Способ получения производных пенициллина или цефалоспорина или их солей в виде смеси изомеров или отдельных изомеров или гидратов Советский патент 1979 года по МПК C07D499/54 A61K31/431 A61K31/546 C07D501/10 C07D501/22 C07D501/34 

3 оксилом, нитро-, пианогруппой, С -алкилсульфонилом, С| -С -алкок сикарбонилом; тиенил, незамещенный или замещённый галогеном,, не замещенный или замещенный галогеном Cj -С -алкилом, С -С -алкоксикарбони лом, нйтро-, CFl COOCHjj-группой, сти рил, пиридил, 5-метилизоксазолил, пиронил;, R- водород, метоксил В - фенил, п-оксифенил, 1,4-цик логексалиен-1-ил и .Y - означает группы t-CH,-T -СЯ где Т - атом водорода, окситруппа, -О-СО-алкил с 1-4 атомами углерода в алкильном радикале тиадиазолилтио или тетразолилтиогруппа, незамещенные или замещенные алкилом с 1-4 ат мами углерода или CFj, причем соеди нения формулы I относительно хирали тетного центра С могут находиться обеих возможных R и S-конфигурациях а также в качестве смеси образующих п|эи этом диастёреомеров, причем сое динения формулы I могут находиться бтнъсйтёльно ймйногруппы как в синФорме, так и в антиформе, или их со лей в виде смеси изомеров или отдел ,ных изомеров, или гидратов. Соедине ния формулы II , . . -Л . л jN - tH- СО- НН В, С и Y имеют указанные зна где R, или их соли подвергают взаимо чения. действию с соединением формулы III N - N IJ-COW , R - / где R имеет указанные значения, W - атом галоида, азидогруппа, в присутствии воды, инертного органического растворителя или их смеси в присутствии связывающего Кислоту агента при температуре от (-)20 до ( + 150С с последующим выделением, целевого продукта в свободном виле или иде соли и в 1вйдё смёсей и зомеров или отдельны изомеров или гидратов . Получаемые соединения в случае необходимости переводят в.нетоксичные фармацевтически переносимые соли или полученные соди переводят в свободные кислоты. Нетоксичные, фармацевтически пе реносимые соли соединений приведенн формулы представляют собой срли этих соединений с нёС1рганическийй й органическими основаниями у кислой карбоксильной группы или у кислых карббйШлЬных групп и групп сул ьф6кис7лоты. Для этой цели можно использовать все обычно применяемые в фармацевтической химии, в частности в химии антибиотиков, основания. В качестве неорганических оснований можно использовать, например,гидроокиси щелочнь1Х и щелочно-земельных металлов, карбонаты щелочных и щелочноземельных металлов, гидрогенкарбонаты щелочных металлов, как например/ гидроокись натрия и калия, гидроокись кальция и магния, карбонат натрия и калия, карбонат кальция, бикарбонат натрия и калия; гидроокись алюминия и гидроокись аммония. В качестве органических аминов можно использовать первичные, вторичные и третичные алифатические амины, а также гетероциклические амины, например ди- и три(низший)алкиламины, например диэтиламйн, триэтиламин, три-Ji-оксиэтиламин, прокаин, дибензиламин, N,N-дибензилэтилендиамин, Ы-бензил- -фенилзтиламин, N-метил- и ,Н-этилморфолин, 1-эфенамин, дегидроабиетиламин, N,N-бис-дегидроабиетилэтилендиамин, N-(низший)алкилпиперидин. В качестве основания можно также применять такие основные аминокислоты, как,например, лизин или аргинин. Особенно предпочтительными солями являются натриевые соли. Соединения общей формулы III, в которых W означает азид, получают обычным образом, например взаимодействием соответствующих соединений формулы III, где W означает галоид, с азидами, например щелочных металлов. В Качестве разбавителей можно использовать воду, а также все инертные органические растворители, предпочтительно такие, которые можно смешивать с водой. К ним принадлежат прежде всего низшие диалкилкетоны, например ацетон, метилэтилкётон, простые циклические эфиры, например тетрагидрофуран и диоксан; нитрилы, например ацетонитрил, низшие диалкилформамиды, например диметилформамид; низшие алкилированные спирты, например этанол и изопропанол, а также диметилсульфоксид. Эти растворители можно прямейять в смесях друг с другом, а также в любых смесях отдельных или нескольких из этих растворителей с водой. Предлагаемый способ можно также проводить в присутствии: (а) исключительно воды, (б) одного или нескольких органических растворителей и/или воды и одного или нескольких органических растворителей. Если благодаря наличию воды во время реакции возможно измерение рН, то рН реакционной смеси поддерживают предпочтительно в пределах 6,5-7,5 за счет добавки оснований или применения буферных смесей. Однако предлагаемый способ можно также проводить при рН 4,5- 9 JО или :2/б-4,5., Кроме того, возможно проведение реакции в среде несмешивающихся с водой растворителей, та ,ких, как например галогенированные углеводороды (хЛороформ или метиленхлорид) с добавкой органических осно ваний (предпочтительно низших.алкиламинов) таких как триэтиламин, диэтиламин или циклических оснований, как М-этилпиперидин. Можно проводить реакцию также в смеси воды и несмеши вающегося с водой растворителя, такого, как например диэтилэфир, в галогенированных углеводородах, как хлороформ и метиленхлорид; в сероводороде, изобутилметилкетоне, сложных эфирах, как этиловый эфир уксусной кислоты, ароматических углеводородах как бензол. При этом реакционную мас су целесообразно интенсивно размешивать и поддерживать рН 4,5-9,0 или, например 2,0-4,5 за счет добавки основания или применения обычных буферных растворов, например фосфатных .ацетатных или цитратных буферов. Одн ко реакцию можно также проводитьтолько в воде в отсутствие органичес ких растворителей, но в присутствии органического или неорганического ос нования или с добавкой обычных буфер ных средств. В качестве связывающего кислоту агента можно использовать неорганические и органические основания, кот рые трудно поддаются ацилированию вследствие пространственных затрудне ний. В качестве неорганических оснований можно использовать гидроокись натрия и калия. В качестве органичес ких оснований практически применяютс се не поддающиеся или трудно, поддаю щиеся ацилированию алифатические или циклические амины, а также гетероароматические основания. В. качестве оснований можно использовать, наприг мер третичные амины, предпочтительно такие низшие алкиламины, как триэ-тиламин, и/или цикличес:кие основания, например пиридин. В качестве трудно поддающегося ацилированию вторичного амина можно привести дициклогексиламин. Добавка основания необходима лиш в том случае, если в ходе реакции о разуются кислые соединения, т.е. в случае,-если W - галоид или азидо группа. Реакцию можно проводить при нормальном, пониженном или повышенном давлений. Обычно -работают при нормал ном давлении. Исходные соединения можно применять в эквимолекулярных количествах или, чтобы облегчить очистку, или повысить выход, целевого продукта,-один из реагентов целесообразно бра в избытке. Так, например, чтобы уменьшить степень разложения исходного соединения III в содержащей воду смеси 6 6 растворителей, исходное соединение II можно применять в избытке, равйом 0,1-0,3 молярного эквивалента. Избыток реагента II легко удаляется благодаря хорошей растворимости в водных минеральныхкислотах. Реагент формулы III также можно применять с избытком, равным, например 0,1-1,0 молярному эквиваленту. При этом реагент общей формулы II лучше используется.и протекающее в качестве побочной реакции в среде содержащих воду растворителей разложение реагента .общей формулы III компенсируется. Чистота получаемых антибиотиков едва-ли ухудшается, так как используемые в избытке соединения общей формулы III в воде быстро превращаются в нейтральные, содержащие азот гетероциклы, которые можно легко удалять. Количество применяемых в случае необходимости оснований зависит от величины рй. Если рН не устанавливается или же измерение рН невозможно или нецелесообразно из-за отсутствия достаточного количе;ства вода в разбавителе, то предпочтитёль н о7д6 б вляют 2 молярных .эквивалента осно.вания. Переработка реакционных смесей для получения предлагаемых соединений и их солей производится известными приемами. Известными в органической химии приемами также производятся выделение и очистка получаемых соединений, а также переведение свободных кислот в соли Или переведение солей в свободные кислоты. Соединения общей формулы Г в виде свободных кисЛотмогут быть как кристаллическими, так и аморфными;они проявляют одинаковую антибактериальную активность как в свободном от воды состоянии, так и в различных гидратных формах. Соединения общей формулы 1 в виде солей,например натриевых, также могут быть и кристаллическими, и аморфными они также проявляют одинаковую антибактериальную активность как в свободном от воды состоянии,так и в содержащем воду состоянии, например в виде гидратов. Используемый в примерах с -амкнобензилпенициллин содержит примерно 14% воды. Но можно применять такжеи безводный сс-аминобензилпенициллин. Используемый в примерах fA-амино-п-оксибензилпенициллин содержит примерно 13% воды. Но его можно также применять и безводным. Используемая в примерах 6- 2-амино-2- (1, 4-циклогексадиен-1-ил) -ацётамидо пенициллановая кислота в осйовном безводна. Используемая в примерах 7-(с -аминофенилацетамидо)-3-метил-цеф-3-ем-4-. -карбоновая кислота содержит примерно 5% воды. Ее можно применять также и безводной. 7. . Используемая в примерах 7-( оС-ам нофенилацетамидо)-З-ацетоксиме ил-цеф-З-ем-4-карбоновая кислота соде жит примерно 8% воды. Но ее также можно применять и безводной. Содержание воды в исходных соеди нениях не сказывается отрицательно при проведении предлагаемого способ АМПИЦИЛЛИН означает сзС-аминобензилпенициллин, амоксиллин - оС-амин -п-оксйбензилпенициллин и эпициллин -с(-амино- - (1, 4-циклогексадиен-1-ил метилпенициллин, каждый в виде D-, R-конфигурации в боковой цепи. , Цефалексин означает 7-(оС-аминоф нилацетамидо)-3-метил-цеф-3-ем-4-карбоновую кислоту, цефалоглицин 7- (о -аминофенилацетамидо) -3-ацеток симетил-цеф-З-ем-4-карбоновую кисло ту, каждую в виде D-, R-конфигурации в боковой цепи. Спектры ЯМР предлагаемых соедине ний снимают в растворе CDjOD, если ничего другого не указано. При этом сокращения в скобках означают: с - синглет, g - дублет, t - триплет, kb - квартет, м - мультиплет,ДБ -си тема АБ. ИК-спектры предлагаемых соединени сняты в суспензии парафинового масл если ничего другого не указано. В примерах применяются следующие сокращения: ТГФ - тетрагидрофуран; ДМФ - диметилформамид; абс. - абсолютный; т.разл. - температура разложения; простой эфир - простой диэтиловый эфир; уксусный эфир - этиловый эфир уксусной кислоты; комнатная тем пература 20°С, ДМСО - диметилсульфоксид. Данные по выходу в %% означают выход в %% от теоретического. Пример 1. АМПИЦИЛЛИН (14 вес.ч.) суспендируют в 80%-ном водном тетрагидрофуране (140 об.ч.) и растворяют в необходимом количестве триэтиламина (рН 8,0); размешивая медленно добавляют 1-хлоркарбонил-2-оксо-3-бензальиминоимидазолидин(7,8 вес.ч., см.пример 1, 2), при этом путем добавления триэтиламина поддерживают значение рН 7,0-7, 5. Продолжают размешивать, добавляя триэтиламин для поддержания значения рН в данной области, примерно 1-2 ч. Разбавляя водой (200 об.ч.), устанав ливают значение рН до6,5; в вакууме упаривают почти весь тетрагидрофуран оставшийся водный раствор промывают в делительной воронке эфиром, добавляют уксусный эфир иJразмешивая, под кисляют разбавленной соляной кислотой до установления значения рН 2. Органическую фазу отделяют, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над MgSO и после разбавления таким же количеством простого эфира,содержащем метанол, смешивают с 1 М раствором 2-этилгексано 7 атнатрия до окончания выделения. Натрий-6-{«С- (2-оксо-З-бензальиминоимидазолидин-2-ил)карбониламино -фенилацетамидо пеницилланат отсасывают, промывают простым эфиром и затем - смесью простого эфира, метанола (510%). и изопропанола и сушат. Выход 6,2 вес.ч., содержание -лактама 91%. По спектру ЯМР вещество содержит еще 2,5 моля воды, 0,1 моля изопропанола и 0,04 моля 3-этилгексанрата натрия, которые учтены в данных анализа. %: С 51,5; Н 5,3; Вычислено/ 13,0; S 5,0, Найдено, %: С 50,9; Н 5,2; N 12,9; S 5,1. Сигналы ЯМР при Т 2,1-2,8 (11Н); 4,3-4,65 (ЗН); 5,8 (1Н ); 6,1-6,35 (4Н) и 8,3-8,6 ч.ном. (6Н), ИК-спектр (область карбонила): 1770, 1730, 1665, 1610 и (в парафиновом масле). 1540 см . Пример 2. Na-6-{D-0 4- (2-. -оксо-З-бензальиминоимидазолидин-1-ил) карбониламино фенилацетамидо}пеницилланат также получают при суспендировании 14 вес.ч. ампициллина в J20 об.ч. 80%-ного водного диоксана; в раствор добавляют 2 н. раствор едкого натра для установления рН 8,0, затем добавляют, медленно размешивая,7,8 вес.ч. 1-хлоркарбонил-2-оксо-3-бензалиминоимидазолидина и значение рН поддерживают при 7,0-7,5 с добавкой 2 я., едкого натра. Затем продолжают размешивать, добавляя 2 н. едкий натр для поддержания указанного значения рН. Температура реакции . Переработку реакционной смеси проводят согласно примеру 1. Пример 3. Na-6-{D- - (2-оксо-З-бейзальиминоимидазолидин-1-ил)карбониламино фенилацетамидо} пеницилланат получают, заменяя применяемый в примере 1 водный тетрагидрофуран такими же объемными количествами изопропанола или ацетона и в к.ачестве связывающего кислоту вещества используют дициклогексиламин. Реакцию и переработку реакционной смеси проводят согласно примеру 1. Пример 4. Этот пенициллин получают по примеру 1 из тригидрата амоксиллина (6,0 вес.ч.) и 1-хлорк арбонил-2-оксобензальиминоимидазолидина (3,6 вес.ч.). При подкислении реакционного раствора 20%-ной соляной кислотой до рН 1,5 4асть освобождающейся пенициллиновой кислоты не поглощается уксусным эфиром. Эту часть отсасывают, промывают водой и сушат (выход 5,2 вес.ч.). Из фазы уксусного эфира добавлением 2-этилгексаноата натрия осаждают еще натриевую соль пенициллина. Выход 1,4 вес.ч. ыход 6-{D-cA. - ||2-oкco-3-бeнзaльиминoимйдaзoлидин-l-ил)-кapбoнилaминo 4-оксифенилацетамино| пенициллиновой ислоты 5,2 вес.ч. Содержание f -лактама, определенное йодометрически 81%; по спектру ЯМР 89%. Согласно спектру ЯМР вещество содержит .3,4 моля воды, и 0,5 моля прос того эфира на 1 моль вещества, которые учтены в данных анализа. Натрий-6-{О- .- (2-оксо-З-бензаль иминоимидазолидин-1-ил) карбониламино -4-оксифенилацетамидо пеницилланат. Выход 1,4 вес.ч. Содержание -лактама, определенное йодометрически 96%; по спектру ЯМР - 87%. Согласно спектру ЯМР вещество содержит 2,5 моля и 0,25 моля 2-этилгексаноата натрия на 1 моль вещества, кроме того, оно содержит неизвестную, полученную от использованного амоксила, примесь. : С 50,6; Н 5,2; Вычислено, N 12,2; S 4,6. С 51,2; Н 6,0; N 11, %: С 51.2; Н 6,0; N Найдено, 4,5. 5. Этот пенициллин Приме получают согласно описанному в примерах 1-3 методу из эпициллина (1,5 вес.ч.) и 1-хлоркарбонил-2-оксо -3-бензальиминоимидазолидина (1,1 вес.ч.). Выход натрий-6-{П- Х - (2-оксо-,3-бензальиминоимидазол-1-ил)карбониламино циклогекс-1,4-дие нил-1-ацетамидо пеницилланата 1,7 вес.ч. с содержанием } -лактам определенного йодометрически -90%, п спектру ЯМР 91%. Вещество содержит 2,5 моля воды и 0,072 моля 2-этилгек саноата натрия. Пример 6. 2,25 вес.ч. цефа логлициндигидрата суспендируют в 50 мл 80%-ного тетрагидрофурана и полученную суспензию .описанным в при мере 1 методом подвергают взаимодей ствию с 12,6 вес.ч. 1-хлоркарбонил-2-оксо-З-бензальиминоимидазолидинаПутем подкисления соляной кислотой, выделяют 7- о-(- (2-окса-З-бензаль ИМИнОимидазолидин-1-ил)карбониламинЬ фенилацетамидо -3-ацетоксиметил-цеф- З-ем-4-карбоновую кислоту (1,9 вес.ч., или 61,4%). Растворяют в 5 об.ч. диметилацетамидау добавляют 3 об.ч. метанольнргр 1 М раств ра 2-этилгексаноата натрия и, разме шивая, добавляют к 30 об.ч.смеси эфир :метанол - 10:1.При этом вьвделяется 1;7 вес.ч. натрий-/ {0-| - (2-оксо-З-бензальиминоимидазолидин-1-ил)-, карбониламино фенил ацетамйдо -3-ацет : оксиметил-цеф-З-ем-4-карбоксилата Ь температурой разложения iBO-.iesc Фазу уксусного эфира разделяют описанным в примерах 1-3 методом, йричем получаютеще О,9 об.ч. (28,0%) натриевой соли. П р и м е р 7. 7,9 вес.ч. тригй рата ампициллина в 80 об.ч. водного тетрагидрофурана подвергают взаи одействию с 2,8 вес.ч. 1-хлйркарЙрНИЛ-2-ОКСО-3-(4-хлор)бензальйминрим азолидина согласно, примеру 1. ПсэлуС1О V./VlJrl/,rAtl «А Ч.г. Д. li. J4,.jf J-fc 1,4 вес.ч. натрий-6-|D-o(-., (2710оксо-3-{4-хлор -бензальиминоимидазлирин-1-ил)карбониламино фенилацетмидо пеницилланата с точкой разложения 210-215 С и содержанием fi актама 87%.. ИК-спектр (бромид калия); 1760, 1725, 1665, 1595 см7 Пример 8. 2,0 вес.ч. эпициллиннатрия в 40 об.ч. 80%-ного (об.%) водного тетрагидрофурана подвергают взаимодействию с 3,5 вес.ч. 1-хлоркарбонил-2-оксо-З-(4-хлор)-бензальиминоимидазолидина согласно примерам 1,5. Получают 0,4 вес.ч. натрий-6- D- 1 (2-оксо-З- {4 хлор) бензальиминоимидазолидин-1-ил)карбониламино циклогекс-1,4-диенил(1)ацетамидо пеницилланата с содержанием Ь -лактама 92%. ИК-спектр (бромид калия): 1770, 1730, 1670, 1605 см . Пример 9. 2,25 вес.ч. дигидратцефалоглицина в 40 об.ч. 80%-ного (об.%) тетрагидрофурана подвергают взаимодействию с 3,5 вес.ч. 1-хлоркарбонил-2-оксо-З-(4-хлор)бензальиминоимидазолидина согласно примеру 6. Получают 0,6 вес.ч. натрий-7-{О- - I(2-оксо-З-{4-хлор бензсшьиминоимидазолидин-1-ил)карбониламино фенилацетамидо} -3-ацетоксиметил-цеф-З-ем-4-карбоксилата с содержанием f -лактама 80-85%. ИК-спектр (бромид калия): 1760, 1720, 1660, 1595 см Пример 10. 6,3 вес.ч. тригидрата амоксициллина в 80 об.ч. 80%-ного водного тетрагидрофурана подвергают взаимодействию с 2,9 вес.ч. 1-хлоркарбонил-2-оксо-3-(4-хлор)бензальиминоимидазолина согласно примерам 1, 4. Получают 4,6 вес.ч. натрий-6-{о- :. (2 оксо-3- {4-хлор} бензальиминоимидазолидин-1-ил)к арбониламино -4-оксифенилацетамидо пеницилланата с точкой разложения 220-224с. ИК-спектр (бромид калия): 1775, 1730, 1670, 1615 см . Пример. 11. 6,9 вес.ч. тригидрата ампициллина в 70 об.ч. 80%ного (об.%) тетрагидрофурана и 2,4 вес.ч. 1-хлоркарбонил-2-оксо-3-(4-метоксй)бензальиминоимидазолидина подвергают взаимодействию по примеру 1. Получают 4,5 вес.ч. натрий-6-{о-оС (2-оксо-З- {4-метокси} бензальиминоимидазолидин-1-ил)карбониламино фенилацетамидо}пеницилланата с ТОЧКОЙ разложения 213-223 С и содержанием 1 - лактама 87%. ИК-спектр (бромид калия): 1770, 1730, 16.75, 1605 CMV Пример 12. 2,0 вес.ч. эциллиннатрия в 40 об.ч. 80%-ного (об.%) тетрагидрофурана подвергают взаимодействию с 2,1 вес.ч. 1-хлоркарбоНИЛ-2-ОКСО-3-(4-метокси)бензальиминоимидазолидина аналогично примерам 1,5. Получгиот 3,5 вес.ч. натрий-бГГ- - - -..-- - , f. - - - .-{о- оС- (2-оксо-З-(4-метокси} бензаль- 11 иминоимидазолидин-1-ил)карбрниламино)циклогекс-1,4-диенил(1)ацетамидо пеиинилланата с содержанием р -лак гама 68%. ИК-спекТр (бромид калия): 1760, 1720, 1655, 1600 см. П р и м е р 13. 2,25 вес.ч. дигидрата цефалоглицина в 40 об.ч. 80%-ного (об.%) тетрагидрофурана по вергают взаимодействию с 1,41 вес.ч 1-хлор1 арбонил-2-оксо-3- (4-метокси) бензальиминоимидазолидина аналогично примерам 1,6 и разделяют. Путём подкисления выделяется 7-{о-оС-(2-okco-3- { 4-метокси бензальиминоимидазолидин-1-ил)карбониламино фенилацетамидо| -З-ацетоксиметил-цеф-З-ем -4-карбоновая кислота (1,2 вес.ч.), которая указанным в примере 1 методом с 1,9 об.ч. 1 М раствора 2-этил гексаноата натрия преврашают в натрий-7-{D-с -((2-оксо-3-4-метокси, бензальиминоимидазолидин-1-ил)карбо яиламино фенилацетамидо}-3-ацетокси метил-цеф-3-ем-4-карбоксилат. Пример 14. 6,8 вес.ч. тригидрата ампициллина в 70 об.ч. 80%ного (об.%) водного тетрагидрофурана подвергают взаимодействию с 2.5вес.ч. 1-хлоркарбонил-2-оксо-3-(4-нитро)бензйльиминоимидазолидина согласно примеру 1. Получают 3.6вес.ч. натрий-6-{в-оС-(2-оксо-3- {4-нитро бензальиминоимидазоЛидй -1-ил)карбониламино фенилацетамидо| пеницилланата с точкой разложения 220-225с и содержанием -лактама 98%. -- --- ИК-спектр (бромидкалия): 1765, 1730, 1670, 1600 см7 Вычислено, %: С 47,93; Н 4,62; S 4,74. N 14,50; 2,5 Сз, H eNjNaOjS С 47,7; Н 4,3; N 14, Найдено, 4,8. Пример15. 6,4 вес.ч. дигид рата цефалоглицина в 80 об.ч. 80%-но го (об.%) водного тетрагидрофурана подвергают взаимодействию с 4,4 вес.ч. 1-хлоркарбонил-2-оксо-3-(4-нитро)бензальиминоимидазолидина аналогично примерам 3, 5. Получают 9,3 вес.ч. натрий-7{0-оС-(2-оксо-З-{4-нитpoJбензальиминоимидазолидин-1-ил)карбониламино фенилацетамидо} -З-ацетоксиметил-цеф-З-ем-4-карбокси лата с точкой разложения 220-225 С. ИК-спектр (бромид калия); 1760, 1730, 1660, 1605 см; Найдено, %: С 48,0; Н4,1; N 13,4 S 4,4. CjgHjgN NaOjo Вычислено, %: С 48,13; Н 4,19; N 13,56; S 4,42. П р и м е р 16. 7,9 1вёсТч.трйгидрата ампициллина в 80 об.ч. 80%ного (об.%) водного тетрагидрофурана подвергают взаимодействию с 2,7 вес. 1-хлоркарбонил-2-оксо-З-(4-циано)бен 7 эальиминримидазолидина аналогично примерам 1, 3. Получа от 2,3 вес.ч. н,атрий-6-{0- сИ- I (2-оксо-3-{4-циано} бензальиминоимидазолидин-1-ил)карбониламино фенилацетамидо пеницилланата с точкой разложения 225-230°С и содержанием JS -лактама 88%. ИК-спектр (бромид калия): 2220, 1770, 1730, 1665, 1600 Найдено, %: С 51,6; Н 4,9; N 14,4. Cjg -2,5 HjO Вычислено, %: С 51,21; Н 4,76; N14,93. Пример 17. Этот пенициллин получают описанным в примере 1 методом из тригидрата ампициллина (2,0 вес.ч.) и 1-хлоркарбонил-2-оксо-3- (4-метилсульфонил) бензальиминоимид-. азолидина (1,6 вес,ч.). При этом йенициллиновая кислота выделяется в виде нерастворимого в воде и уксусном эфире кристаллического осадка (1,6 вес.ч.-). Эту пенициллиновую кислоту растворяют в небольшом количестве диметилформамида, добавляют рассчитанное .количество раствора 2-этилгексаноата натрия (в содержащем, метанол эфире) и натриевую соль пенициллина осаждают посредством вливания простого эфира. Выход 0,85 вес.ч. натрий-D-cA. - { 3-оксо-З-(4-метилсульфонил)бензальиминоимидазолидин-1-ил карбониламино}бензилпенициллина. Содержание Jb -лактама 90%. Согласно спектру ЯМР пенициллин содержит примерно 1,5 моля воды, 0,2 моля уксусного эфира, 0,25 моля диметилформамида, и 0,15 моля 3-этилгексаноата натрия, которые учтены в данных анализа. С 49,1; Н 5,1; Вычислено,, N 11,6; S 8,5, С 48,5; Н 4,8; N 11,8; Найдено, %; S 8,4. Пример 18. Этот пенициллин получают описанным в примерах 1, 3 и 6, 3 методом из амоксициллина (1,5 вес.ч.) и 1-хлоркарбонил-2-оксо-3-(4-метилсульфонил)бензапьиминоимидазолидина (1,18 вес.ч.) сначала в виде кристаллической пенициллиновой кислоты (1,8 вес.ч.), а затем в виде натриевой соли. Выход 2,0 вес.ч. натрий-D-ot- 2-оксо-З-(4-М8ТИЛсульфонил)бензальиминои:мидаэолидин-1-ил -кар6ониламино}-п-окса5бензилпенициллина. Содержание fit -лактама 85%. П р и-м е р 19. Пенициллин получают описанным в примерах 1 и 17 методом из эпициллина (,1,0 вес.ч.) и 1-хлоркарбонил-2-оксо-3-(4-метилсульфонил) бензальиминоимидазолидина (0,94 вес.ч.)сперва в виде криетЙМлической пенициллиновой кислоты (1,8 вес.ч.) и затем в виде натриевой соли. Выход натрий-С-о( - { 2-оксо-З-(4-метилсульфонил)-бензапьиминоимидазолидин-1-ил карбониламино J- «А,13- (1 4--циклогексадиен- 1-ил) метилпенициллина 1,6 вес,ч. Содержание тама 81%. Согласно спектру ЯМР пенициллин содержит примерно 3,0 моля воды, 0,3 моля уксусного эфира, 0,4 моля диметилформамида и 0,12 моля 2-этилгексаноата натрия, которые учтены в данных анализа. Вычислено, %: С 47,3; Н 5,5; N 11, 3 ; S 8,1. Найдено, %: С 46,9; Н 5,5; N 11, « 8,1. Пример 20. Цефалоспорин получагот описанным в примерах 1 и 17 методом из цефалоглицина (1,5 вес .ч и 1-хлоркарбонил-2-оксо-3-(4-метилсульфонил)бензальиминоимидазолидина (1,0 вес.ч.) сперва частично в виде кристаллической кислоты (нерастворен ная в уксусном эфире и воде часть) и частично в виде натриевой соли (растворенная в уксусном эфире част и выделенная из этой части натриевая соль - 0,75 вес,ч.). Из пенициллиновой кислоты получают еще натриевую соль описанным в примере 17 методом Общий выход 1,85 вес.ч, 7-D-cA.-l 2-оксо-3- {4-метилсульфонил бензальими ноимидазолидин-1-ил карбониламино)фенилацетамидо-3-ацетоксиметил-цеф-З-ем-4-карбонокислого натрия. Содержание р-лактама 84%, Согласно спектру ЯМР цефалоспори содержит примерно 1,7 моля воды, 0,4 моля диметилформамида, 0,4 моля уксусного эфира и 0,16 моля 2-этилгексаноата натрия, которые учтены в данных анализа. Вычислено, %: С 47,4; И 4,6; N 10,5; S 7,5. Найдено, %: С 47,3; Н 4,2; N 10, S 8,1. Пример 21. 2,6 вес.ч. 1-хлоркарбони)1-2-оксо-3- (тиофен-2-альдимино)имидазолидина и 4,1 вес, тригидрата ампициллина в 40 об,ч. 80%-ного (об.%) водного тетрагидрофурана превращают аналогично примерам 1, 3. Получают натрий-6-{D-eC-(2-оксо-3-{тиофен-2-ал ьдимино}ими аэолидин-1-ил)карбониламино -фенилацетамидо пеницилланат с точкой раз ложения 210-220°С и содержанием f -лактама 89%. ИК-спектр (бромид калия): 1760, Д720, 1660, 1600 CMV Пример 22. 2,6 вес,ч. 1-хл карбонил-2-оксо-З-(тиофен-2-альдимино)имидазолидина и 2,0 вес,ч. эпициллиннатрия в 40 об,ч, 80%-ного (об.%) водного тетрагидрофурана пре ращают аналогично примерам 1, 5, По лучают 0,8 вес.ч, натрий-6-{D-сС-(2-оксо-3-тиЬфен-2-апьдимино)имидаэолидин-1-ил)карбониламино циклегекс-1,4-диенил(1)-ацетамидо}пеници лана с точкой разложения 205-215 С содержанием J -лактама 89%, 714 ИК-спектр (бромид калия): 1770, 1730, 1665, 1605 см. Найдено, %: С 47,6; Н 5,1; N 13,0; S 1о;2. С„ Н. N Мао, S,-ZH.O, мол.вес. 530,6. Вычислено, %: С 47,61; Н 4,95; N 13,32; S 10,16. Пример 23. 1,50 вес.ч. 1-хлоркарбонил-2-оксо-3-(тиофен-2-альдимино)имидазолидина и 2,25 вес.ч. цефалоглициндигидрата в 40 об.ч. 80%-ного (об.%) тетрагидрофурана превращают аналогично примеру 6. Путем подкисления выделяется 7-{D-cX -(2-оксо-3-{тиофен-2-альдимино имидазолидин-1-ил)карбониламино фенилацетамидо| -З-ацётоксиметил-цеф-З-ем-4-карбоновая кислота (0,6 вес.ч.) которая, аналогично примерам 1, 4с 3 об.ч. 1 М раствора 2-этилгексаноата натрия превращают в натрий-7-{о- dL-(2-оксо-3- тиофен-2-альдимино имидазолидин-1-ил)-карбониламиноЗфе- нилацетамидо -З-ацетоксиметил-цеф-3-ем-4-карбоксилат с содержанием б-лактама 75-80%. ИК-спектр (бромид калия): 1755, 1720, 1660, 1600 см . Пример 24, 6,1 вес,ч, 1-хлоркарбонил-2-оксо-3-(фуран-2-альдимино)-имидазолидина и 20,4 вес.ч. тригидрата ампициллина в 200 об.ч, 80%-ного (об.%) водного тетрагидрофурана превращают аналогично примерам 1, 3. Получают 2,3 вес,ч, натрий-6 0 Л.-(2-оксо-З-фурилиденаминоимидаэолидин-1-ил) карбониламино -фенилацетамидо}пеницилЛаната с точкой разложения 200-207 С и содержанием i - лактама 81%. ИК-спектр (бромид калия): 1760, 1715, 1660, 1600 см7 Найдено, %: С 49,5; Н 4,8; N 13,5; S 5,2, С ,,5 (простой эфир) Вычислено, %: С 49,22; Н 5,04; N 13,76; S 5,26. Пример 25. 6,1 вес,ч, 1-хлоркарбонил-2-оксо-З-(фуран-2-альдимино)имидазолидин при наружном охлаждении подвергают взаимодействию с 20,4 вес,ч. ампициллинтригидрата в 200 об.ч, 80%ного (об.%) водного тетрагидрофурана при температуре , В остальном работают по примерам 8, 3, Получают Na-6- D-сС-(2-оксо-З-фурилиденаминоЛмидазолидин-1-ил) карбониламино фенилацетамидо}пеиицилланат с точкой разложения 200-207 с. П р и Мб р 26. 10,0 вес,ч. дигидрата цефалбглИцина в 100 об.ч. 80%-ного водного тетрагидрофурана и 6,1 вес.ч. 1-хлоркарбонил-2-оксо-3-фурилиденаминоимидазолидина превращают аналогично примеру 6 и разделяют. Путем медленного подкисления 0,1 Н. НСЕ при 5-10С выделяются J3,l вес.ч. кристаллической кислоты. Ее растворяют в 500 об.ч. ацетона, отфильтровывают от незначительных частиц нерастворимых веществ и сгущ ют. Остаток суспендируют в 120 об.ч воды и до полного растворения добав ляют 1,5 н. раствор едкого натра, причем значение рН устанавливают 7,5-8,0. Отфильтровывают, добавляют 940 об.ч. ацетона, затем 190 об,ч. уксусного эфира и затем прикапывают 380 об.ч.простого эфира и выделяют натриевую соль.Получают 7,8 вес.ч, кристаллического натрий-7-{о-с -(2 -оксо-3-фурилиденаминоимидазолидин-1-ил)карбониламино фенилацетамидо) -З-ацетоксиметил-цеф-З-ем-4-карбоксилатас точкой разложения 215-220 и содержанием Jb-лактама 95%. ИК-спектр (.бромид калия) : 1765, 1730, 1670,.1615, 1530, 1480, .1390, 1265, , .1020, 740, 695 см. Найдено, %: С 49,4; Н 4,6; N 12,9; S 4,9. .,-NgNaO S Вычислено, %: С 49,84; Н 4,18; 12,91;S4,92. Пример 27. 9,4 вес,ч. тригидрата амоксициллина в lOO об,ч. 80%-ного водного тетрагидрофурана подвергают взаимодействию с 5,5 вес 1-хлоркарбонил-2-оксо-3-(фуран-2-альдимино)имидазолидина, аналогично примерам 1,4, Получают (0,1 вес, натрий-6-fD- (2-оксо-З-фурилиден иноимидазолидин- -ил)карбониламино -4-оксифенилацетамидф1енидиллана ИК-спектр (бромид калия): 1775, 1730, 1670, 1615 см7 Пример 28, 13,9 вес.ч. три гидрата ампициллина в 140 об.ч, 80% ного водного тетрагидрофурана подвергают взаимодействию с 5,0 вес.ч. 1-хлоркарбонил-2-оксо-3-(2-хлортиофен-5-альдимино)имидазолидина аналогично примерам 1,3,Получают 7,5 вес натрий-6-{в-(зС - t (2-оксо-З- {2-хлор.тио фен-5-альдимино} имидазолидин-1-ил)г карбониламино фенилацетамидо пеницил ланата с точкой разложения 215-225°С и содержанием jb -лактама 90%, Пример 29, 2,5 вес,ч. дигид рата цефалоглицина в 50 об.ч, 80%-но го тетрагидрофурана подвергают взаимодействию с 1,7 вес,ч, 1-хлоркарбо нил-2-оксо-3-(2-хлортиофен-5-альдими но)имидазолидина, аналогично примера 1,6 и разделяют. Получают 2,5 вес,ч натрий-7-{D-cC- (2-оксо-З- 2г-хлортио фен-5-альдимино| имидазолидин-1-ил) , карбониламино фенилацетамидо}-3-ацет оксиметил-цеф-З-ем-4-карбоксилата. ИК-спектр (бромид калия): 1760, 1730, 1670, 1600 см7 Найдено, %: С 46,3; Н 3,9; N 11,9 S 9,5; Ci 5,0 S,-НгО CZ7 «24 CCNj Вычислено, 46,26; Н N 11,99; S 9,14; се 5,07. 716 Пример 30, 6,5 вес.ч. тригидрата ампициллина в 70 об.ч. 80%ного водного тетрагидрофурана и 2,7 вес,ч, 1-хлоркарбонил-2-оксо-3-(З-бромгиофен-5-альдимино)имидаэолидина подвергают взаимодействию по примерам 1,3, Получают 2,2 вес,ч, натрий-6-{D-d. -(2-оксо-З-{З-бромтио(ен-5-альдимино|имидазолидин-1 ил) карбониламино фенилацетамидо пеницилланата с точкой разложения 210-220 С и содержанием Jb-лактама 85%, ИК-спектр (бромид калия): 1765, 1730, 1675, 1610. см7 Пример 31, 6,5 вес,ч, дигидрата цефалогт ицина в 80 об,ч, 80%ного водного тетрагидрофурана подвергают взаимодействию с 5,0 вес,ч, 1-хлоркарбонил-2-оксо-З-(3-бромтиофен-5-альдимино)имидазолидина, аналогично примерам 1,6 и разделяют. Получают 4,2 вес.ч. натрий-7-{п-о1.- (2-оксо-3- р-бромтиофен-5-альдимино} имидазолидин-1-ил)карбониламино фенилацетамидо -3-ацетоксиметил-цеф-3-ем-4-карбоксилата с точкой разложения 190-195°С. ИК-спектр (бромид калия): 1760, 1725, 1670, 1605 см7%: С 43,8; Н 3,8; N 10,8;Найдено, S 8,1. Hj BrNgNaOfc Sj HjO Вычислено, %: С 43,50; Н 3,52; N 11,28; S 8,59, Пример 32, 7,5 вес,ч. тригидрата аммоксициллина в 100 об,ч. 80%-ного водного тетрагидрофурана подвергают взаимодействию с 6,0 вес.ч, 1-хлоркарбонил-2-оксо-З-(3-бромтиофен-5-альдимино)имидазолидина, аналогично примерам 1,4. Получают 4,3 вес,ч. натрий-б-/В-(X.- (2-оксо-3- 3-бромтиофен-5-альдиминЫ имидазолидин-1-ил)-карбониламино -4-оксифенилацетамидо)-пеницилланата, ИК-спектр (бромид калия): .1760, 1720, 1670, 1605 см Найдено, %: С 41,7; Н 4,3; S 8,3 Cjg H24BrN/NaQjS2 Н„О Вычислено, %: С 41,50; Н 3,91; S 8,84. Пример 33, Этот пенициллин получают аналогично примеру 1 из тригидрата ампициллина (2,0 нес,ч,) и 1-хлоркарбонил-2-оксо-3-циннамилиденаминоимидазолидина (2,06 вес,ч.; вещество берут в избытке из-за налиия в нем трйэтиламина) ,Выход натрий-D-c -- (2-оксо-З-цинамилиденаминбимидазолидин-1-ил)карониламино бензилпени1;иллина 2,1 вес.ч. Содержание JS-лактама 82%. Согласно ЯМР-спектру вещество соержит примерно 2,6 мол, эквивалена воды и 0,56 мол. эквивалента 2тилгексаноата натрия, учтенных при отементарном анализе. Вычислено, %: С 53,6; Н 5,6; 11,2; S 4,3. Найдено, %: С 53,6; Н 5,6; N 10, S 4,3. ИК-спектр (парафиновое масло, область карбонила): -1770, 1730, 1670, 1610 и 1525 CMV Пример 34. Этот пенициллин получают аналогично примерам 1,3 из тригидрата амоксициллина (1,5 вес.ч.) и 1-хлоркарбонил-2-оксо-3-(циннамилиденамино)имидазолиди на (1,49 вес.ч.). Выход натрий-D- -(2-оксо-З-циннамилиденаминоими азолидин-1-ил)карбониламино -п-окси бензилпенициллина 1,3 вес.ч. Содержание ) -лактама 88%. Пенициллин содержит 1,5 мол. эквивалентов воды и 0,36 мол. эквиваленто 2-этилгексаноата натрия (согласно ИК-спектру). Это было учтено при элементарном анализе. Вычислено, %: С 53,6; Н 5,2; N 11,8; S 4,5. . Найдено, %: С 53,6; Н 5,7; N 11, 34,6. ИК-спектр (парафиновое масло, об ласть карбонила): 1770, 1740, 1670, .1615 и 1555-1520 см. Пример 35. Этот пенициллин получают по примеру 1 из эпициллина (1,5 вес.ч.) и 1-хлоркарбонил-2-оксо-3-{циннамилиденамино) имидазолидин (1,77 вес.ч.; вещество берут в избытке из-за наличия гидрохлорида триэтиламина). Выход натрий-D- оС - (2-оксо-3-й,ин намилиденаминоимидазолидин-1-ил)кар бониламино - (1, 4-циклогексадиен-1-ил)метилпенициллина 1,6 вес.ч. Содержание fi -лактама 82%. Согласно ЯМР-спектру пенициллин содержит примерно 2 мол. эквивалента воды и 0,36 мол. эквивалентов 2 этилгексаноата натрия. Это бьшо учтено при элементарном анешизе. Вычислено, %: С 54,0; Н 5,6; N 11,8; S 4,5. Найдено, %: С 54,0; Н 5,7; N 11, S 4,5.I ИК-спектр (парафиновое масло, область карбо 1ила): 1772, 1730, 167 1610 и 15301см-/ П р и м ер 36. Этот цефалоспорин получают .аналогично примерам 1 и 6 из дигидрата цефалоглицина (1,5 вес.ч.) и 1-хлоркарбонил-2-окс -3-(циннамилиденамино)имидазолидина (1,08 вес.ч.; вещество берут в избы ке из-за наличия гидрохлорида триэтиламина) . -CH-N-N J /

где R - С, j( -алкил, -алкенил, циклогексенил; фенил, незамещенный или замещенный галогеном, C -Cj апкилом/ С -Cj -алкоксилом, нитро-, ци ано групп ой,

С -Сд-алкилсульфонилом, С -С4-алкоксикарбонилом; тиенил, незамещенный или замещенный гало реном; фурил, н.езамещенный или замещенный галогеном, С -С -алкилом С -С -алкоксикарбониПосле удаления тетрагидрофурана ри значении рН 7,0 Ьтсасывают неастворимый в воде и уксусном эфие осадок, который размешивают со месью уксусного эфира и воды со знаением рН 2,0. После отсасывания осаок размешивают с 10 об.ч. диметилормамида, отсасывают и после разавления фильтрата, натриевую соль саждают 150 об.ч. простого эфира. Выход натрий 7-( (2-QKCO-3циннамилиденаминоимидазолидин-1-ил) арбониламино фенилацетамидо -3-ацетксиметил-цеф-З-ем-4-карбоновой кисоты. Содержание -лакуама 80%. Согласно ЯМР-спектру этот цефалопорин содержит примерно 3 мол.эквиалента ВОДЫ и 0,65 мол. эквивалента 2-этилгексаноата натрия . Это было учено при элементарном анализе. Вычислено, %:С52,3;Н 5,4; 10,1; S 3,9. Найдено, %: С 52,4; Н 5,6; N 10,3; S 3,8. Пример 37. Этот пенициллин получают аналогично примеру 1 из тригидрата ампициллина (1,0 вес.ч.) и 1-хлоркарбонил-2-оксо-3-(3-пиридилметилиденамино)имидазолидина (0,63 вес.ч.). При подкйслении освобожденного от тетрагидрофурана и смешанного с уксусным эфиром раствора реакции часть пенициллина выделяется в виде нерастворенной в уксусном эфире свободной кислоты (0,20 вес.ч.); ИК-спектр (парафиновое масло; область карбонила): 1775, 1725, 1670 и 1520 см., Из органической фазы осаждают раствором натрий-2-этилгексаноата натриевую соль. Выход натрий-О-о. - U2-оксо-З-(3-пиридилметилиденамино)имидазолиДин-1-ил карбониламино}бензилпенидиллина 0,70 вес.ч. Содержание Jb -лактама 90%. Согласно ЯМР-спектру пенициллин примерно содержит 3,3 мол. эквивалента воды и 0,13 мол, эквивалента 2-этилгексаноата натрия. Аналогично был получен еще целый ряд соединений. Формула изобретения 1. Способ получения производных пенициллина или цефалоспорина формулы« S-X - H-do-ян -J-г лом, нитро-, СН,,СООСН2-ГРУППОЙ; ст рил, пиридил, 5-метилизоксазолил, ронил; R - водород, метоксил; В - , п-оксифенил, 1,4-ц логексадиен-1-ил и Y - означает группы где Т - атом вод орода, оксигруппа О Со алкил с 1-4 атомами углерода в алкильном радикале тиадиазолилт или тетразолилтиогруппа, незамеще ные или замещенные алкилом с 1-4 мами углерода или CF или их солей в виде смеси изоме или отдельных изомеров, или гидра тов, отличающийся тем что соединение формулы II Н|М - «Н- о где R, В, .С и Y имеют указанные знаЧеййя, или их соли подвергают 7 с соединением формувзаимодействиюлы III ОR имеет указанные значения, W - атом галогена, азидогруппа, в присутствии воды, инертного органического растворителя или их смеси, в присутствии конденсирующего агента при температуре от (-) 20 до ( + )50с, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде, в виде соли или в виде смеси изомеров или отдельных изомеров,или гидратов. 2. Способ по п.1, о т л и ч а ющ и и с я тем, что, в качестве конденсирующего агента используют неорганическое основание или трудно ацилируемый амин. . Приоритет по признакам: . 28.11.74 при R - все значения, указанные выше, В - значения, указанные выше, У значения, Т указанные выше. значения. кроме оксигруппы. 25.03.75 при Т - оксигруппа. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Патент СССР по заявке № 1972067/04, кл. С 07 D 499/01.12.72,