (триплет, вместе 5Н), 1-Метил-2-хлоркарбонил-3-оксопиразол дин получают, как в примере 11, из полученного продукта. ИК-спектр (чистое вещество), см : 1798, 1708, 1180. 1117, 1063, 1О07. 800 и 685. D ot-- 11(1-Мети;: 3-оксопиразолидин -2-ил)-карбониламино2 -бензилпенициллиннатрий получают, как в примере 1. из полу ченного продукта и амнициллина с выходом 52%. Содержание пенипиллина по данным ЯМР и ИК-спектров 9О%, по данным аналитичес кого распределения методом противотока 85%, По данным ЯМР-спектра продукт содержит 4,5% воды, 2,7% этилгексаноата нат рия и 1,1% эфира. 1412,8; Вычислено,; С 48,5; S 5,9. N12,2; С 49,3; Найдено,%: S 6,2. ИК-спектр, ЗЗОО, 1764. 1725, 1675, 1610. 152О, 134О, 1305 и 1248 ЯМР-спектр, ррт: 2.4 - 2,8 (мультиплет, 5Н); 4,4 (синглет); 4,55 (АБ, J -4гц. вместе ЗН); 5,85 (синглет, 1Н); 6.2 - 6,8 (мультиплет, 2Н); 6,8 - 7,5 (;л1ультиплет); 7,3 (синглет. вместе 5Н) и 8.43 Н- 8,5 (дублет. 6Н). Пример 19. К1О вес,ч. 3-оксо- -1.2-диазациклогексана т. кип. 8О-84°С/ /0.04мм. ЯМР-спектр ( ). рртп: 6,5 (триплет) и 7,4 - 8,3 (мультиплет, 4Н)Л , 2О полученного при нагревании 1 моль этилового эфира Р -хлорпропионовой кислоты с 1 моль гидразингидрата в течение 3 час с выходом 75%, в смеси хлористый метилен - ТГФ при О С прибавляют 10 вес.ч. фосгена и 1О вес.ч. триэ-тиламина, перемешиваюТ 30 мин при 0°С и в течение ночи при комнатной теглпературе, упаривают в вакууме досуха, суспендируют в ТГФ. отсасывают, упаривают растворитель до трети его объема, вновь отсасывают гидрохлорид триэти- ламина, полностью упаривают и выдерживают маслянистый остаток несколько часов в вакууме. Выход 1-xлopкapбoнил-3-oкco-l,2-диазациклогексана 100%. 4,3; С1 21,9; С 37,0; Вычислено, N 17,2. 5,4; С1 21.6; С 38,3; Н Найдено.%: N 15,6. ИК-спектр, 316О, 2950. 18201680, 1462. 141О. 1295, 1260 и 1162. ЯМР-спектр. (CDClj), рртп ; О.О5 (синглет. 1Н); 6.0 - 6,5 (мультиплет, 2Н) и 7,3 - 8,3 (мультиплет, 4Н). 15 -оС- (3-оксо-1,2-диазациклогексан-1-ил)-карбониламино -бензилпенициллиннатрий получают, как в примере 1, из ампициллина и полученного продукта с выходом 30%. Содержание пенициллина по данным ИКи ЯМР спектров равно 7О%, ИК-спектр. ЗЗОО. 1765, 1665, 1605, 1540. 1325 и 125О. ЯМР-спектр, ррт: 2,3 - 2.8 (мультиплет. 5Н); 4.52 (синглет); 4,53 (АБ, i -4гц. вместе ЗН); 5,8 (синглет. 1Н); 6,4 (триплет, 2Н); 7,2 - 8,2 (мультиплет, 4Н); 8.4 + 8.5 (дублет. 6Н), Пример 2О. К 25 вес.ч. гидразида уксусной кислоты в 125 об.ч. воды при охлаждении добавляют 32 об.ч. концентрированной соляной кислоты и 27.5 вес.ч. цианата калия в 5О об.ч. воды, перемешивают 15 мин. кипятят с 2О вес.ч. едкого кали в 5О об.ч. воды в течение 1 час. нейтрализуют концентрированной соляной кислотой, упариваю-т досуха, выпаривают с этанолом и перекристаллизовывают остаток из этарэла. Выход 3-метил-5-оксо-1,2.4-триазолина-3 45%; т. пл. 248°С, Вычислено.%: С 36.4; Н 5.1; N42,5. Найдено,%: С 36,4; Н 5,1; N43,6. ЯМР-спектр, рртп : 5.0 (широкий син1 лет. 2Н) и 7,8 (синглет, ЗН). 8.9 вес.ч. метилтриазолона. 2О вес.ч. триметилхлорсилана. 15 вес.ч. триэтилами- на и 5ивес.ч. диоксана кипятят 10 час с обратным холодильником при перемешивании огсас;;:ьа , горячул) массу, npo;-.ib:Ba:.jr 50 . г V5;Si c .на, к обьединенны раствора;; :;р1:5аьля;от 10 вес,ч. фосгена, nepe.MSiuHBiuCT 5 час при комнатной температуре, огсась:Еают, упаривают в вакуум, BfcicyLjHBaioT Е вакууме и перекрнсталлизсBhJbii:. ИХ хл:.ройюрлш. IlspBcin фракция (2,3 вес.ч.; г. разл, ) состоит из 45% исходного вещее ва и 55% хлорларбонилметцлтрназолона, ЗычнсленоДк С 32,5; Н 3,7; С1 12,1; N 32,0. Нал.;г.ю,-о: С 32;7; Н 3,7; С1 11,2; N.33,3. iiK-спектр, 3140, 1830, 1778, 1730, 1о18. 13-.-0, 1212, 1040 и 8О5, Ьгорах фракция (2.5 вес.ч.) состоит на 2/3 ;;з 1:схсдного материала и на 1/3 из 2 хлор;сарбонил-3-метил-5-оксо-1,2,4-триазол 1на 3, Вычислено,%: С 34,0; Н 4,8: С1 7,5; М 37,1. Найдено,/Ь; С 34,1; Н 4,2; С1 7,6; N37,4. вес,ч. полученног-о продукта (55% хлор ангидрида кнслоты) порциями добавляют к раствору 5,7 вес.ч. ампициллина в 50 об.ч ..-Koro водного ТГФ (триэтиламином под держиБа:от pi: 7-8), перемешивают до уста новл: 1;ил постоянного значепия рН (15 ми удаля:-.- ТГч в вакууме, экстрагируют водный оаствор 30 об.ч. уксусного ац)ира, пасла iii.aio-т свежий уксусный эфир, при охлаждении льдом подкисляют до рН 2, отделжот органическую фазу, экстрагируют уксусным эфирол, промывают объединенные уксусно- эфирнь;о растворы водой, высушивают над сулх:фс:1гом магния, добавляют 7 об.ч. 1 Л1 раствора 2-зтилгексаноата натрия в эфире, с-с г;ер;.;;ашем метанол, упарива}от в вакууме до :-1;ас,-Г;;;:;Стой консистенции, растворяют в нг jол;..:.о .; колгиестве метанола и добавляют 1 (J x;:ii::ioe количество очень холодного эфира После короткого отстаивания отсасывают, промывают эфиром и высушивают пятиокисью фосфора в эксикаторе над парафиновг.Мг стружками. Выход D - cL - С(3-метил 5-оксО 1,2,4-триазол-3-нн-2-ил)-карбони ar.iuMOj -бензнлпенициллиннатрия 1,7 вес.ч. (50%) 3 пересчете на хлорангидрид кислоты.

С-одерл-анпе пенициллина по данным ИК- Н ЯМР-слекгров 80-85%,

ПК-спектр, см : 1765, 1680, 1605, 1530 и 1330.

ЯМР-снектр, рртп ; 2,4 - 2,85 (мультиплет, 5П), 4,33 (синглет); 4,5 (АБ, j -4ГЦ, вместе ЗН), 5,8 (синглет, 1Н); 7,8 (синглет, ЗП); 8,4 и 8,5 (дублет, 6Н).

эфира, 1,8% метанола и 1,0% этилд ексаноата натрия,

С 47,6; Н 5,2; N15,0;

Вычислено,%: S 5,7,

С 46,1; Н 5,3; М15,1; Найдено,%: 5,6,

ИК-спектр, 3220, 1775, 176О, 1736, 1680, 1604, 1510 -л 1322.

ЯМР-спектр, рртп: 2,35 -- 2,8 (мультиплет, 5Н); 4,25 (синглет); 4,5 vAB, i -4гц, вместе ЗП); 5,8 (синглет, 1П); 7,4 (квартет, 2Н); 8,4 + 8,45 (дублет, 6Н) и 8,75 (тришает, ЗН).

Пример 22, 3-Фенил-5-оксо-1,2, 4-триазол-3-ИИ гэлучают, Ka.i; в примере 20, из гидразида бензойной ..ислоты. После подкисления отсасьвают осадок и перекрис- таллизовывают его из водного, спирта. Выход 41%; т. пл. 248 С„ Данные элементарного анализа даны для продукта, содержащего 1 моль воды.

Вычислено,%: С 53,7; Н 5,0; N 23,5.

Найдено,%: С 53,8; Н 5Д; N 23,5.

ИК-спектр, 3415, 3350-2370, 1645, 16О5, 1536, 1325, 1228, 903 и 7ОО.

2-.Хлоркарбонил 3-фенил-5- оксо-1,2,4-огриазол-З-ин получают, как в примере 20, из noj.ij4eHHoro продукта после переосаулде- П р и м е р 21. З-Эгп.-.. .. :;c-u-l,2,4триазолин-3 получс1ют а 1ал;:-Л ч.{;; 20 из гидразина пропионозои г . . юты. Посе двукратной пер9Кристалл ;з1Щ; К из изо214°С. ропанола выход 27%; т, пл. ИК-спектр, 1738, 1о96, 1288, 1060, 1020, 975, 825, 785 и 728, ЯМР Спектр, ррп : 7,45 (квартет, 2Н), 8,7 (триплет, ЗН). 2-Хлоркарбонил-З-этил 5-oкco l,2,4-триазолин-3 получают, как в примере 20, з полученного выше продукта. После перекристаллизации из бензола выод 35%; т. ял. 169°С.. Вычислено,%: С 34,2; Н 3,4; С1 20,2; N 24,0. Найдено,%: С 35,2; Н 3,7; С1 19,4; N 24,4. ИК-спектр, 318О, 1821, 1765, 1682, 1610, 1320, 1298, 1179, 1150, 1070, 1035, 958, 910 и 792. D о1- ПЗ-Этил-5-оксо-1,2,4 триазол 3-ИН--2-ил)-карбок ияал1иноД -бензилпе- нициллиннатрий получают, как в примере 2О, из ампициллина и полученного соединения с выходом 92%. Содержание пенициллина по данным IiKи ЯМР- спектров 90%. Продукт содержит по данным ЯМР-спектра 4,iJ% воды, 2,2% яия из смеси бензол-пен-ган. Выход 13,5%; т. разл. . ИК-спектр, при 3500-25ОО, 1830-1770. 1750-1720, 1615 и 13О5. D - ot. - (3-Фенил-5-оксо-1,2,4- риазол-3-ин-2-ил)- карбониламино -бензилпенициллиннатрий получают аналогично приме ру 2 О из ампидиллина и полученного вьпые продукта с выходом 45%. Содержание пени циллина по данным ЯМР- и ИК спектров 8О-85%„ ИК-спектр. ЗЗОО. 1765. 167О, 1615 и 1535. ЯМР-спектр, рр-т: 2.6 (мультиплет. ЮН); 4,4 - 4.7 (мультиплет, ЗН); 5,8 (синглет, 1Н) и 8,43 + 8,49 (дублет, 6Н Пример 23. 1-Хлоркарбонил-4-мб тил-3,5-ДИОКСО-1,2,4-триазолидин получаю как в примере 2О, из 4--мети -3,5-диоксо-1,2,4-трназолидина. с выходом 82%. ИК-спектр, 18ОО-1720 (очень сильные). I) - oL- .(4-Метил-3,5-диоксо-1,2, 4-триазолидин-1-ил )-карбониламиноД -бевзилпенициллиннатрий получают, как в приме ре 2О, из полученного продукта и ампициллина. Выход 75%. Содержание пенициллина по данным ИК- и ЯМР- спектров 80%. По данным ЯМР-спектра продукт содержиг 40% уксусного эфира. ЗО% этилгексаноата натрия и 2,5% воды. Вычислено.%: С 46,3; Н 4,6; N 14,8; S 5,6. Найдено,%: С 45,7; Н 4,6; N14,2; S 6,0. ИК-спектр. 3280, 177О, 1727. 1632 и 1532. ЯМР-спектр, рртп : 2,4 - 2,8 (мультиплет, 5Н); 4,4 (синглет); 4,55 (АБ, j -4гд, вместе ЗН); 5,8 (синглет, 1Н); 7.0 (синглет. ЗН) и 8,45 + 8,55 (дублет, 6Н Пример 24. 1-Хлоркарбонил-4-этил-3,5-ДИОКСО-1.2,4--триазолидин получа ют, как в примере 20, в виде твердого вещества из 4-этил-3,5-диоксо-1.2,4-триазо лидина. Выход 34%; т. разл. 140°С. 184О-160О (очень ИК-спектр, см сильные). D-ot.- Е(4-Эти№-3,5-диоксо-1,2,4-триазолидин-1-ил )-карбониламиноД -бе зилпенициллиннатрий получают, как в примере 20, из полученного вьпие продукта и ампициллина с выходом 8О%. Содержание пенициллина по данным ИК- и ЯМР- слектров 85%. ИК-спектр, 326О, 176О, 173О167О, 1625 и 1532. ЯМР-спектр, рртп : 2,4 - 2,8 (мультиплет. 5Н); 4,4 (синглет, 1Н) и 4,5 (АБ, j - 4 ГЦ, вместе ЗН); 5,8 (синглет, 1Н); 6,45 (2 квартета, 2Н); 8,4 + 8,5 (дублет, 6Н) и 8,8 (триплет). Пример 25. Аналогично примеру 20 синтезируют 1-хлоркарбонил-4-фенил- -2,5-диоксо-1,2,4-трназолидин из 4-фенил-3,5-диоксо-1,2,4-триазолидина. После перекристаллизации из смеси ацетон-пентан выход 77%; т. разл. . Вычислеж),%: С 45.1; Н 2.5; С1 14,8. Найдено.%: С 45,4; Н 3,О; С1 13.6. ИК-спектр, 3300-24ОО, 1780, 1755. 1712, 13ОО, 127О, 1232, 1106 и 770. D-ot. - (4-Фенил-3,5-диоксо-1,2,4- гридзоандин-1-ил )-карбониламин9} -бензилпенициллиннатрий получают, как в примере 20, из полученного продукта и ампициллина. Выход 69%. По данным ЯМР-спектра продукт содержит 5,1% уксусного эфира, 6,4% этилгексаноата и 1,8% воды. Вычислено,%: С 5О,9; Н 4,6; N12,7; S 4,9. Найдено,%: С 49,2; Н 5,О; N12,3; S 5,3. Содержание пенициллина по данным ИКи ЯМР- спектров 85%. ИК-спектр, 327О, 177О, 1720, 164О, 153О, 1330 и 1255. ЯМР-спектр, ррта: 2,3 - 2,8 (мультиплет, ЮН); 4,3 (синглет); 4,5 (АБ, i -4гц, вместе ЗН); 5,8 (синглет, 1Н); 8.4 + 8.5 (дублет, 6Н). Пример 26. Как в примере 1, при замене ампициллина на D - oL -амино-м- -метил-, D - о1-амино-ть-метил-, D - oL - -амино-о-фгор-, D - oL -амино-и4-фгор-, В - oL -амино-п-фггор-, D - oi. -амино-м-хлор-, D - oL-амино-п-хлор-, Л) - oL- -амино-п-нитро-, D - oL -амино-п-циано-, D - оС-амино-м-метокси-, D - oL-амино-«х-метокси-, D - с -амино-м-окси-, D -oL -амино-M-n-диокси-, 1) - oi. -ами- но-т1-ацетокси-, D - oL -амино-п-ацетамиНО-, В - bL -амино-тг-диметиламино- и D - с/, -амино-та-сульфамилбензилпенициллин, В - ot-амино- oL-2- или D - с -амино- о1 -3-тиенилметилпенициллин получают натриевые соли Я - оС- Е(4-метил-5-оксо-3-пиразолин-2-ил )-карбониламиноЗ-м-метилбензилпенициллина, D - сС- {j 4-метил-5-оксо-3-пиразолин-2-ил)-карбониламиноД -о-фгорбензилпенициллина, 3) -оС- |(4-метил-5-оксо-З-пиразолин-2-ил )-карбониламиня --п-метилбензилпенициллина, В - oL- 1(4-метил-5-оксо-3-пиразолин-2-ил)-карбониламиноЛ -м-фторбензилпенициллина, D - tiL - С(4-метил-5-оксо-3-пир азолин-2-ил)-карбониламиноЗ -и-фторбензилпени..лллина, 3) - ci. - (4 мегил- -S-OKC 3-пиразолик-2--ил)-карбонйламино - м-л. юрбэнзилпенициллииа, I) (4 мэгил-5-с;о-;о-3-пиразолин-2-ил)Карбониламино} п-хлорбензилпенициллинй, D -oL (4-:.:етил 5 оксо-3-пиразолин-2-ил)- кар боииламино -тч-нитробензилпеницйдлина, D - - oL L(4-метил-5-оксо-3-лиразолйн 2-ил) карбоииламиноЗ-п-диано6ензилпен1-щиллн а., D оС - Г -метил-5-оксо-3-пиразсши(1™2 -ил)-карбониламиноД-м- {етокси6снзшшенй циллина, D - oL. П4-метиЛ 5 ожсо-3 Пира золнн-2 -кл J-К 1рбониламино1 -п-1летоксибен зилпенидиллина, D - сЛ- {(4 метил 5-ок- со-3-пиразолин-2-ил -карбониламиноЛ -TS-оксибензилпенициллина, D - oL - (4-метил-5-оксо 3-пиразолин-2-ил карбоннламиноЗ -м--п-диоксибензилпенициллина, D - oL - (4-метил-5-оксо-3-пиразолин-2-ил -JкapбониламйноД - - цётоксиб зигшёнйдиллинГ, 2 „dL - а4-метил-5-оксо-3-пиразолин 2 ил )-карбониламиноЗ -П-аяегамидобензиллина J „ oi. - С(4-метил-5-оксс -3--пиразолин 2-ил -карбониламиноЗ --Ts-димегиламинобензил- пенициллина, D - Г(4 метил-5-оксо 3--пиразолин-2-ил J-карбониламиноЗ -тс-оульфа- милбензилпенидиллина. Т) - ci,- .(4--метил- -5-оксо-3-пиразоли№-2-ил --харбокиламиноЛ- -оС -2-гиенилметилпенидиллина или Б - ct С(4-метил-5-оксо-3-пиразоли№-2-ил /-карбониламино - о(. -З-тиенилмеги/шенидиллина. Пример 27. Как в примере 1, при кспользованин ампидиллина вмесго 1) - oL - -амико-тг-бензилпенидиллина или Б - oL -амино-od - (1,4-диклогексаднен 1-ил)-ме-гилпенидиллина и применении 2 хлоркарбонил-4--метил-5-оксопиразолина-З, 2-хлор- 1-карбонил-5-оксонирааолина - 3, 2 -хлоркарбонил-3-метил-5 оксопиразолина-3, 2-хлоркарбонил-4-фенил-5-оксогшразолина-3, .-хлоркарбонил 3 оксопиразол0дина, 1-хлоркарбонил-3-оксО 4-метилпиразолидина, 1 хлоркарбонил-3-оксо 5 мегишшразолидина, l-хлоркарбонил-3-окоо 4-фенилпиразолидина или 1--хлоркарбонил-3-оксо-5-фенилпиразо- дидина получают натриевые соли D - cL Г(5-оксо-3-пиразолин 2-ил)-карбокиламк HoJ-Tt-оксибензилпенидиллиш. J) - oL - (3-мегил- 5-оксо-3-пиразолин-2-ил)-карбонила ;«1иноЗ-Т1-оксибензилпенидиллина, D oL -Е(4-фенил-5-оксо-3-пиразолин-2-ил)-кар- бониламиноД -«-оксибензилпенициллина, 3) оС - (3-оксопиразолидин-1 ил)-карбок ьJaми roJ-П-оксибензилпенидиллина, D cL- С(3-оксо-4-метиллиразолидин-1-ил)--карбониламиноЗ-п-оксибензилденидиллина, Э - oL - ПЗ--оксо-5-метилпиразолидин-1- -ил )-карбониламино} -т1-оксибензилпенидиллгтаа, В -oL - ПЗ-оксо-4-фенилпиразолидик-1-йл)-карбониламино} -7 -оксибензилпе- нициллина, D - ti. { 3-оксо-5-фенилпира- зслидии-2ил)-карбоннламино -п-оксибензилпенициллина, 2) - cL-- ОЗ-оксс-З-диразоЛИДИИ-2--ИЛ )--карбониламино J -П-оксибензил- пенициллина, D - С(5 Оксо-.3-пир азолидин 2-ил}-карбониламино - fii-(l,4 циклoгeкcaдиeJ -l -ил)мeтилпeннциллинa, D -cL (3 метил- 5.-оксопиразолин 2 ил)-карбониламино - d. -(1,4-циклогек.садие 1-ил)-метилпенициллина, D - oL - С(4-фенил-5- оксо-3 пиразолин--2 ил)- карбониламиноЛ -Ы. -.(1,4-циклогексадиен-1-ил)-метилпенициллина, D - оС - ПЗ-оксолиразолидин-1-ия)-карбониламиноЗ - of. (1,4-циклогексадиен-1-ил)-метилпенициллина, D - cL-Г(3-оксо 4-метилпиразолидин 1-ил)-карбониламино} - vL -(1,4--диклогексадиен-1 ил)-метилленициллина, D - oL- С(3-оксо 5-мегилпиразоЛ гди1 1-ил; карбониламино oL-(l,4-Iшклoгeкcaдиe№-l-ил)-мeтилпeнициллина, Л - oL - ДЗ-оксо-4-фенилпиразолидин-1-ил)карбокиламинр -о -(1,4-циклогексадиен-1-ил)-метилпенидил/гана или D - oL-( З-оксо-5-фенилпиразопидин-1-ил)-1сарбониламино7 - об -(1,4-циклогексадиен-1 ил}-мет илпеницкллина. П-ример 28. Аналогично примеру 1, заменив ампидиллин на 2-хлоргиокарбонил-5-оксопиразолин-3, 2-xлopгиoкapбoн; ;- -4-метил-5 оксопиразолин-3 S 2-хлоргиокар- бонил-4 Метил-5-оксониразолг,н-3, 2-хлор- тиокарбонил-4-фенил 5-оксопь.разолин-Зг 2-хлоргйокарбонил 3-фенил-5-оксопиразолин 3, 1-хлоргиокарбонил-З-сясопиразоли- дин, 1 -хлоргиокарбо гй 4 метилпиразолидин, 1-хлоргиокарбонил-3-оксо-4-фе- нилпиразолидин, 2-хлортиокарбонил-5-оксо-1,2,4- гриазолин-З или 2-хлортиокарбонил-3-мегил-5-оксо-1,2,4-триазолин-3 получаюг натриевые соли 15 oL - С(5-оксо-3-пиразолин-2-ил)-тиокарбониламино)Л бензилпенидиллина, Б - ot - iГ(4--м этйл 5-oкco-3-пиршзолин-2-ил)-тиокарбони. - беизшшенидиллина, D - oL- (4-фенил-5- --оксо 3 ниразолин-2 ил)-тиокарбониламино -бензилпенидиллина, В - ПЗ-фенил-5-оксо-3-пиразолин-2-ил)- гиокарбониламино -бензилпенициллина, D - сзС - Г(3-оксопира- золидин-1-ил)-тиокарбониламино -бензилпенидиллина, D - of.- С(3 оксо-4-метилпиразолидин-1-ил )-тиокарбониламиноЗ -бензилпе- нидиллина, D - oL - Г(3-Gкco-4-фeнилпиpaзолидин--1 ил)-тиокарбониламино7-бензилденидиллина, D - оС - С(5-оксо-1,2,4-триазол-3-ин-2-ил)-тиокарбониламиноЗ -бензилденидиллина или D -.oL- Е(3-метил-5-оксо 1,2,4-триазол-3-ин-2 ил)-тио:сарбониламиноД-бенэилпенидидлина. Приме;-. 29. Аналогично :;; ;:,tepy 1 при замене аминциллина на D - а:.:ико-п-оксибекзилпенициллин, U d-- . - -(1,4-циклогексадиен-1-ил)-мсг1.лг1-эн11циялиН; D - о--амино-П-хлорбенЗ(лпенлгг.:. лнн или I) - с.-амино-п-нитробензилпен -цнллнн и использовании 2-хлоркарбоннл-4 -мет и л-5-оксоп и j;a so ли ди на-3, 2-хлорг i; ока р бонил-3-оксопиразолирга-3, 2-хлоргиокар6оиил-4-метил-5-оксопсразолина-З, 1-хлорт 1У карбонил -3 -оксопиразолиднна или 1-хлортиокарбонил-З-оксо-4-метилпира золи дина получают натриевые соли D - oi.- Г(5-окс -3-пиразолин-2-ил)-гиокарбО1Т11ла:.:;;о -п-оксибензилпенпчиллииа, D - oi. - ь15-охсо-3-пиразолин-2-ил)-тиокарбо:п...... илоД - oL - - (1,4-циклогексадиен-1-ил)- и; 11::.;;1ицилли на, D - о(. - (5-oкco-3-пиpaзo,:iJ i-2- lЛ -тиокарбониламиис -п-хлорбенз- и.оницнллина, D - с/- С(5 оксо-3-лиразо. I-1I-2-ил)-Тиокарбониламино -п-н.итробенспглшнициллина, D - с - 1(4-метил-5-ок.:и-3-пиразолин-2-ил)-тиокарбонилали иоЗ -п-оксибапзилпенициллина, И - cL - Ц4-мегпл-5-оксо-3-пиразолин-2-ил;-тиокарбониламиноЗ - oi.-(l ,4-циклогексадкен-1-ил)-:летилпенициллина, .D - oL - 11(4-мет11Л-5-;)Ксо-3-пиразолин-2-ил)-тиокарбонилам 11юЗ -тг-хлор- бензилпениниллина, D - oL - {4-мотил-5- -оксо-3-пиразолич- 2 ил -тиокарбсниламино - -п.-нитробензилпениаиллнна, D - ci- (3- -оксопиразолидин-1- :л)-i-иокарбоипламино - - г-оксибензилпеньциллина, D - с/, - СЗ-оксо- пиразолидин-1-ил,-тиокарбониламикоД - «L - -(1,4-циклогексад1 8н-1-ил )-мегйЛ11енициллина, Э - oL {.:;-оксош1разолидин-1-ил)--тиокарбониламикоЗ -л-хлорбензилпепицил- лина, D - oL- С( -иксопиразолидин-1-ил)-тиокарбонилам1 г о п-нитробензилпенициллина, D - oL - (3-оксо-4-метилпиразолидин -1-ил) тиокарбсчнламино -Tt-оксибензилпени- циллина, D - 1(3-оксо-4-ме-тилпиразолидин-1-ил)-тио;г арбониламино 1 - oL -(1,4-циклогексадиен-1 -ил)-метилпенициллина, D - о1 - С(3-оксо-4-метилпиразолидин-1-ил -тиокарболплгмино -п-хлорбензилпеници лина или D - oL - Г.(3-оксо-4-ме-тилпиразо- лидин-1-ил)-тиокарбониламиноЗ -п-хлорбензилпенициллина или D - cL- (3-оксо-4- -метилпиразолидин-1-ил)- гиокарбониламино} -и-нитробензилпенициллина. Пример 30, 29,4 вес.ч, 3-метил-5-оксопиразолина-(2) растворяют или суспендируют в 6ОО об,ч. ТГФ, охлаждают до О - 5°С, добавляют 23 сб,ч, тиофосгена, при охлаждении по каплям добавляют 42 об.ч триэтиламина и оставляют на ночь при О О. Осадок отсасывают, фильтрат полностью упа ривают в вакууме и выделяют бурое масло, п /KCTOpod- гри сиработке эфиром твердев г„ ВыХ)Д 2-хл1 |;угиокарбон 7Л-3-метил-5-оксопиразолпна-1З) 21 j3 вес.ч. 4,0 . ампгшиллина с рН 7,0 - 7,5 (за счет введения триэткламина) растЕоря- юг в 40 об.ч. 30%-ного водного ТГФ, доблвляю-т 1,9 вес,ч. CbipoiO 2-xлopт;:aкapбcJн: л-3-ме гил-5-оксопиразолина- (З ), лэлдерживая рН 7 добавлением триэтилаьлмна, пе ре.1ешиьс 1от до тех пор, пока для подд.ерхсаНиЯ рН, равным 7, больше не потрэбуется добавле}и;Я тряэтиламина, разбавля;от водой, удаляют ТГФ в вакууме, наслаивают уксусный эфир и подкисляют до рН 1,5. Органическук, фазу отделяют, промывают водой, высушивагот над сульфатом магния, добавляют раствор 2-ЭТилгексааоата натрия и выделяют пенициллин в виде натриевой соли. Выход D - cL- П(3-метил-5-оксо-3-пнразолин-2-ил)-тиокарбониламино -бензич- пенициллиннатрия 1,4 вес,ч, Содерл ание j3 -лактама 75%. Пенициллин содержит 2-этилгексаноат натрия, уксусный эфир, эфир и воду, Вычислено,%: С 46,3; Н 5,7; S 9,9. Найдено,%: С 45,4; Н 4,8; N 1О,5; S 10,2, Пример 31. Смесь 1О,8 вес,ч, 4-метил-5-оксопиразолидина, 1ОО об.ч. ТГФ и 7,7 об.ч, тиофосгена перемешивают в течение ночи при О С, отсасывают осадок, концентрируют фильтрат в вакууме, добавляют эфир, отсасывают осадок, быстро пере- кристаллизовывают его из нитрометана при 80 С и получают 2,5 вес.ч, 2-хлорт1 Скарбонил-4-меткл-5-оксопиразолидина, т. пл. 156-160 С (разл,), Вещество содержит 1О% постороннего соединения. Вычислено,%: С 34,9; Н 4,1; С1 17,5; М 16,6; S 17,4, Найдено,%: С 34,2; Н 4,3; С1 17.9: Н 17,2; 5 17,4, Из 4,0 вес,ч. ампициллина и 2,0 вес,ч. 2-хлортикарбонил-4-метил-5-оксопиразолидина получают 1,6 вес.ч. D - ol- {(4-.:eтил-5-оксопиразолидин-2-ил)- тиокарбони дамин бензилпенициппиннатрия. Содержание ji -лактама 80%, Данные элементарного анализа даны с учетом со, жания воды. «12,1, Вычислено,%; С 43,8; S 11,2. N11,8; С 44,2; Найдено,%: 5 11,2, 32. 40,3 вес.ч. ампицилр и м е р лина в 200 об.ч. воды подщелачивают 2 и, едким натром до рН 7,5 - 8,0, в течение 5 мин порциями добавляют 1. веСоЧо 2- -хлоркарбонил«4« метил 3- жсог.иразолкна-{З), поддерживая рН s5 - 8,0 добавлением едкого натраа перемешиЕают до тех пор, пока по истечении р О мин для под держания требуемого рН больше не потребуется добавления едкого на.тра, зксграги- руют 100 об.ч. уксуиного эфираз удаляют уксусный эфир,.добавляюу .200 уксуо ° ного эфира, при охлаждении льдом подк-иопяк т до рН 2jO, отделяют уксусный эфир, водную фазу повторно экстрагируют н объе диненные уксусноэфирные экстракты промы вают водой и высушивают над сульфатом магнияа Добавляют 100 обсЧо 1 М раствора 2™эталгексаноата натрия в содержа- щем метанол, упаривают в роторном ислари теле при комнатной температуре до маслянйстой консистенций растворяют в небольшом количестве метанола и вмешивают в 1000 об,Ча смеси эфир метанол (10; 1} при О С, отсас Ь1ваюТз промываклч эфиром, высушивают над пятиокисью фосфора и парафиновыми струж1шми и по,чучают - - (4 Метир-5 Оксо пирааол-5--иН 2 -иа )-карбониламино «- бензилленициллиннатрий с выходом 90%,, ИК спектрз 3250,, 1.760 i668, 1602, 1503, 1317 и 1208е ЯМР-спектрз ррН- 525 (iH)j 2,3 : 2,8 (5Н); 4.3 {1Н); 4,5 (2Н)5 2,8 (1Н)5 .,8,05. (ЗН); 8,4. (ЗН) и 8,45 (ЗН). Пример 33, К 40 веСоЧ триг-идра та ампициллина в 2ОО воды добавля- ют 2 Hj едкий натр до рН 8,0, порциями в течение 15 мин добавляю 16Д вес.,ч, 2-хлоркарбонйл™Ф- мётйЯ 5 -оксопйразолина« -(3)j поддерживая рН 8j перемешивают мин добавлением едкого натраj экстра гируют эфиром (100 обоЧ.), удаляют его, наслаивают 100 обоЧ свежего эфира, при. охлаждении льдом а перемешивании добавляв ют 2 н. соляную кислогу до рН 2, отделЯ ют эфир, экстрагируют водную фазу 1ООоб. эфира, объединенные эфирные экстракты встр хивают с 5О обвЧ водЫе Эфирную фазу размешивают 5 мин с 10 г сульфата магния, декантируют, перемешивают 1 час- с D г ; сульфата магния и отсасывают 3j8 , натрия растворяют в 260 об.Чв безводного этанола, добавляют 13,7 веСаЧ« 2-этилка- проновой кислоты и 12 обоЧо воды, охлал« дают до О С, при размешивании добавляют полученную эфирную фазу к пенидиллиновой кислоте перемешивают 24 час при комнатной температуре, отсасывают натриевую сол пенициллина, суспендируюТ ее Е 50 смеси эфир-этанол (3:2)i отсасывают, про мывают 100 об.ч, эфира и получают 28(3 вес„ч. (57%) D - i)t- { {4 метил 5 Оксопиразол-3-ин-2-ил)--карбониламино|-{ бензилпенидиллиннатрия. ИК-спектр, 3320, 1784, 1716, 1674, 1615, , 1300 и 1195. изобретения о р м у л а 1о Способ получения пенициллинов общей I формулы, i OEKtt- (lu-do-iJH-T-Y :где А - двухм1лентная грутша обшей формуi -C%R - CR Ri-CO-, -CR Rj-OR I 1 -ОД Ь -СО-. -C%CRj-CO-, -CRj I , -CR,R4-C,, N-CO-, ; I Кц - w -con, f -K)%-CO-, -co-1 или rCOrj-AjRj 1 д-лЗО,; ъ которой RI - R« - одинаковые или раэличные, водород, неразветвленный или вегвленный алкил, содержащий до 5 атомов | углерода, аралкил, содержащий до 8 атомов. углерода, ар и л, замешенный арил или тив- .нил; . . В-«-группа обшей формулы S |S которой 5 - водород или один из ;них гидроксильная группа; с - кислород или сера, или их солей, о т чаюшийся тем, что соединение общей формулы -Sv .JH, B-OH-co-N-dH-CH / /I I I х IIH ( ЧИ, 1 ,-- У . где В имеет вышеуказанные значения; 15 ™ ( радикал обшей формулы -С (

Б которой Kff -алкил, содержащий до 6 ато-RI

MOB углерода;N N

- водород, подвергают взаимодейст- КВИЮ с соединением общей формулыгде А и f имеют указанные выше значения,

1боднем виде или в виде соли, в виде к -

д Iили S -конфи1урадии или в виде смеси по -Jf лученных из них диасгереоизомеров,

Способ но п. 1, отличающийгде А, Е и S - как указано выще, Щ -5О- С в среде безводного или водусодержагалоген или грушю общей формулыщего растворителя в присутствии основания.

С последующим выделением прод ктов в сво10с я тем, что реакдию проводят нри (-20)