Способ получения пенициллинов или их солей Советский патент 1976 года по МПК C07D499/16 A61K31/43 A61K31/431 A61P21/06 A61P31/04 C07D499/12 C07D499/70 

о о 1

.-группа -S-ида -Суида-СО

}Щ 11

-группа -С- -С- -С-,

V- Q -apun

- -ори-}

-С- ,-СЙ,.1(СН,)

/t

.Re

/

N

0

B,

R, B.

Ч/

V означает двухвалентный органический радикал с числом атомов углерода от 1 до 3; п означает целое число от О до 2 включительно, fa) только в случае, если Xj не означает -ЗОг---.

R2 и Ra соответственно означают водород, алкил и алкенил, каждый с числом атомов углерода до 8, винил, аллил, нропенил, циклоалкил и циклоалкенил с числом атомов углерода до 6, МОНО-, ди- и тригалогеннизший алкил или арил;

R4, RS и Re соответственно означают водород, нитро, нитрил,

iR) N-, (R)2 N-CO-, R-CO-NH-, R-О-СО, R-СО-О-, НгК-ЗОг-, хлор, бром, йод, фтор или трифторметил;

G означает водород или R, стрелка в двухвалентной прОмежуточной части

означает, что обусловленное обеими свободными валентностями этой промежуточной части соединение двух атомов происходит не любым, а обозначенным стрелкой путем; В означает группу формулы

где R означает неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода до 5,

RI означает алкил с числом атомов углерода до 10, циклоалкил с числом атомов углерода до 10, алкенил с числом атомов углерода до 0 и циклоалкеиил с числом атомов углерода до 10, винил, арилБинил, моно-, ди-, и тригалогеннизший алкил, H2N-, R-NH-, (R)2N-, арил-NH-, арилнизший алкнламино, алкоксил (а) с числом атомов углерода до 8, аралкоксил (а) с числом ато.мов углерода до 8, циклоалкоксил (а) с числом атомов углерода до 7, арилоксил (а), грулну R-О-V-,

, N C-V--, R O-CO--V--,

HzN-СО-V- -, R-NH--CO-V -,

(R2)N-CO-V-,

.Ь.

(СНг)„«,s/

«6

Rr, Re и Rg означают водород, галоген, R-, -О-, R-S-, R--SO-, R-S02-, нитро, (R), R-СО-NH-, НО, R-СО-О, причем R имеет вышеуказанное значение, или их нетоксичных, фармацевтически переносимых солей.

Пенициллин общей формулы I или его соли могут иметь две возможности относительно асимметрического атома углерода С D и Lконфигурации и представлять собой схемы получаемых при этом диастереомеров.

Предлагаемый способ получения соедине п:й общей формулы I заключается в том, что соединение общей формулы II где В имеет указанное выше значение, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы VI или VII, или VIII, или IX, или X A-Z-W N C-N-Y-N-: Z VII КгVII Ri-X-N-y-N Z R,VIII X-;N-Y- 4 Z К-C-N-Y-N Z где А, QI, р2, RI, R2, X, Y и Z имеют выше- 25 указанное значение и W - означает галоид, азид или группу -N-низший алкил. NO Выражение «низщий алкил означает не- зо разветвленную и разветвленную группу с числом атомов углерода до 6. В связи с другими группами «динизший алкил и «низший алкил относится только к алкильной части соответствующей группы . Процесс проводят 35 при температуре от -50 до +50°С. Примениемые в качестве исходного материала соединения общей формулы II относительно конфигурации у асимметрического центра в боковой цепи (С ) могут находиться в форме 40 ) R или L S. Все кристаллические формы и конфигурации соединений общей формулы П пригодны в качестве исходного материала для реакции согласно изобретению. Приготовлению используемых согласно настоящему 45 изобретению в качестве исходных продуктов соединений общих формул VI, VII, VIII, IX или X подробнее описано в примерах. Применяемый в примерах а-ам«нобензилпенициллин содержит приблизительно 14% воды, но 50 применять с таким же успехом безводный а-аминобензилпенициллии. «Ампициллин означает а-аминобензилпенициллин с D(-) - R - конфигурацией в боковой цепи. Содержание р-лактама определено йодомет- 55 рическим путем. Все описанные пенициллины и.меют соответствующий их структуре инфракрасиый спектр. Поглощение ЯМР-спектров пенициллинов проводят в растворе CDsOD, казанные в при- 60

мерах сигналы соответствуют соответствующей структуре; положение сигналов указано в значениях т.

При расчете а 1алитических значений учте1 0 содержание воды. 5 10 15 20

О

/х.

CH3-CO--N К-СОС1 Пример 1. A.D - а-(3-ацетилимидазолин - 2-он - 1-ил)карбониламино -бензилпенициллиннатрий. 17,5 вес. ч. ампициллина суспендируют в 80%-ном водном тетрагидрофуране (140 объем, ч.) и, смешивая, добавляют по каплям при температуре 20°С так много триэтиламина (прибл. 6,3 об. частей), что получают прО зрачный раствор и значение рН составляет 7,5-8,2 (стеклянный электрод). Охлаждают до 0°С и, смешивая, постепенно по порциям добаъляют 7,6 вес. ч. З-ацетилимидазолидин-2он-1-карбонилхлорида в течение 30 мин, причем одновременным добавлением триэтиламина значение рН удерживают между 7-8. Смешивают в течение 10 мин при температуре 0°С, а затем дополнительно при комнатной температуре добавляют триэтиламии до значения рН 7-8. Теперь добавляют 150 об. ч. воды и тетрагидрофуран удаляют при комнатной температуре в ротационном испарителе до незначительного остатка. Остающийся водный раствор один раз извлекают уксусным эфиром в делительной воронке, затем наслаивают 250 об. ч. свежего уксусного эфира и при охлаждении льдом подкисляют разоавленной соля«ой кислотой до значения рН 1,5-2,0. Отделяют органическую фазу, иромывают два раза 50 об. ч. воды и сушат в течение 1 час над безводным MgSO4 в холодильнике. После фильтрования прибавляют к раствору пенициллина приблизительно 45 об. ч. 1 .молярного раствора из натрия-2-этилгексаноата в содержащем метанол эфире. Затем смесь сгущают в ротационном испарителе до маслянистой консистенции, растворяют посредством сильного встряхивания в достаточно.м количестве метанола и быстро вкапывают, размещивая, в 500 об. ч. эфира, содержащего до 10% метанола. Дают отстояться в течение 30 мин, декантируют раствор от осадка, взмучивают его еще раз эфиром, отсасывают и промывают безводны.м эфиром. После сушки над Р205 в вакуум-эксикаторе нолучают натриевую соль пенициллина в виде белого твердого вещества. Выход 95%. Содержание р-л актам а 84%. Вычислено; %: С 48,3: Н 4,9; N 12,8; S 5,8. Найдено, %: С 48,6; П 6,2; N 11,7; S 5,6. ЯМР-сигналы: при т 2,3-2,7 (5Н); 4,3 (П-1); 4,5 (2П); 5,8 (Ш); 6,15 (4Н); 7,5 (ЗН); 8,4 (ЗН) и 8,45 ч. на млн. (ЗН). Вещество показывает в электроферограмме только одно антибиотически действующее пятно. Б. 3-Ацетиламидазолияин-2-он-1 - карбонилхлорид

Приготовляют 20 вес. ч. N-ацетилимидазолндои-2 в смеси с 25 вес. ч. трнэтиламипа и 150 об. ч. сухого бензола и, смешивая, добавляют в течение 30 мин при комнатной темнературе но канлям 27 вес. ч. триметилхлорсилана в 40 об. ч. бензола. Не применяя влажность, кипятят с обратным холодильником в течение 18 час, отфильтровывают носле охлаждения от вынавшего триэтиламингидрохлорида (22 вес. ч., 100%), хорошо нромытого с сухим бензолом. Получаемый таким образом бензольный раствор перемешивают при температуре 5°С с раствором, из 17 вес. ч. фосгена в 50 об. ч. бензола и оставляют стоять в течение ночи нри темнературе 5°С. Затем растворитель удаляют в вакууме и сушат остаток нодвакуумом. Перекристаллизовывают из смеси ацетона-пентана.

Выход 81%; т. нл. .

Вычислено, %: С 37,7; П 3,7; С1 18,6; N 14,7.

Пайдено, %: С 39,3; П 4,3; С1 17,7; N 14,7.

Полосы ИК-снектра: при 1798, 1740, 1690 и 1660 см-1.

ЯМР-€игналы: при т 5,65-6,3 (4Н) и 7,45ч. на МЛ:Н. (ЗН).

По ЯМР-снектру нродукт содержит еше 5- 10% N-ацетилимидазолона, что, однако, не мешает при взаимодействии -с ампициллином (пример 1 А).

В Н-Ацетилимидазолидон-2

О

II

н

В суспензию из 25,8 вес. ч. имидазолидона-2 в 350 об. ч. сухого тетрагидрофурана нрикапывают в течение 60 мин нри температуре 0°С 23,6 вес. ч. ацетилхлорида в 100 об. ч. тетрагидрофурана. Размешивают в течение 3 час при комнатной температуре, затем некоторое время продувают через раствор сухой воздух, затем удаляют растворитель под вакуумом и перекристаллизовывают остаток из кипящего нитрометана. Выход 52%; т. пл. 188°С.

Вычислено, %: С 46,9; П 6,9; N 21,9.

Пайдено, %: С 47,0; П 6,2; N 22,5.

Полосы ИК-спектра нри 3230, 1730 и 1640 CM-i.

ЯМР-сигналы: при т 6,2 (2П), 6,5 (2П) и 7,6 ч. на млн.

П р и м е р 2.

A.D-a-(3 - метиламинокарбонилимидазолиДИН-2-ОН-1-ИЛ) - карбониламино - бензилпенициллиннатрий.

Этот пенициллин получают согласно описанному в примере 1 А сиособу из 6,5 вес. ч. 1-(N - метил - N - триметилсилиламинокарбонил)-имидазолидона-2 и 14 вес. ч. ампициллина.

Выход 27%.

Содержание р-лактама 83%.

Вычислено, %: С 46,5; П 4,9; N 14,8; S 5,6.

Найдено, %: С 46,0; Н 5,6; N 14,0; S 5,2.

Полосы ПК-спектра: при 3330, 1765, 1722, 1672 и 1266 см-.

ЯМР-сигпалы; при т 2,3-2,8 (5М), 4,4

(,П), 4,55 (2Н), 5,85

(1П), 6,25 (4Н), 7,15

(ЗН), 8,45 (ЗН) и 8,5 частей на миллион.

Б. 3- (Ы-Метил-Ы-триметилсилиламинокарбонил)-имидазолидин-2 - он - 1 - карбонилхлорид.

В сусиензию из 7,1 вес. ч. К-метиламииокарбонилимидазолидоиа-2 в 150 об. ч. бензола и 12 вес. ч. триэтиламина в течение 30 мин прикапывают, размешивая, и при удалении влажности нри комнатной температуре 13 вес. ч. триметилхлорси.тана, а затем кипятят в течение суток с обратным холодильникО М. Затем охлаждают, отсасывают от триэтиламин гидрохлорида, яфомывают бензолом и С1мешивают с 5 вес. ч. фосгена в 20 об. ч. бензола. Оставляют стоять в холодильнике в течение ночи, удаляют растворитель под вакуумом и сушат в вакууме. Остаток взмучивают смесью из бензола и нентана в соотношении 1:1 и отсасывают, фильтрат вынаривают досуха, взмучивают сухим эфиром и опять отсасывают. Получепный таким образом фильтрат охлаждают над льдом приблизительно 1 час, снова отсасывают от выпавшего осадка и полученный раствор вынаривают досуха. Сушат полутвердое вещество в вакууме.

Полученное таким образом вещество по ЯМР-снектру состоит из смеси в соотношеПИИ 3:1 1 - метиламинокарбонилимидазолидона-2 (ЯМР-сигналы нри 6,1, 6,5 и 7,15 т) и 3-(N - метил - N - триметилсилиламинокарбонил)-имидазолидин-2 - он-1 - карбонилхлорида (ЯМР-сигналы при 6,0, 7,0 и 9,7 ч. на миллион), которую можно переводить с ампициллином в соответствующий |Пенициллин. (нример 2 А).

В. N-(Метиламинокарбонил) - имидазолиДИН-2-ОН

и

11 /

СНз№1-СО--К М

К раствору из 20 об. ч. 50%-ного водного метиламинового раствора в 50 об. ч. тетрагидрофурана, который посредством концентрированной соляной кислоты устанавливают

на значение рН 8,5, добавляют, охлаждая льдом, 110 порциям 14,9 вес. ч. N-хлоркарбонилим1 дазолидона-2 и устанавливают одновременным добавлением триэтиламина значение рП 8,5. Затем дополнительно перемешивают до тех пор, пока значение рН не изменяется в течение 15 мин и без добавления триэтиламина. Посредством добавления ПС1 устанавливают значение рП 6,5 и удаляют тетрагидрофуран под вакуумом. Отсасывают,

промывают небольшим количеством ледяной

9

воды и перекристаллизовывают из метанола. Выход 72%; т. пл. 198°С.

Вычислено, %С 41,9; Н 6,3; N 29,4.

Найдено, %: С 41,7; Н 6,5; N 30,2.

Полосы ИК-спектра: при 3220, 1728 и 1645 см-1.

ЯМР-сигналы: при т 2,0 (1Н), 2,5 (1Н), 6,2 (2Н), 6,6 (2Н) и

Пример 3.

А. D-oL-(3 - метоксикарбонилимидазолиднн2-ОН-1-ИЛ) - карбониламино - бензилпенициллиннатрий.

Этот пенициллин получают согласно описанному в примере 1 способу из 7,8 вес. ч. 3метоксикарбонилимидазолидин - 2 - он-1-карбонил.хлорида и 17,5 вес. ч. ампициллина. Выход 97%. Содержание р-лакта.ма 87%.

Вычислено, %: С 48,8; П 4,4; N 12,9; S 5,9.

Пайдено, %: С 48,6; Н (6,7); N 11,0; S 5,5.

Полосы ИК-спектра: при 3300, 1775, 1740, 1667, 1605 и 1262 см-1.

ЯМР-сигналы: при т 2,3-2,8 (5Н), 4,4

(1Н), 4,5 (2Н), 5,8 (1Н), 6,15 (ЗН), 6.0-

Продукт в электроферограмме показывает только одно антибиотически действующее нятно.

,-/

- SO, Этот пенициллин получают согласно описанному в примере 1 А -способу из 5,1 вес. ч. 3метилсульфонилимидазолидин - 2-он-1 - карбонилхлорида и 9,3 вес. ч. ампициллипа. Выход 90%. Содержание (З-лактама 81%. Вычислено, %: С 42,7; Н 4,6; N 11,8; S Пайдено, %: С 42,7; Н 5,4; N 11,6; S 3305, 1760, Полосы Р1К-снектра при 1670, 1605, 1360 и 1174 см-1. (5Н), 4,35 ЯМР-сигиалы: -при т 2,3-2,7 (1Н), 4,5 (2Н), 5,8 5,8-6,2 (4Н), (IH), 6,65 (ЗН) 8,4 (ЗН) и 8,5 част, на миллион. Б. 1-Хлоркарбонил 2-метилсульфонилимидазолидон (2) .-о16,4 вес. ч. 1-метилсульфонилимидазолидо10

Б. 3 - Метоксикарбонилимидазолидин - 2-он1-карбонилхлорид

О

II

/V.

СОС1

СН-О СО-И

Этот хлорид карбаминовой кислоты получают согласно описанному в примере 1 Б способу из 8 вес. ч. N-метоксикарбонилимидазолидона-2, 9,7 вес. ч. триметилхлорсилана, 9 вес. ч. триэтиламина и 6,2 вес. ч. фосгена., Выход 72%; т. пл. 129°С.

Вычислено, %: С 34,8; Н 3,4; С1 17,2; N 13,6.

Найдено, %: С 34,8; Н 3,4; С1 17,1; N 13,6.

Полосы ИК-спектра: при 1820, 1737, 1690 и 1260 см-1.

ЯМР-сигналы: при т 5,7-6,3 (4Н) и 6,1 част, на миллион.

В. -Метоксикарбонили.мидазолидон-2.

14,9 вес. ч. К-хлоркарбонилимидазолидона-2 подают в 70 об. ч. холодного как лед метанола и размешивают в течение 1 час при температуре 40-50°С. После удаления избыточного метанола перекристаллизовывают из ацетона. Выход 55%; т. пл. 185°С.

Вычислено. %: С 41,6; Н 5,5; N 19,4.

Найдено, %: С 41,8; Н 4,8; N 19,2.

Полосы ИК-спектра: при 3320, 1745 н 1670 см-.

Пример 4.

Л. 1)-а-(3-метилсульфонили.мидазолидин-2

карбониламино - бензилпеницил он-1 - ил) линнатрий

(R)

)-сога-сн-сож о на-(2) кипятят в течение 3 дней в диоксане вместе с 27 вес. ч. триметилхлорсилана н 20 вес. ч. триэтиламина. Отфильтровывают от выпавшего триэтиламингидрохлорида, перемешивают с 11 вес. ч. фосгена и оставляют стоять в течение ночи при комнатной температуре. Затем выпаривают досуха и перекристаллизовывают из кипящего ацетона. Выход 70%; т. нл. 178°С. Вычислено, %: С 26,5; Н 3,1; С1 15,7; N 12,4; S 14,1. Найдено, %: С 27,2; Н 3,4; С1 15,3; N 12,0; S 14,1. ЯМР-сигналы: при т: 5,6-6,2 (4Н) и 6,6 част. на миллион (ЗН). Полосы ИК-спектра: при ЗОЮ, 1807, 1721, 1360, 1165, 984 и 742 см-Ч Тот же самый продукт также может быть получен из 1-метилсульфонилимидазолидона(2) и избыточного фосгена в метиленхлориде. В. К-Метилсульфонилимидазолидон-2

11

СК, -- SO

Метод I. В Суспензию из 43 вес. ч. сухого тетрагидрофурана вка-пывают при комнатной темнературе 63 вес. ч. метансульфохлорида, размешивают в течение 1 час при 30-40°С и затем нагревают на обратном холодильнике в течение 1 час. Затем отгоняют растворитель под вакуумом и удерживают 1 час при темнературе 60°С у масляного насоса. Остаток нерекристаллизовывают из горячего ацетона. Выход 25%; т. лл. .

Вычислено; %: С 29,3; Н 4,9; N 17,1; S 19,5.

Найдено, %: С 29,0; Н 5,0; N 17,2; S 19,6.

Полосы ИК-спектра: при 3250, 1715, 1350 и 1160 см-1.

К-СОЖ-СН-СО- Н

16,2 вес. ч. ампициллина смешивают в течение 90 мин при комнатной температуре в 170 об. ч. метилепхлорида с 10 вес. ч. триэтиламина и 20 вес. ч. безводного сульфата натрия. Затем отсасывают и перемешивают полученный таким образом раствор при 0°С с суспензией 11 вес. ч. 3-аминокарбонилимидазолидин-2-он-1-карбонилхлорида в 30 об. ч. метиленхлорида. Размеш ивают ири 0°С в течение 1 час и далее 1 час ири комнатной температуре, наливают в 200 об. ч. воды, устанавливают значение рП 7 и удаляют метиленхлорид нод вакуумом. Полученный таким образом водный раствор один раз экстрагируют 100 об. ч. уксусного эфира, наслаивают 300 об. ч. свежего уксусного эфира и под охлаждением льдом при помощи разбавленной соляной кислоты устанавливают значение рП 1,5-2,0. Выпавший относительно тяжело растворимый в уксусном эфире осадок, состоящий из немного загрязненной свободной кислоты ненициллина, отсасывают и промывают водой. Затем разделяют органическую фазу от воды, промывают один раз водой, сушат над MgSO,. и получают, как описано в примере 1А, носле добавления 2этилгексаноата натрия пепициллин в виде его натриевой СОли. Выход 25%. Содержание fjлактама 76%.

Вычислено, %: С 45,5; П 4,7; П 15,2; S 5,8.

Пайдено, %; С 45,6; Н 6,0; N 13,7; S 5,6.

Полосы Р1К-спектра: при 3300, 1760, 1725, 1670 и 1275 см-1.

ЯМР-сигналы: при т 2,3-2,8 (5Н), 4,4

(1Н), 4,5 {2П), 5,8

12

ЯМР-сигналы: при т 2,4 (1Н), 6,2 (2М), 6,5

(2I-I) и 6,8 част, л а миллион.

Метод И. В суспензию из 43 вес. ч. нмидазолндопа-2 в ЗОО об. ч. сухого тетрагидрофурана вкапывают размешивая в течение 3 мин 80 вес. ч. метансульфохлорида и затем 56 вес. ч. триэтиламина, так что впутре П1яя температура составляет 35 - -40°С. Смешивают в течение 2 час при 45°С и потом удаляют растворитель под вакуумом, экстрагируют остаток два раза соответственно с 150 об. ч. хлорофор.ма и нерекри-сталлизовывают остаюшиес.ч кристаллы из метано;1а. Вывод 49%. Полученный продукт соответствует по точке плавления и иолосам ПК-опектра описанному В1з1ше К-метилсульфонилимидазолидону-2. Пример 5.

А. D-a- (З-аминокарбонилимидазолидин-2он-1 - ил) - карбониламино - бензилпинициллиинатрий

.

О

COONo

(1П), 6,2 (4П), 8,4 (ЗП) и 8,5 част, на миллион (ЗП).

Полученная в 37%-ном выходе свободная неници.тлиповая кислота имеет содержание р-лактама 65% и ноказывает по анализу и спектрам Правильную структуру.

Б. 3 - Амипокарбонилимидазолидин - 2-он-1карбонилхлорпд.

Смесь из 7,7 вес. ч. N-амипокарбонилимидазолидона-2, 16,3 вес. ч. триметилхлорсклана, 15 вес. Ч. триэтиламина и 100 об. частей

бензола согласно онисанному в примере 2Б

способу сперва переводят в силильное соедииепие и затем с 6 вес. ч. фосгена в хлорид

карбамиповой кислоты. Выход 11,6 вес. ч.

Полосы ИК-снектра: при 3400, 3300. 2950,

2895, 1795 в

1600 см-1.

В. М-АмИНОкарбонилимидазолидон-2

О

H.N-OO-/

29,7 вес. ч. К-хлоркарбонилимидазолидона-2 при значении рП 8,5 подвергают взаимодействию с 20 об. ч. 25%-пого водного раствора

Nlia в 80%-иo водном тетрагидрофурапе при комнатной температуре. После удаления тетрагидрофурана под вакуумом отсасывают от выпавшего продукта и лромывают его небольшим кол-вом ледяной воды. Выход после высушивания на Р205 в эксикаторе 62%; т. пл .

13 Вычислено, %: С 37.2; Н 5,4; N 32,6. Найдено, %: С 37,7; И 5,3; N 33,2. Полосы ИК-спектра: при 3345, 3260, 3200, 1740, 1677 и 1590 см-1. Из выпаренного досуха фильтра основного осадка возможно было получать еще раз 12% продукта путем вываривания с несколькими норциями ацетона (т. пл. 199°С, полосы ИКснектра как и у основного количества). При .м е р 6. А. D-a.-{ (3-диметиламинокарбонилимидазоЛИДИН-2-ОН-1-ИЛ) - карбониламип.о - бензилненициллиннатрий. Этот иенициллин получают согласно описанному в примере 1 А способу из 7,1 вес. ч. 3диметиламинокарбОИилимидазолидкн-2 - он-1карбонилхлорида и 13 вес. ч. ампициллина. Выход 76%. Содержание (3-лактама 93%. Вычислено, %: С47,9; Н 5,1; N 14,6; S 5,5. Найдено, %: С 48,1; П 5,7; N 14,0; S 6,1. Полосы ИК-спектра: при 3290, 1760, 1722, 1622, 1600 и 1260 см-1. ЯМР-сигналы: при т 2,4-2.75 (5Н), 4,4 (Ш), 4,53 (2Н), 5,8 (1Н)., 6.2 (4Н), 7,0 {6Н), 8,43 (ЗН) и 8,5 част. на миллион (ЗН). Б. 3-Диметиламинокарбонилимидазолидин-он-1-карбонилхлоридО: СНзч/V /к-со-:м н-сос| СКз Этот хлорид карбаминовой кислоты нолучают согласно описанному -в примере 1 Б способу из 6 вес. ч. N-диметиламипокарбонилиСНз

V/

;;сн-о-со- sсн.

.-тот пенициллин получают согласно описанному в примере 1 А способу из 6.3 -вес. ч. 3- (изопропилгидроксикарбонил) - пмидазол дин-2-он-1-карбокилхлорида и 10,9 вес. ч. ампициллина. Выход 62%. Содержание (З-лактама 85%.

Вычислено, %: С 49,1: Н 5,; N 11.9; S 5.5. Найдено, %: С 49,2; Н 6,2; N 11,6; S 5,6. Полосы ИК-спектра: при 3300, 1765, 1665,

1600 и 1260 см-Ч

ЯМР-сигналы: при т 2,3-2,8 (5Н), 4,3

(1Н), 4,5 (2Н), 4,5-

5,1 (1Н), 5,8 (1Н),

6,1 (4Н), 8,4 (6Н) и

14

Ж)

СЛЯН-СН-СОЖ-тJ0

Б. 3- (Изопропллоксикарбонил) -имидазолилидин-2-он-1-карбонилхлорид.

Этот хлорид карбаминовой кислоты получаю-т согласно описанному в примере 1 Б способу из 11 вес. ч. N-изопропилоксикарбонилимидазолидона-2, 13.5 вес. ч. триметилхлорсилана и 7 вес. ч. фосгена. Перекристаллизовывание из ацетона - нентана. Выход 6,8 вес. ч.: т. пл. 98-102°С.

По ЯМР-спектру и анализу вещество состоит из 65% целевого продукта и 35% исходного вещества, что не оказывается мешалг; дазол 1Дона-2. Кристаллическое вещество. Выход 93%. Вычислено, % С1 16,2; С 38,3; Н 4,6; N 19.1. Найдено, %: С 38,8; Н 5,0; С1 Полосы ИК-снектра: при 2930 1720 и 1675 N-диметиламинокарбонил имидазоли4trII3 / -СО-К Ш Смесь из 50 об. ч. 50%-ного раствора диметиламина и 70 об. ч. тетрагидрофурана устанавливают с 5 норм, соляной кислоты до значения рН 8. К этой смеси ностепенно добавляют, размешивая и охлаждая льдом, 14,9 вес. ч. -хлоркарбонилимидазолидона-2 и поддерживают значение рН посредством од ювpe ieннoгo добавления дальнейшего количества раствора диметиламина. Дополнительно размешивают до постоянства значения рН, удаляют тетрагидрофуран, насыщают поваренной солью и несколько раз экстрагируют уксусным эфиром. Органический раствор вымывают насыщенным раствором поваренной соли, сушат над MgS04, фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток перекристаллизовывают из ацетона и сушат в вакуум-эксикаторе над . Выход 35%; т. пл. Вычислено, %: С 45,9; Н 6,4; N 26,8. Найдено. %: С 45.9; Н 6,8: N 27,1. Полосы ИК- снектра: при 3280, 1740, 1715 и 1660 см-1. Пример 7. А. О-а-(3-изопронилгидроксикарбонилимидазолидия - 2-ОН-1 - ил)-карбониламино -бенЗИлпенициллиннатрийгощим фактором при превращении в пенициллин. Вычислеио для 65% целевого продукта и 35% исходного вещества, %: С 43,7; Н 5,5; С1 9,9; N 13,5. Найдено. %: С 44,3; Н 5,5; CI 10,1; N 14,5. Полосы ИК-спектра: при 3220, 1820, 1760, 1740, 1695 и 1685 см-1. ЯМР-сигналы: при т 4,85, 6,1 и 8,6 част, на (целевой миллион продукт), при т 4,9 6,4 и 8,7 част, на миллион (исходное вещество). В. N- (ИзоПропилоксикарбонил) -имидазолидон-2/СН-О-СО-1/ 14,9 вес. ч. М-хлоркарбоиилимидазолидо1на2 нагревают в течение 3 час в 100 об. ч. изопронанола и 100 об. ч. диоксана до 50°С. После удаления растворителя перекристаллизовывают из ацетона. Выход 67%; т. ил. 86°С. Полосы ИК-спектра ири 3320, 1764 и 1670-. ЯМР-сигналы нри т 5,05 (1П), 5,7-6,75 (5Н) и 8,75 част, на миллион (6Н). П р и м е р 8. А. Д-а-(3-пиррол1ИДИл-.Ы-карбоиилимидазоЛИДИН-2-ОН-1-ИЛ) - карбоииламино - бензилиенициллиниатрий. Этот пенициллин получают согласно описанному в примере 1 А способу из 8 вес. ч. 3-пирролидил - N - карбонилимидазолидин - 2он-1-карбонилхлорида и 13,2 вес. ч. ампициллина. Выход 82%. Содержание 6-лактама 95%. Вычислено, %: С 49,2; Н 5,3; N 13,8. Найдено, %: С 49,3; Н 7,1; N 13,4.

О II /

К-СО№1-СН-СОЖН

N-CO - N

Этот пенициллин получают согласно оиисанному в примере 1 А способу из 5,0 вес. ч. З-(иииеридил-М-карбонил) - имидазолидин - 2он-1-карбонилхлор:ида и 7,6 вес. ч. ампициллина. Выход 92 %. Содержание р-лактама 94%.

Вычислено, %: С 51,0; П 5,4; N 13,7; S 5,2.

Найдено, %: С 50,7; Н 6,8; N 13,5; S 5,7.

Полосы ИК-спектра: при 3295, 3050, 1765,

1725, 1667, 1608 и 1265 см-1.

ЯМР-сигналы: при т 2,3, 2,7 (5П), 4,3 (1П),

4,65 (2П), 5,8 (1Н), 6,2 (4П), 6,3-6,6 (4Н) и 8,1-8.5 част, на миллион (12Н).

Б. З-(Пиперидил-Х-карбонил) - имидазолиДИН-2-ОИ-1 -карбонилхлорид.

Этот хлорид -карбаминовой кислоты получают согласно описанному в примере 1 Б способу из 15,7 вес. ч. Ы-(пииеридил-Х-карбонил)-имидазолидона-2, 21,7 вес. ч. триметилПолосы Р1К-спектра: при 3290, 1760, 1720, 1655, 1600 и1250 см-1. ЯМР-Сиглалы: при т 2,4-2,8 (5П), 4,4 (1П), 4,55 (2Н), 5,8 (1Н), 6,2 (4П), 6,3-6,6 (4Н), 7,9-8,3 (4П), 8,45 (ЗН) и 8,5 част. ,на миллион (ЗП). Б. 3- (Ппрролидил-М-карбонил) -имидазолин-2-он-1-карбонилхлорид-СО-К N-COCt от хлорид карбаминоБой кислоты получасогласно описанному в примере 1 Б спобу из 9,2 вес. ч. N-(нирролидил-К-карбол)-имидазолидона-2, 13,6 вес. ч триметилорсилана и 5,6 вес. ч. фосгена. Перекриаллизация из ацетона - эфира. Выход: 1-я фракция с т. пл. 125С 71%. 2-я фракция с т. пл. 120-122 0 25%. Вычислено для -ой фракции, %: С 44,0; 4,9; С1 14,5; N 17,1. Пайдено, %: С 44,1; Н 5,3; С1 15,0; N 16,8. Полосы ИК-Спектра при 1795, 1755, 1725 и 1660 см-. В. М-(Пирролидил-М - карбопил) - имидазодои-2. Это вещество получают согласно описаннов примере 6 В способу из Х-хлоркарбонилидазолидоца-2 и пирролидина. Выход 56%; пл. 155°С. Вычислено, %; 52,3; Н 7,1; N 22,9. Пайдено, %; С 51,5; Н 7,0; N 22.6. Полосы ПК-спектра: при 3240, 1720, 1698 и 1620 см-1. ЯМР-сигналы: при т 6,0-6,8 (8П) н 8,0- 8,3 (4П). П р и м е р 9. А. /)-сс-(3-пиперидил-Ы - карбонилимидазидин-2-ои-1-ил)-1-карбонилами11о - беизилнициллиннатрий

17

хлорсилана и 8,4 вес. ч. фосгена. Перекристаллизация из ацетона - эфира.

Выход: 1-ая фракция с т. пл. 117°С 27.5%. 2-ая фракция с т. пл. 112°С 49%.

Вычислено для 1-ой фракции, %: С 46,3; Н 5,4; С1 13,7; N 16,2.

Найдено, %: С 46,3; Н 5,8; С1 14,6; N 15,8.

Полосы ПК-спектра; при 3060, 1793, 1710,

1659 и 1234 см-1.

В. М-(Пиперидил-М - карбонил)-имидазолидон-2

- -COCl

W - СО

Это вещество получают согласно описанному .в примере 6В способу из N-хлоркарбонилимидазолидона-2 и пиперидина. Перекристаллизация из питрометана. Выход 85%; т. пл. 187°С.

Вычислено, %; С 54,8; Н 7,6; N 21,3. Найдено, %: С 55,2; Н 7,8; N 20,3. Полосы ПК-спектра; при 3240, 1710, 1675 и

1640 см-1.

ЯМР-сигналы при т 6,0-7,0 (8Н) и 8,0-

8,6 част, на миллион (6Н).

Пример 10.

А. Д-а-(3-фениламинокарбонилимидазолиДИН-2-ОН-1-ИЛ - карбониламино - бензилпенициллиннатрий.

Этот пенициллин получают согласно описанному в примере 1 А способу из 2,4 вес. ч. З-(фениламинокарбонил) - имидазолидин - 2он-1-карбоннлхлорида и 4,4 вес. ч. ампициллина. Выход 54%. Содержание р-лактама 86%.

Вычислено, %: С 50.9; Н 4,9; N 13,2; S 5,0. Найдено, %: С 51,3; П 5,5; N 12,2; S 5.2. Полосы ПК-спектра; при 3390, 3290, 1782

1720 1678 Н 1598 см-1.

ЯМР-сигналы: при т 2,3-3,0 (ЮН), 4,4

(1Н), 4,5 (2Н). 5.8 (1Н), 6,1 (4Н), 8.4 (ЗН) и 8,5 част, на миллион (ЗН).

Б. 3- (Фениламинокарбонил) -имидазолидин2-Он-1 -карбонилхлорид

О

(fy 5H-CO-/ -COCl

Этот хлорид карбаминовой кислоты получают согласно описанному в примере 1 Б способу из 15,0 вес. ч. фениламинокарбонилимил,азолидона-2, 158 вес. ч. триметилхлорсилана и 7,2 вес. ч. фосгена. Перекристаллизация из ацетона - пентана. Выход 12%; т. ПЛ. 198- 200°С.

Дополнительный осадок 8,3 вес. ч. является .значительно более загрязненным.

527139

18

Полосы ПК-спектра: ,при 3240, 1785, 1690 и

1598 см-1. В. Ы-фениламинокарбонилимидазолидон-2

О

/-

f VM-CO-N

У1Н

10,2 вес. ч. анилина подают при значении рН 8 в 120 об. ч. 80%-ного водного тетрагидрофурана и прибавляют при комнатной температуре по порциям, смешивая, к 14,9 вес. ч. Nхлоркарбонидимидазолидона-2, причем поддерживают значение рН путем одновремениого добавления триэтиламина на 7-8. Дополнительно размешивают до постоянства значения рН, добавляют 80 об. ч. воды, удаляют тетрагидрофуран под вакуумом, устанавливают значение рН 2,5 и оставляют стоять в ледяной ванне в течение 1 час, отфильтровывают выпавший Продукт, промывают ледяной водой и сушат над РоО,, в вакуум-эксикаторе. Выход 91, %, т. пл. 164°С.

При перекристаллизации из ацетона получают продукт с выходом 78%, который также плавится при .

Вычислено, %: С 58.5; Н 5.4; N 20,5. Найдено. %: С 59,0; Н 5.4; N 20,7. Полосы ПК-спектра: цри 3275, 3090, 1735-

1715, 1658, 1616 и 1600 см-Ч Пример 11.

А. 1)-я-(3-феноксикарбонилим1ИДазолидин2-Он-1-ил) - карбониламино - бензилпенициллИННатрий.

Этот пенициллин получают согласно описанному в примере 1 А способу ИЗ 5 вес. ч. 3 - феноксикарбонилимидазолидин - 2 - он - 1карбонилхлорида и 8.1 вес. ч. ампициллина. Выход 42%. Содержание р-лактама 88% (определено по хроматограмме распределения по Крэйгу).

Вычислено, %: С 53,7; Н 4,3; N 11,6; S 5,3. Найдено, %: С 53,5; Н 5,8; N 11,1; S 5,4. Полосы ПК-спектра пр« 3300. 3050, 1775,

1740(плечо),

1670, 1600 и 1198 см-Ч

ЯМР-сигналы: при т 2,3-2,9 (ЮН), 4,3

(1Н), 4.5 (2Н), 5.8 (Ш). 6,05 (4Н), 8,4 (ЗН) и 8.5 части на миллион (ЗН).

Б. 3-Феноксикарбонилимидазолидин - 2-он1 -капбонилхлорид

О

1 Voco-/ i -coci

60

Этот хлорид карбаминовой кислоты получа65 ют согласно описанному в примере 1 Б спо

19 сОбу из 1 вес. ч. феноксикарбопилимидазолидона-2, 11,7 вес. ч. три.метилхлорсилака и 5,3 вес. ч. фосгена. Перекристаллизация из ацетона - пентана. Выход 21%; т. пл. . Полосы ИК-спектра: при 1780, 1758, 1682 и 1594 смВ. М-Феноксикарбонилимидазолидон-2 12,7 вес. ч. фенолята натрия растворяют в 120 об. ч. 80%-ного тетрагидрофурана и раствор устанавливают на значение рН 8. Затем подают, размешивая, 14,9 вес. ч. N-хлоркарбоНИлимидазолидона-2, приче М значение рН поддерживают на 8 путем одновременного добавления триэтиламина. Размешивают доО

II

/ VCQ-} lI-GCmi-CH-CONibrЭтот пенициллин получают согласно описанному в примере 1 А способу из 5,5 вес. ч. 3бензоилимидазолидин - 2-ои-1-карбонилхлорида и 10,1 вес. ч. амиициллина. Выход 92%. Содержание р-лактама 89%.

Вычислено, %: С 49,2; Н 5,2; N 10,8; S 4,9. Найдено, %: С 49,2; Н 5,3; N 10,8; S 5,2. Полосы ИК-сиектра: при 3220, 3050, 1755,

1725 и 1667 см-.

ЯМР-сигналы; при т 2,2-2,8 (ЮП), 4,4

(Ш), 4,55 (2Н), 5,85 (1Н), 6,05 (4Н), 8,4 (ЗН), и 8,5 част, на миллион (ЗН).

Б. 3-Бензоилимидазолидин-2-он- -карбонилхлорид. Этот хлорид карбаминовой кислоты получают согласно описанному в примере 1 Б способу из 4,8 вес, ч. М-бензо«лимидазолидона-2 4,4 вес, ч, триметилхлорсилана и 2,8 вес. ч, фосгена. Выход 100%; т. пл. 153-154°С, Вычислено, %: С 52,2; П 3,6; С1 14,0; N 11,1. Найдено %: С 51,2; Н 4,4; С1 13,2; N 11,1. Полосы ИК-спектра: при 3060, 1768, 1725 и

1672 см-1, ЯМР-сигналов при т 2,5 (5Н) и 6,0 част.

на миллион (4Н), В. М-Ббнзо«лимИдазолидон-2

О

11

со-к; н

8,6 вес, ч, имидазолидона-2 в 100 об, ч, сухого тетрагидрофурана перемешивают в тече20

Y V-снз ./сн.

ние 15 мии при С 15,5 вес. ч. бензоилхлорида в 30 об. ч. тетрагидрофурана, а затем размешивают при 0°С в течение 3 час. Растворитель удаляют, остаток ВСтряхивают со смесью из хлороформа и водпого раствора NaHCOa, отделяют хлороформ, экстрагируют воду еше раз посредством хлороформа, промывают объединенные органические фазы водои, сушат над MgS04 и выпаривают. Остаток перекристалЛИзовывают из уксусного эфира-эфира. Выход 30%; т. лл. 169-70°С. Вычислено, %: С 63,2: Н 5,3; N 14,8. Найдено, %: С 63,0; Н 5,3; N 14,8. Полосы ИК-спектра при 3I9G, 3110,

1742, 1718 и 1655 см-1.

ЯМР-сигпалы при т 2,2-2,9 (5Н), 3,9 (1Н), 6,0 (2Н) и 6,6 част.

на миллион (2Н).

Пример 13.

А. (3-фуроил-(2) - имидазолидин-2-он1-ил) - карбоииламино) - бензилпе:- ициллиннатрий.

Этот пенициллин получают согласно описанному в примере 1 А способу из 6,0 вес, ч. 3-фуроил-(2)-имидазолидин-2-он - 1-карбонилхлорида И 12,1 вес. ч. ампициллина. Выход 90%. Содер кание .(З-лактама 97%. Вычислено, %: С 50,0; П 4,4: N 11,6; S 5,3. Найдено, %: С 49,9; Н 4,9; N 11,1: S 6,1, Полосы ИК-спектра: при 3300, 1770 (плечо)

1740, 1670, 1605 и 1260 см-1,

ЯМР-сигналы: при т 2,2 (Ш), 2,3-2,8 (6Н),

3,4 (Ш), 4,35 (Ш), полнительпо до тех пор, нока значение рН ie составляет 8 и без добавления триэтиламина. Затем прибавляют 100 об. ч. воды, удаляют тетрагидрофуран нод вакуумом, устанавливают значение рН 10 посредством натрового щелока и экстрагируют раствор уксусным эфиром. Промывают этот органический раствор водой, сушат над MgS04, выпаривают, суша г при температуре 60°С в течение 1 час у масляного насоса я перекристаллизовывают остаток из ацетона. Выход 56%; т. пл. 182°С. Вычислено, %: С 58,4; Ы 4,9: X 13,6. Найдено, %: С 58,5; Н 5,1; N 3,6. Полосы ИК-спектра при 3260, 3110, 3050, 1780-1760, 1695, 1684, 1597 и 1182 см-. Пример 12. А. D-oi - (3-бензоилимидазолидин - 2-он - 1ил) - карбониламино) - бензилпепициллиннатрий

4,55 (2Н), 5,8 (IH), 6,1 (4Н), 8,45 (ЗН) и 8,5 част, иа миллион (ЗН).

Б. 3-Фуронл-(2)-имидазолидин - 2-он- -карбонилхлорид.

Этот хлорид карбаминсвой кислоть получаЕот соглЗСно описанному Б примере i Б сиособу из 9 вес. ч. .-фуроил-(2)-имидазолидона2, 8,7 вес. ч. три.метилхлорсилана и 6,0 вес. ч. фосгена. Перекристаллизация из беизола. Выход 55%; т. пл. 119°С.

Вычислено, %: С 44,5; Н 2,9; С 14,6; N 11,5. Найдено, %: С 45,0; Н 3,6; С1 13.4; N 11,5. Полосы ИК-спектра: при 3150, ЗШО, 1800,

1745, 1715, 1650, 620 и 1255 см-.

ЯМР-сигналы при т 2,3 (Ш), 2,5 (1П), 3,4

(1П) и 5,9 част, па миллион (4Ы).

В. N-Фуроил- (2) -имидазолидон-2

О

Это вещество получают согласно описанному в примере 12 В способуИз имидазолопа2 и хлорида фуран-к-карбоновой кислоты. Размешивают еще в течение 3 час при 30- , а не при 10°С. Перс-кристаллизация из нитрометана. Выход 53%; т. пл. 144-6 С.

Вычислено, %: С 53,2; Н 4,5; ; 15.6.

Найдено, %: С 51.2: Н 4,5: X 15.3.

По.лгосы ИК-спектра при 3245, 3120, 1740,

1622, 1560, 1257 и 1240 см-1.

ЯМР-сигналы при т 2,25 (1П), 2,6 (1Н), 3,35 (1Н), 6,0 (2Н) и 6,4 части на миллион (2Н).

Пример 14.

А. О-а-(3-н-буткрилимидазолидин-2 - он-1ил) - карбониламино - бензилиеннциллиннатрий.

Этот пенициллин нол чают согласно описанному в примере 1 А способу из 6,0 ESC. ч. 3-н-бутирилимидазолидин - 2-ои - Ькарбоиилхлорида и 11,3 вес. ч. ампициллина. Выход 100%. Содержание р-лактама 93,5%.

Вычи слено, %: С 50,5; Н 5.3; N 12.2: S 5,6.

Пайде: 0, %: С 50,1; Н 6,0; N 11,8: S 6,7.

Полосы ИК-спектра: при 3310, 3055, 1760, 1730, 1680, 1603, 126 и 1230 см--.

ЯМР-сигналы при т 2,3-2,8 (5Н), 4,4 (1Н), 4.5 (2Н), 5,8 (1Н), 6,25 (4Н), 7,1 (2Н), 8,2 (2Н), 8,4 (ЗН), 8,5 (ЗН) и 9,0 част, на миллион (ЗН)

Б. 3-н-Бутирилимидазолидин - 2-он-1 - карбонилхлопид

CH3-CH -CH -CoV -COC;

с/тот хлорид карбаминовой кислоты получают согласно описанному в примере 1 Б способу «3 10,0 вес, ч. N-н-бутнрилимндазолидога-2, 11,4 вес. ч, триметилхлорсилана и 7,0 вес. ч. фосгена. Дважды нерекристаллизовывают из ацетона-центана. Выход 65%; т. нл. i03T.

Вычислено, %: С 40,2; Н 4,4; С 14,9; N 11,8.

Найдено, %: С, 40,2; Н 4,8; С1 14,7; N 11,7. Полосы ПК-спектра: при 3060, 1792, 1722, 686 и 1220 см-1.

ЯМР-сигналы: при т 6,0 (4Н), 7,1 (2Н), 8,4 (2Н) и 9,0 част, на миллион (ЗН).

В. N-н-Бутирнлимидазолидон-2

О .

tl

CHj-CH -CH.-CO-N Ш

Это вещество получают согласно описанному в примере 12 В способу из имидазолидо -.-2 и н-бутирилхлорида. Вместо 10°С дополнительно размещивают в течение 1 час при комнатной температуре и еще 1 час при 50°С. Перекристаллизовывают из метанола . Выход 36%; т. пл. 96С.

Вычислено, %: С 53,9; Н 7,7; N 18.0. Найдено, %: С 53,5; Н 7,6; N 18,3. Полосы ИК-спектра: ири 3200, 3120, 1740, 1662 и 1262 см-1.

ЯМР-сигналы при т 6,15 (2Н), 6,5 (2Н), 7,2 (2Н), 8,4 (2Н) и 9,1 част, на миллион (ЗН). Пример 15.

А. D-o:- {2 - метилсульфониламиноимидазолин(2)-1-ил) - карбониламино - бензилпенициллиннатрий.

Этот пенициллин получают согласно описанному в примере 1 А способу из 4,8 вес. ч. 1 -хлоркарбонил - 2-метилсульфониламино-4,5дигидроими.дазола и 9 вес. ч. ампициллина. Выход 38%. Содержание р-лактама 96%.

Полосы ИК-спектра: при 3060, 1764, 1670, 1605 и ИЗО см-1.

ЯМР-сигналы: при т 2,3-2,9 (5Н), 4,45

(1Н), 4,55 (2Н), 5,8 (Ш), 5,9-6,5 (4Н), 6,95

(ЗН), 8,4 (ЗН) и 8,5 част, на миллион (ЗН).

Б. 1-Хлоркарбонил-2 - метилсульфонилами; 0-4,5-дкгидроимидазол.

8,2 , ч, 2-(Х-метилсульфонилимицо)-имидазолпна подвергают взаимодействию в безводпо: диоксане с 8,0 зес, ч. фосгена при

температуре 60-70С. Получаемый нри этом

сырой продукт образовывают при реакции с

ймцнциллнном пенициллин ожидаемой структуры.

Пример 16.

1)-а-(3-формилимидазолидин - 2-он-1 - ил)карбониламино - бензилпенициллиннатрий.

D-c:-a :Инoбeнзилпeнициллин (5,7 вес. ч.)

суспендируют в 80%-ном воднолг тетрагидрофурпке (60 об. ч.) и, размещивая, вкапывают

при температуре 20°С такое количество трнэтиламина, что получают прозрачный раствор

и значение рН этой смеси составляет между

7,5 и 8,2 (стеклянный электрод). Затем ох23

лаждают до и добавляют по каплям рзствор из З-формилимидазолидин-2-он - 1-карбонилхлорида (2,2 вес. ч. )в тетрагидрофуране (20 об. ч.). Значение рН поддерживают посредством соответствующего добавления триэтиламина при 7,5 до 8,0. Дополнительно размешивают при температуре в течение 30 мин. После этого добавление триэтиламина для поддерживания значения рН 7,5 до 8,0 больше нет необходимости. После добавления воды (60 об. ч.) посредством разбавленной соляной кислоты значение рН устанавливают на 6,5 и удаляют значительное количество тетрагидрофурана в ротационном шпарителе. Остающийся водный раствор встряхивают один раз эфиром (эфирный экстракт удаляют), после этого 1гаслаивают смесью в отношении 1:1 из эфира и этилового эфира уксусной кислоты и, смеи1ивая и охлаждая льдом, устанавливают значение рП 1-2 носредством разбавленной соляной кислоты. Затем отделяют органическую фазу, промывают водой, сушат над сульфатом магния в течение приблизительно 1 час при 0°С и после фильтрации разбавляют приблизительно половиной объема эфира. Путем добавления 1-моляр)1ого раствора из 2-этилгексаноата натрия в содержащем метанол эфире натриевую со,ть осаждают. Осаждение сперва имеет масляный характер, но МОЖ:но его переводить в а морфное твердое тело пгсле декантирования раствора и растирания эфиром. Выход 0,9 вес. ч. (сырой продукт). Содержание рп актам а 77% .

Вещество по ЯМР-спектру содержит моль MjO и 0,3 моль 2-этилгексаноата натрия на 1 моль (это учтено в рассчитанных Значениях аналитических данных).

Вычислено. %: С 45,1: Н 5,4: N 11,2: S 5,1.

С 45,2: Н 5,3: N 11,0: S 5,3.

Найдено,

ЯМР-сигиалы: ири т 1,0 (1П), 2,4-2,8 (5Н), 4,3-4,6 (ЗН), 5,8 (1Н), 6,1-6,3 (4П) и 8,3- 8,5 част, на миллион (6Н).

Применяемый при получении этого пенициллина 3-формилимидазолидин - 2-он-1-карбонилхлорид получают следующим образом.

М-Формилимидазолидиц-2-он

Со

C-N Ж

, /

Пмидазолидин-2-ои (8,6 вес. ч.) суспендируют Б тетрагидрофуране (100 об. ч), размешивая при комнатной температуре, подают ангидрид муравьиной - уксусной кислоты (10 вес. ч.) и затем по истечении 3 1/4 час смешивают при той же самой температуре. Получаемый осадок отсасывают, промывают тетрагидрофураном и-сушат. Выход 6,4 вес. ч.: т. пл. 156-Г58°С.

Вычислено, %: С 42,1; П 5,3: N 24,6.

Найдено, %: С 42,2; Н 5,4; N 25,3.

24

ЯМР-сигналы при т 1,2 (1Н) и част, на миллион (4П).

3-Формилимидазолидин - 2-ОН-1 хлорид

си

о

С1

Смесь из N-форМилимидазолидин - 2-она (6,0 вес. ч.), бензола (40 об. ч.) итриэтиламина (11,8 об. ч.) кипятят с обратным холодильникодг, вкапывая при этом раствор из триметилхлорсилана (8,5 вес, ч.) в бензоле (20-об. ч.) Затем кипятят еще 5 час, оставляют стоять в течение ночи при ком} атной температуре, отсасывают образующийся при этом осадок и промывают бензолом. Объединенные бензольные растворы при стоянии в течение ночи выделяют дальнейщие количества осадка, которые отсасывают. К фильтрату добавляют по каплям раствор из фосгепа (16,6 вес. ч.) в дкхлорметапс (30 об. ч.) и смесь остав.тяют стоягь в течение ночи в холодильнике. После этого смесь выпаривают досуха в ротационном испарителе. Остаток, который представляет coGoii не прокристаллизованную массу, как таковой нрименяют для взаимодействия с ампициллином.

Пример 17.

Д-а-(3-нивалоилимидазолидин-2-он - 1-ил)карбониламино - бензилненициллинпатрий.

Этот пенициллин получают согласно онисанно.му в примере 20 способу из ампициллина (9,8 вес. ч.) и З-пивалоилимидазолндин-2 - он1-карбонилхлорида (4,9 вес. ч.). Выход 8,6 вес. ч. Содержание (З-лактама 97,8%.

Вычислено, %: С 50,3: П 5,6; N 12,2; S 5,6.

Найдено, %: С 50,6; П 5,9; N 11,6; S 5,6.

ЯМР-сигналы при т 2,4-2,8 (5Н), 4,3-4,7 (311), 5,8 (1П), 6,0-6,4 (4П) и 8,3-8,9 част, на миллион (15П).

Т-Пивалоилимидазолидин-2-он

(СНз з С-СО-«

в охлажденную до 0°С суспензию из имидазолидин-2-она (17,2 вес. ч.) в тетрагидрофуране (200 об. ч.) вкапывают в течение одного часа при той же самой температуре пивалоилхлорид (24,2 вес. ч.) Затем перемешивают эту смесь в течение 3 час при 0°С, затем вкапывают триэтила-мин (27,8 об. ч.), охлаждая при этом ледяной водой, и оставляют стоять в течение ночи при комнатной температуре. Потом отсасывают выделенный триэтиламингидрохлорид, нолностью сгущают

фильтрат с помощью ротационного испарителя под вакуумом и остаток нагревают еще в течение 1 часа под вакуумом в ванне, имеющей температуру 60°С. Масляный продукт перерабатывают в таком виде (выход сырого

ве цества 32,8 вес. ч.). При попытке отгонки

25

вещества под вакуумом происходит сильное разложение.

3-Пивалоилимидазолидин - 2-он - 1 - карбонилхлорид.

в кипящую смесь из N-пивалоилимидазолидин-2-она (17,5 вес. ч.), бензола (100 об. ч.) и триэтиламина (23,0 об. ч.) в течение 1 час вкапывают раствор из триметилхлорсилана (16,65 вес. ч.) в бензоле (15 об. ч.), далее кипятят еще в течение 6 час и затем отсасывают выделенный триэтиламинтидрохлорид. Объединяют фильтрат с раствором из фосгена (13 вес. ч.) в бензоле (20 об. ч.) и затем смесь оставляют стоять в течение ночи при комнатной темнературе. После этого полностью выпаривают реакционную смесь под вакуумом и сушат маслянистый остаток в эксикаторе над NaOH. Выход сырого вещества 32,2 вес. ч. Продукт как таковой подвергают взаимодействию с ампициллином.

Пример 18.

D-a-{ 3 - (этоксикарбониламиносульфонил)имидазолидин-2-он - 1 -ил - карбониламино}бензилпенициллиннатрий.

Этот пенициллин получают согласпо описанно.му в примере 20 способу из ампициллина (9,8 вес. ч.) и 3-(этоксикарбонилтриметилсилиламино) - имидазолидин - 2-он- :арбои)1лхлорида (8,0 вес. ч.) Выход 2,8 вес. ч. Содержание р-лактама 76,8%.

ЯМР-сигналы при т 2,4-2,7 (5Н), 6,3-6,7 (ЗН), 5,8 (Ш), 5,85-6,4 (6П), 8,3-8,6 (6Н) и 8,6-8,95 част, на миллион (ЗН).

Применяемый при получении этого пенициллина 3-(этоксикарбонилтриметилсилиламино)-имидазолидин-2-он - 1-карбонилхлорид получают следующим образом.

3 - (Этоксикарбонилтриметилсилиламино) имидазолидин-2-он-1-карбоиилхлорид

со

/-V ( УО-СО-К к-сош

Этот пенициллин получают согласно описанному в примере 20 способу из ампициллина (6 вес. ч.) и 3-циклогексилоксикарбонилимидазолидии-2-он - 1-карбонилхлорида (4,0 вес. ч.). Выход 1,6 вес. ч. Содержание р-лактама 63,7%.

Вычислено, %: С 48,3; Н 5,8; N 10,5; S 4,8.

Найдено, %: С 47,5; Н 7,0; N 10,5 S 5,1.

ЯМР-сигналы при т 2,5-2,7 (5Н), 4,3-4,7 (ЗН), 5,8 (1Н), 6,0-6,3 (5Н) и 8,1-9,2 част, на миллион (16Н).

3 - Циклогексилоксикарбонилимидазолидин2-он-1-карбонилхлорид.

В смесь из имидазолидин-2-он-1-карбонилхлорида (7,4 вес. ч.) тетрагидрофураца (50 об. ч.) и циклогексанола (5,8 вес. ч.), размешивая и охлаждая льдом, вкацывают триэтиламин (5,8 вр.с. ч.), ятем медленно раз26

СО

/

о

CO-:N-SOi-K N-C

С1

ЗЦСНЛ;

Смесь из внутренней соли этил-(карбоксисульфамоил) -триэтиламмониевого гидроксида (G. Н. Atkins, 1г. Е. М. Burgers) (12,5 вес. ч.) и имидазолидин-2-она (4,0 вес. ч.) нагревают в течение 2 час в вание, имеющей температуру 100°С, получаемое густое масло растворяют в дихлорметане (80 об. ч.), добавляют триэтиламин (10.9 вес. ч.), нагревают этот раствор до кипения и при этом вкапывают

раствор из трилгетилхлорсилана (15.8 вес. ч.) в бензоле (30 об. ч.). Затем кипятят еще 3 час с обратным холодильником. Прибавляют еще 80 об. ч. бензола и кипятят еще раз в течение 3 час с обратным холодильником. После

стояния в течение ночи при 20°С отгоняют растворитель при нормальном давлении до точки кипения 70-75°С, отсасывают еще в горячем состоянии триэтиламингидрохлорид и после охлаждения объединяют фильтрат с

раствором из фосгена (5.3 вес. ч. в бензоле (20 об. ч.). В течение суток эту смесь оставляют стоять при герметически закрытой. Затем отсасывают от нерастворенного материала и полностью выпаривают фильтрат в

ротационном испарителе. Получают мае то, которое имеет в инфракрасном спектре в карбонильной области двойная полоса с пиками при 1790 и 1730 (в дихлорметане). Это вещество без дальнейшей очистки применяют

для взаимодействия с ампициллином. П р и м ер 19.

D-a,-(3 - Циклогексилоксикарбонилцм)1дазолидин - 2-он - 1-ил)-карбонилами1ю -бензилпенициллиш-1 атрий

« 1-Г

CONH.

мешивают в течение ночи при комнатной температуре, потом еще 1 час кипятят с обратным холодильником и отсасывают от триэтиламиногидрохлорида в горячем состоянии. Фильтрат полностью выпаривают под вакуумом, остаток растирают с циклогексаном, отсасывают твердый продукт и сушат в эксикаторе в течение 3 дней. Выход 5,0 вес. ч. Это вещество (5,0 вес. ч.) затем суспендируют в тетрагидрофуране, добавляют триэтиламин

(5,2 об. ч.), смесь кипятят с обратным холодильником, вкапывая при этом раствор из триэтилхлорсилала (3,8 вес. ч.) в тетрагидрофуране (10 об. ч.). Затем в течение ночи кипятят с обратным холодильником и отсасывают горячим от нерастворенного. В фильтрат медленно подают при комнатной температуре паг.твор из фосгена (2,6 вес. ч.) в тетоагидро27фуране (10 об. ч.) и оставляют стоять эту смесь в течение суток при комнатной температуре герметически закрытой. Затем отсасывают образовавшийся осадок {большей частью триэтиламингидрохлорид) и фильтрат полностью выпаривают под вакуумом. Кристаллический остаток сушат в эксикаторе. Вещество показывает в карбонильной области инфракрасного спектра (в медипинском белом парафином масле Nujol) широкую адсорбцию между 1680 и 1820 см-i. Его в этом виде подвергают взаимодействию с ампипиллином. Пример 20. D-a-(3 - Этянсульфонилимияазолидин-2-он1 - ил) - карбониламино - бензилпенидиллиннатрий. Этот пенициллин получают согласно описанному в примере 20 способу из а мпиниллина (79,4 вес. ч.) и 3-этансульсЬонилимидазолидин-2-1он-1-карбонилхлорида (5,0 вес. ч.). Выход 5,7 вес. ч. Содержание р-лактама 89,1%. Пенициллин содержит приб1лизительно 3,3% 2-этилгексаноата натрия и 6,7% воды. Это учтено в рассчитанных значениях аналитических данных. Вычислено, %: С 43,2; Н 5,1; N 11,0; S 10,0. Найдено, %; С 43.3; П 5,8; N 10,8; S 9.9. 3-Этансульфонилимидазолидин - 2-он-1 -карбонилхлорид/ C H -SOj-N N-C К-Этансульфонилимидазолидиц-2-он. Смесь из имидазолидина-2-она (21,5 вес. ч.) и гидрохлорида этансульфо новой кислоты (32,5 вес. ч.) нагревают в течение 4 час в ванне 150-180°С. После этого выделение ПС1 большей частью окончено. Затем реакционный продукт последовательно кипятят два раза с бензолом, ацетоном и этиловым эфиром уксусной кислоты на водяной ванне и сливают экстракты. Объединенные экстракты полиостью выпаривают под вакуумом и остаток перекристаллизопывают раз из этилового эфира уксусной кислоты и другой раз из ацетона (с добавлением углевого порошка). Выход 8,1 вес. ч.; т. нл. 114°С. Затем N-этансульфонили.мидазолидин - 2-ои суспендируют в дихлорметане, вводят большой избыток фосгена при температуре 0°С, добавляют небольшое количество пиридина и оставляют эту смесь стоять в течение ночи. После этого, избыток в значительной степени

О

ti

- N- CONR-ra-COWl

28

сн. удалятот посредством введения сухого воздуха, 1родукт взмучивают в дихлорметане и отсасывают; т. нл. 174°С. Вычислено, %; С 30,0; Н 3,8; С1 14,8; N 11,6; S 13.3. Найдено, %; С 30,1; Н 3,8; С1 14,7; N 11,8; S 13,3. Пример 21. А 1)-а-(3-тозилр.миноимидазолин-(2)-1-ил)капбониламинобечзилпенициллиннатрий. Этот пенициллин получают согласно описанному в примере 1 А способу из 7,5 вес. ч. 1-хлоркарбонил-2 - тозиламино-4,5 - дигидроимидазола и 11 вес. ч. ампициллина. Выход Содержание З-лактама 90%. Вычислено (содержание воды 6,1% учтено), %; С 47,9; П 5.0; х 12.4; S 59,5, Пяйдено, %; С 48,3; Н 4,8; N 10,8; S 9,1. Полосы ИК-спектпа; при 3360-3200, 1775, 725. 1675, С08, 1538, 1290 и 1146 см- (в «Nuiol), ЯМР-сигналы; ппн т 2.2 (2I-I), 2,4-2,9 (7Н), 4,5 (ЗП), 5,8 (ИГ:. 6,25 (4Н), 7,6 (ЗН), 8,4 (ЗН) и 8,5 част, и -иллион (ЗЫ). Б. 1-Хлоркарбонил - 2-тозиламино - 4,5-дигидрои.мидазол. 12 вес. ч. 2-тоз11ла линоимидазолина (получено по Гомпперу и Хэгеле, Вег 99, 2892, l9fi рагтворятот посредством кипячения в течение 0 мин в 150 об. ч. абсолютного тетрагидрофурана и затем быстро охлаждают до 0°С путем качания в ледяной ваине. Размешивая, прибавляют к суспензии 6 вес. ч. фосгена, неремешивают в течение 30 мин при 0°С, вкаплвают 5 вес. ч. триэтидамина и дополнительно перемешивают в течение 3 час при комнатной температуре. Посредством сухого воздушного тока избыточный фосген продузают, отсасывают раствор тетрагидрофурана от выпавшего триэтиламин- гидрохлорида, промывают хорошо вымыт з1м абсолютным тстрагидрофура1ю:. Объединешгые растворы выпаривают досуха под вакуумом и остаюшесея млело ктдсталлизуют посредством затирания метиленхлори.дом и эфиром, о сасывают тт под ракуумом т. пл. 101°С (разложе;:ге). Выход 59 %; Полосы ИК-спектра при 3340, 3050, 1796, 1765, 1628, 1265, Г145 (в «Nnjol) 1087 и ГЛ,:-1 П П И м С Р 22. А. /3-a-f(2-оксо - З-бензолсульфонил-1-имиазо,) - карбониламино - бензилпеницилд-пгугатрийЭтот пенициллин получают согласно оппсанному в примере 1 Л способу кз 5 вес. ч. 1-хлоркарбонил - 2-оксо - З-бепзолсульфоаНЛимидазолидина и 7,5 вес. ч. ампилнллина. Выход 94%. Содержание р-лактама 95%. Вычислено, %: (содержание воды 3,5% учтено), %: С 48,0; Н 4,4; N 10,8; S 9,9. Найдено, %: С 48,1; И 4,6; N 10,9; S 10,5. Полосы ИК-снектра при 3300, 1770. 1740, 1680, 1610, 1530, 1260, 1184 л 1136 см-. ЯМР-сигналы при т 1,8-2,1 (2Н) 2.2-2,8 (8Н) 4,4 (1Н), 4,5 (2Н) 5,8 (1Н) 6,15 (4Н) 8,45 (ЗН) и 8,5 част, на миллион (31-1). Б. 1-Хлоркарбонил - 2-оксо - 3-бснзолсульфонилимидазолидин. Соединенную при 0°С смесь из 80 вес. ч. 1-бензолсульфонил-2-оксоимидазолидина, 69 вес. ч. фосгена, 31,6 вес. ч. пиридина и 350 об. ч. дихлорметана смешивают в течение ночи при комнатной температуре и затем выпаривают досуха. После этого, взмучивают в 500 об. ч. ледяной воды, отсасывают, остаток подают в 500 об. ч. дихлорметана, сушат над MgSO.., фильтруют, выпаривают раствор снова досуха и перекристаллизовывают из ацетона - петролейного эфира т. пл. 161°С. Выход 64%. Вычислено, %: 41,6; П 3,5; С1 12,3; N 9,7; S 11,1. Найдено, %: С 41,6; Н 3,0; С1 12,2; N 9,7; S 10,7.

- со-БН- сн - сом

К размеш,ен«ому раствору из 16,3 вес. ч. ампициллина и 5,7 вес. ч. триэтиламина в 100 об. ч. воды прибавляют по порциям в течение 15 мин 8 вес. ч. 1-(Ы-нитрозо-Х-метиламинокарбоиил) - 3 - этоксикарбонилгуанидина. Вспениваюш,уюся вначале смесь размешивают в течение 4 час при комнатной температуре, отсасывают от нерастворимого, наслаивают 200 об. ч. уксусного эфира и, охлаждая льдом, подкисляют посредством разбавленной соляной кислоты до значения рН 2. Из раствора уксусного эфира пенициллиновой

Cli,(HI-70№ffi -С --.1 -CG-N- КО

В охлажденный льдом раствор из И вес. ч. 1-(метиламинокарбонил) - 3-этоксикарбонилгуанидина в 58 об. ч. 5 н. соляной кислоты в течение 20 мин вкапывают раствор из 7,7 вес. ч. нитрита натрия в 13 об. ч. воды. Дополнительно раз.мешивают в течение 1 час при температуре 0°С, отсасывают выпавший желтый осадок и вымывают небольшим количеством ледяной воды. Выход 8,4 вес. ч. ПроV 3

-NY 3

CCO}fa

кислоты изолируют, как описано в примере 1 А, пенициллин в виде натриевой соли путем осамчдения раствором 2-этилгексаноата натрия. Выход 15%. Содержание р-лактама 66 %.

Полосы И1 -спектра: при 3250, 1760 и 1665 см-.

ЯМР-ситиалы: при т 2,4-2,8 (5Н),4,4 (1Н), 4,5 (2Н), 5,8 (ЗН), 8,4 (ЗН), 8,5 (ЗН) и 8,8 част, на миллион (ЗН).

В. 1-(Х-Нитрозо-Ы-метиламинокарбонил)-3этоксикарбонилгуанидин

дукт согласно примеру 28А во влажно.м виде переводят в пенициллин согласно примеру 28 Л. Небольшую пробу сушат под вакуумом Р2О5 т. пл. 116°С (разложение).

Вычислено (при расчете учтено содержание 15% XaCl), %: С 28,1; Н 4,3; N 27,4.

Найдено, %: С 27,0; Н 4,3; N 28,2.

Полосы ИК-спектра при 3400-2400, 1790, 1762 и 1725 см-1. Полосы ИК-спектра: при 1802, 1732, 1318 и 1200 с-м-1. ЯМР-сигналы: при т 1,8-2,1 (2Н), 2,1-2,5 (311) и 5,,1 част, на миллион (4Н). В. 1-Бензолсульфонил-2 - оксоимидазолидин. Ш 86 вес. ч. 2-оксоимцдазолидина, 194 вес. ч. бензолсульфохлорида, 800 об. ч. тетрагидрофурана, 500 об. ч. хлороформа и 101 вес. ч. триэтиламина смешивают в течение ночи при телгпературе 50°С и затем выпаривают досуха под вакуумом. Остаток прибавляют постепенно, раз.мешивая, к 100 об. ч. ледяной воды, отсасывают и перекристаллизовывают остаток из этанола, т. пл. 155°С. Выход 35%. Вычислено, %; С 7,7; Н 4,4; N 12,4; S 14,2. Найдено, %: С 47,8; Н 4,5; N 12,2; S 14,3. Полосы ПК-спектра: при 3280, 1740, 1700, 1280, 1178, 1095 и 1060 см-. ЯМР-сигналы: при t 1,8-2,6 (Э6Н) 6,1 (Э2Н) и 6,7 част, на миллион (2Н) (в DMSO-de). Пример 23. 1)-а-(4-Имино-5 - этоксикарбонилбиуреидо)б ев 3 ил п ен II цилл и н н атр ий

В. 1 - (Метиламинокарбонил) - 3-этоксикарбонилгуанидин.

В суспензию из 10 вес. ч. этоксикар боиилгуанидина (получено по Hergestellt nach Isr. I. Chem. 8, 651, 1970) в 60 об. ч. безводного диоксаиа подают 5,1 вес. ч. метилизоцианата, причем температура повышается до 45°С и осадок растворяется. По истечении некоторого времени опять выделяется кристаллический осадок, которыР отсасывают после охлаждения и промывают эфиром. Сушат под вакуумом над PsOs и парафиновыми крошками, т. пл. , Выход 80%.

Вычислено, %: С 38,2; Н 6,4; N 29,8.

Найдено, %, С 38,8; Н 6,4; N 29,1,

Полосы ИК-спектра: нри 3380, 3300, 1730, 1700-1600, 1580-1520, 1300, 1260 и 1155 см(в «Nujol).

ЯМР-сигналы: при т 1,0 (ЗП), 2,8 (Ш), 5,95 (2П), (в DMSO-de) 7,3 (ЗН) и 8,8 част, на миллион (ЗП).

П р и м е р 24.

A. -a-{3-(N-l,l -диоксоизотиазолидин - 2ил)-карбонил - 3-метил} - уреидобензилпенициллиннатрий.

Этот пенициллин получают согласно описанному в примере 16 способу из 12,0 вес. ч. амнициллина и 6,3 вес. ч. хлорида карбамиНОВОЙ КИСЛОТЫ -(1,1-ДИОКСОИЗОТИаЗОЛИДИН2-ил)-карбонил -.метила. Однако подкисляют раствор пенициллиновой соли до значения рН 2,0, температуру раствора при этом поддерживают при 0°С и сушат раствор свободной ненициллиновой кислоты только в течение 15 мин при в смеси из эфира - уксусного эфира над MgS04. Выход 11,2 вес. ч. Содержание р-лактама нрибл. 100%.

Электрофорез пенициллина показывает, что суш,ествует только одно антибиотически действующее веш,ество. Удельное вращение сс 589+141° (метанол - вода). ЯМР-ситналы: цри т 2,4-2,8 (5Н), 4,3-4,6 (ЗН), 5,8 (1Н), 5,9-6,3 (2Н), 6,4-6,8 (2П), 6,6 (ЗП) 7,3-7,6 (2П) и 8,3-8,5 част, на миллион (6П).

B.Хлорид Ы-:(1,1-диоксоизотиазолидин - 2ил) -карбонил -метилкарбаминовой кислоты

0

co-n-c

1 С СН-,

в раствор из 10,0 вес. ч. бихлоркарбонилметиламина («Байер АГ, предварительный патент ФРГ 1932830) в тетрагидрофуране (100 об. ч.) вкапывают при комнатной температуре раствор из 7,7 вес. ч. 1,1-диоксоизотиазолина и 8,8 об. ч. триэтиламина в 30 об. ч. тетрагидрофурана. В течение 1 час дополнительно размешивают нри комнатной температуре, отсасывают образовавшийся гидрохлорид триэтиламина и промывают тетрагидрофураном. Соединенные фильтраты полностью выпаривают под вакуумом и перекристаллизовывают остаток из горячего тетрагидрофурана, добавляя небольшое количество нентана. Выход 13,1 вес. ч. т. пл. 102-103°С.

Вычислено, %: С 30,0; П 3,8; С1 14,7; N 11,6; S 13 3

Пайдено, %: С 30,1; П 3,9; С1 14,3; N 11,6; S 13,3.

ЯМР-сигналы: при т 6,15 (трехкр.) (2П), 6,65 (трехкр.) (2П), 6,8 (ЗП) и 7,3-7,9 част, на миллион (многократно).

Полосы РЩ-снектра: 1700 и 1740 см- (С 0). При м ер 25.

А. (метилсульфониламинокарбонил)имидазолидино-2-ил-,1 - карбониламино}-бензилпенициллипнатрий.

Этот пенициллин получают согласно описанному в примере 20 способу из 10,0 вес ч. ампициллина и 5,9 вес. ч. 3-(метилсульфоннламинокарбонил - 1 - хлоркарбонилимидазолидинона-(2). Выход 9,8 вес. ч. Содержание рлактама 82%.

ЯМР-сигналы: при т 2,4-2,8 (5П) 4,3-4,65 (ЗП) 5,8 (1П) 6,05-6,45 (4П) 6,95 (ЗП) и 8,35-8,75 част, на миллион (6П).

Вычислено, %: С 40,1; П 5,2; N 11,7; S 8,9.

Пайдено, %: С 40,4; П 5,2; N 11,7; S 8,8. Содержание 5,8% 2-этилгеюсаноата натрия и 10% воды учтено.

Пенициллин показывает при электрофорезе (микробиологическое определение с Subtilis) только одно пятно.

Б. 1 - (Метилсульфониламинокарбонил - 3хлоркарбонилимидазолидон-(2)

СО CHj-S02-NH-CO-li If-COCl

7,0 вес. ч. 1-хлоркарбонилимидазолидинона(2) растворяют или суспендируют в 50 об. ч. тетрагидрофурана, добавляют 5,7 вес. ч. метансульфонилизо:цианата и смесь размешивают сперва в течение 26 час при комнатной температуре. Так как практически еще не произошла реакция, прибавляют 5 каплей пиридина и смешивают в течение дальнейших 65 час при комнатной температуре. Затем отсасывают кристаллический осадок. Выход 10,5 вес. ч.; т. пл. 218-220°С.

Вычислено, %: С 26,7; П 3,0; С1 13,1; N 15,6; S 11,9.

Пайдено, %: С 27,2; П 3,2; С1 12,8; N 15,5; S 11,9.

ЯМР-сигналы: нри т 5,8-6,2 (многократно) (4П) и 6,7 часть на миллион (ЗП). ИК-спектр: 1800 к 1730 см- (С 0). Пример 26.

А. (Метилсульфониламинокарбонил) уреидо -бензилпенициллиннатрий

CH3-S02-Wl-CO-:NH-CO-:NH-CH-CO-№

Этот пенициллин получают согласно описанному в примере 20 способу из 11,2 вес. ч. ампициллина и 6,4 вес. ч. М-мезил-Ы-хлоркарбонилмочевины. Выход 3,4 вес. ч. Содержание р-лактама 66,5%.

Вычислено, %: С 39,3; Н 5,1; N 10,9; S 10,0.

Найдено, %: С 39,6; Н 6,1; N 10,2; S 10,0.

Содержание 6,6% 2-этилгексаноата натрия и 9% воды учтено).

Микробиологически развитая (бакт. Subtilis) электроферрограмма показывает наряду с большим центром задержки еще второй, очень маленький центр задержки.

Б. -Мезил-Ы-хлоркарбонил-мочевииа.

В смесь из 10,5 вес. ч. N-мезилмочевины, 60 об. ч. дихлорметана и 15,0 вес. ч. фосгена, охлаждая, вкапывает 6,1 об. ч. пиридина, по истечении нескольких часов удаляют при 0°С избыточный фосген, отсасывают образовавшийся осадок и фильтрат полностью сгушают под вакуумо.м.

Получают вязкое масло, которое в карбонильной области ИК-спектра имеет абсорбцию при 1800 . Вешество применяют без дальнейшей очистки для получения пенициллина.

Пример 27.

А. 1)-а-(3-метилсульфонил - 4-или-5-метилимидазолидинон - (2) - ил-1)-карбониламино бензилпенициллиннатрий.

Этот пенициллин получают согласно описанному в нримере 20 способу из 12,0 вес. ч. ампициллина и 7,7 вес. ч. 1-метил:сульфонил-3хлоркарбонил-4-или - 5-метилимидазолидинона-(2). Выход 9,3 вес. ч. Содержание р-лактама 94%.

Вычислено, %: (с 1,33 моль Н2О): С 44,0; Н 4,8; N 11,7; S 10,7.

Найдено, %: С 44,0;

Н 5,0; N 11,4; a 589+135,9°

Удельное вращение НОЛ - вода).

ЯМР-сигналы: при т 2,2-2,65 (5Н) 4,25- 4,6 (ЗН), 5,75 (Ш) 5,8-6,4 (ЗН) 6,6 (ЗН) 8,3-8,5 (6Н) и 8,6-8,8 част, на миллион (ЗН).

Б. 1 - Метансульфонил - 3 - хлоркарбонил-4или 5-метилимидазолидинон- (2)

СО

CH,-80,V Vc V Cl

СН

3

13,4 вес. ч. 1-метансульфонил - 4-или 5-нмидазолидинона-(2) подают в раствор из 15,0 вес. ч. фо:сгена в 60 об. ч. дихлорметана и вканывают при 6,1 об. ч. пиридина. Затем оставляют стоять в течение ночи при комнатCHjCO ока

НОИ температуре, удаляют посредством су.хого воздушного потока имеюшийся еще фосген и затем полностью сгущают раствор под вакуумом. Остаток, представляющий собой масЛо, сушат в эксикаторе над Р2О5. Вы.ход 27 вес. ч.

Полосы IiK-спектра в карбонильной области: 1800, 1760 и 1720 см-«.

В. 1-Л1етансульфопил-4-или 5-метилимидазолидинон- (2)

00 /

1:н,-8о, да I /

CHi

Смесь из 53,8 вес. ч. 4-метилимидазолидинона-(2) и 64,5 вес. ч. хлорида метансульфокислоты нагревают в ванне с температурой до завершения выделения НС1 (около 7 час). Получаемый сырой продукт (выход 34,2 вес. ч.) плавится при 131 - .

Путем перекристализацин из воды на водяной ванне получают продукт с т. пл. 135°С.

Вычислено, %:С 33,7; Н о,7; N 15,7; S 18,0.

Найдено, %: С 33,5; Н 5,5; N 15,3; S 18,2.

ЯМР-сигналы: при т 5,9-6,7 (многокр.) (ЗН), 6,75 (ЗН) и 8,65 и 8,75 част, на миллион (ЗН) (дублет).

Г. 4-метилимидазолидинон-2

СО

/

HN т

35

СНз

Это вещество получают путем нагревания

S 10,6. в течение 10 час смеси из 383 вес. ч. 1,2-ди(метааминопропана и 611 вес. ч. диэтилового эфира угольной кислоты в автоклаве до температуры и перекристаллизации из изонропанола. Выход 109 вес. ч.; т. пл. .

Пример 28.

А Д-а- 3-тиенил - (2)-сульфонил) - имидазолидин-2-он-1-илкарбониламнно - бензилпенициллинпатрий.

Этот пенициллин получают согласно описанному в примере 1 А способу из 3,3 вес. ч. 1-хлоркарбоНил-2-оксо-3-тиенил - (2) - сульфонилимидазолидина и 5,0 вес. ч. ампициллина.

Вы.ход 89%.

Содержание (З-лактама 83%.

Вычислено, %: С 43,4; Н 4,4; N 10,2; S 14,1.

Найдено, %: С 43,7; Н 4,2; N 10,0; S 14,1.

Нри расчете аналитических данных содержание 6,4% воды и 2,1% 2-этилгексаноата натрия учтено.

Полосы ИК-спектра: при 3320, 1770, 1742, 1680, 1610, 1530, 1258 и 1188 см-Ч

ЯМР-си1Гналы: при т 2,0-2,2 (2И), 2,4-2,9 (6Н), 4,4 (1Н), 4,5 (2Н), 5,8 (1Н), 6,2 (4И), 8,45 (ЗН) и 8,5 част, на миллион (ЗН).

Б. 1-ХлоркарбОнил - 2-ОКсо - 3- тиепил-{2)сульфонил - имйдазолидин.

Этот хлорид карбаминовой кислоты получают согласно описанному в иримере 27 Б способу из 2,9 вес. ч. 1- тиенил-(2)-сульфонил -2-оксоимидазолидина и 2,7 вес. ч, фосгена. Выход т. пл. .

Полосы ИК-спектра: при 3080, 1800, 1728, 1300 и 1178 см- (в «Nujo).

В. 1- тиенил-|(2)-сульфонил - 2-оксоимидазолидин.

14,0 вес. ч. 2-хлорсульфонилтиофена и 6,6 вес. ч. имидазолидина-2 нагревают, размешивая, до 150°С до завершения выделения НС1 (около 4 час). Затем охлаждают, .встряхивают С 150 об. ч. хлороформа - ЬЬО (2:1), отделяют слой хлорофор ма, сушат над MgSO-i, кипятят с животным углем, отсасывают и выпаривают досуха. Остаток перекристаллизовывают из ацетона.

Выход 20,2%; т. пл. 174°С.

Вычислено, %: С 36,1; Н 3,5; N 12,0; S 27,5.

Найдено, %: С 35,в; Н 3,5; N 11,9 S 27,5.

Полосы ИК-Спектра: при 3230, 3080, 1738, 1705, 1172 и 1062 см-1 (в «Nujol).

ЯМР-сигналы: при т 2,1-2,4 (2Н), 2,8- 3,0 (1Н), 4,0 (1Н), 5,9-6,2 (2Н) и 6,3-6,7 част. на миллион (2Н) (в СОСЬ).

Г. -Хлорсульфонилтиофен

-SOiCl

Это соединение получают согласно методу для получения метилтиофенилсульфохлорида (описанному в Т. Org. Chem. 33, 1357, 1968) из тиофена, хлорсульфоновой кислоты и РСЦ с выходом 70% в виде твердого веш.ества с низкой точкой плавления, т. кип. 117°С (8 мм рт. ст.).

Вычислено, %: С 26,3; Н 1,6; С1 19,4; S 35,0.

Найдено, %: С 25,9; Н 2,6; С1 19,4; S 34,2.

Полосы ИК-спектра: ири 3120, 1196, 1032 и 740 см-1.

ЯМР-оигналы: при т 2,08 (2Н) и 2,75 част, на миллион (1Н).

Пример 29.

А. .D-a-(2-OKCo - 3-ацетил - 1,3 - диазациклогекс-1-ил)-карбониламино - бензилпенициллиниатрий.

Этот пенициллин получают согласно описанному в примере 1 А способу из 7,6 вес. ч. 1-хлоркарбонил - 2-оксо-З - ацетил- 1,3-диазациклогексана и 16,5 вес. ч. ампициллина. Выход 93, %. Содержание р-лактама 94%.

Вычислено, %: С 48,1; Н 5,2; N 12,2; S 5,5.

Найдено, %: С 48,0; Н 5,5; N 12,2; S 6,2. При расчете содержание 6% воды учтено.

Полосы ИК-спектра: при 3250, 1772, 1700, 1615, 1520, 1305 и 1180 .

ЯМР-сигиалы: при т 2,3-2,8 (5Н), 4,4 (1Н), 4,5 (2Н), 5,8 (1Н), 6,0-6,4 (4Н), 7,5 (ЗН), 7,8-8,3 (2Г1), 8,4 -(ЗН) и 8,5 част, на миллион (ЗН).

Б. -Хлоркарбонил-2 - оксо-3 - ацетил - 1,3диазадиклогексан

о

/ .

U

СНзСО--Я

Этот хлорид карбаминовой кислоты получают согласно описанному в примере 27 Б способу из 7,1 вес. ч. 1-ацетил-2-оксо-1,3-диазациклогексана и 10 вес. ч. фосгена (масло). Выход 89%. Вычислено, %: С 41,1; Н 4,4; С1 17.4; N 13,7.

. Найдено, %: С 41,1; Н 4,5; С1 17,1; N 13,3. Нолосы НК-спектра: при 2950, 1800, 1730, 1706, 1400, 1376, 1320, 1295, 1202, 1178 и 1054 см-1.

ЯМР-сигпалы: при т 5,9-6,3 (4Н), 7,45

(ЗН) и 7,65-8,15 част, на миллион (2Н).

В. 1-ацетил-2-ок.со-1,3-диазациклогексан

О

II

CHjCo-iq ж

Смесь из 10 вес. ч. 1,3-диазациклогексана2-он, 11,8 вес. ч. ацетилхлорида, 8,7 вес. ч. пиридина, 50, об. ч. тетрагидрофурана и 50 об. ч. хлороформа размешивают в течение суток при компатной температуре, отсасывают и промывают тетрагидрофураном - хлороформом (1:1).

Соединенные растворы выпаривают досуха, перекристаллизовывают из ацетона - этанола, добавляют 50 об. ч. полунасыщенного раствора NaHCOa и экстрагируют 3 раза, каждый раз 50 об. ч. уксусного эфира. Сушенные над MgSO4 экстракты выпаривают, остаток перекристаллизовывают из ацетона - петоолейиого эфира. Выход 53%; т. пл. 132°С.

Вычислено, %: С 50,7; Н 7,0; N 19,7. Найдено, %: С 50,5; Н 7,1; N 20,1. Нолосы ИК-спектра: при 3345, 1708, 1664, 1320, 1281, 1250, 1175, ИЗО и 1022 см- (в «Nujol).

ЯМР-сигиалы: при т 6,1-6,4 (2Н), 6,6- 6,85 (2Н), 7,5 (ЗН) и 7,8-8,3 част, на миллион (2Н) (в СОзОО). Пример 30.

DO. - (3 - метилсульфонилимидазолидиион(2)-ил-1) - карбониламино - 1,4-циклогексадиен - ил-1-метилпенициллиннатрий.

Этот пенициллин получают согласно описанному в примере 20 способу из 2,5 вес. ч /)-а-амипо-1,4-циклогексадиен - ил - -метилпенициллина и 1,6 вес. ч. Ьметилсульфонил-З37

хлорка.рбонилимидазолидинона - (2). Выход 2,6 вес. ч. Содержание р-лактама 87%.

ЯМР-сигналы при т 4,0 (1Н), 4,3 (2Н), 4,4 (2Н), 4,0 (1Н), 5,8 (1Н), 6,0 (4Н), 6,6 (ЗН), 7,2 (4Н) и 8,2-8,4 част, на миллион (6Н).

|П р и м е р 32.

D-a-(2 - оксо - 3 - фонилсульфонилимидазолиН - 1-ил) - карбониламино - я-оксибензилпенициллиннатрий.

Этот пенициллин получают описанным в примере 1 А образом из 0,69 вес. ч. 1-хлоркарбонил-2-оксо - 3 - фенилсульфонилимидазолина и 1,0 вес. ч. )-а-амино-/г-оксибензилпенИЦиллина.

Выход 60%. Содержание пенициллина согласно ЯМР- и ИК- спектрам 82%.

Полосы ИК-спектра: при 3325, 1770, 1735, 1673, 1605, 1560-1510, 1258, 1184, 1134 и 768 (в парафин, масле Nujol).

ЯМР-сигналы; при т 1,8-2,05 (2Н), 2,2- 2,6 (ЗН), 2,8 (2Н), 3,25 (2Н), 4,6 (ЗН), 5,85 (1Н), 6,15 (4Н), 8,45 (ЗН) и 8,5 часть на млн. (ЗН).

Согласно ЯМР-опектра продукт содержит 9% натрий-2-этилгексаноата, 7% воды и 2% простого эфира.

Формула изобретения

А-2-Ж-СН-СО--Ш-Ш-СН xCHj

,

соон

38

«

-Щ па-Ъ- или4-апи-1.группа О SNH

ПII

,С гг

V-. , , V. ,

1J-R I-SO.-Rlj-S02-opa/7

. -С-или -СQ - zpunno

G 4

G G

GG

II

,-C-GO-C-,

-C-O-C2и.тс;

I1

GG

GG

G

I

-N-C-,-(C)

1 0 ил 1

О или

R G G

-группа

G

С

I

-1C

(с)-.

,-с-о-с-.-с-.-с-,

G

G

С R С

GGGGО G G

. -с-сс-с- -(с). G

I ч

GG

где А-г/rt/mo

/YX

NSC-TJ К

Ч/

40

/

HSG-N-T-NN N 1 I

H, Rt

VQ/

«,-C-S-Y K-, R.-J-S-Y-,,-,

J, i

RI К.

ГХ-1 - с -It- ,R,-X--N-C -NR, , |j

Rt R,-C- J-Y--S- X-N-T-K -c/4 I

G G

где R - неразветвленный илиразветвленный

45алкильный радикал счислом атомов

углерода до 5.

G - водород или R, стрела вдвухвалентном

50 промежуточном звене

означает, что вызываемое обеими свободными валентностями промежуточного звена связывание двух атомов происходит не любым, а указанным стрелой образо.м.

RI - Н (только в том сл-учае, если X одновременно не означает ), аякил с числом атомов углерода до 10, циклоалкил с числом атомов углерода до 10, алкенил с числом атомов углерода до 10, циклоалкенил с числом атомов углерода до 10, виеил, арнлвинил, моио-, ди- и триталоид-низший ал