Сособ получения 3-замещенных тетрагидропиридинов или их солей, или их алканоилпроизводных,или их тиокарбамоилпроизводных Советский патент 1976 года по МПК C07D211/68 

с щелочами или ионообменниками, можно переводить в свободное соединение. С другой стороны, полученное свободное основание может образовать соли с органическими или неорганическими кислотами. Для получения кислотноаддитивных солей применяют, в частности, кислоты, даюш,ие терапевтически пригодные соли. Подобными кислотами являются, например, такие неорганические кислоты, как галогенводородные, на пример хлористоводородная или бромистоводородная, серная, фосфорная, азотная или хлорная; такие органические кислоты, как карбоновые или сульфокислоты, например муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, малеиновая, оксималеиновая или пировиноградная кислота; фенилуксусная, бензойная, парааминобеизойная, антраниловая, параоксибензойная, салициловая или парааминосалициловая кислота, эмбоновая кислота, никотиновая кислота, метансульфоновая, этансульфоновая, оксиэтансульфоновая, этиленсульфоновая кислота; галогенбензолсульфоновая, толуолсульфоновая, нафталинсульфоновые кислоты или сульфаниловая, или циклогексилсульфамнновая кислота; метионин, триптофан, лизин или аргинин.

Исходные вещества и целевые продукты, являющиеся смесями изомеров, можно разделять на отдельные изомеры известными способами, например путем дробной перегонки, кристаллизации и/или хроматографии. Рацемические продукты можно разделять на оптические антиподы, например при разделении их диастереоизомерных производных, путем дробной кристаллизации а- или /-тартратов, -малатов, -манделатов или -камферсульфонатов, например в соли или 1-ацилпроизводные.

Пример 1. К раствору 14,1 г сложного метилового эфира 1,4,5,6-тетрагидроникотиновой кислоты в 100 мл диэтилового эфира прибавляют медленно в атмосфере азота смесь 100 мл 2,2-н-фениллития в бензоле-диэтиловом эфире (7:3) и 50 мл диэтилового эфира с перемешиванием при -78°С. Реакционную смесь после этого слабо подкисляют 10%-ной хлористоводородной кислотой и перемещивают в течение 1 час при 25°С. Смесь разбавляют водой, органическую фазу выделяют, сущат, упаривают и остаток перекристаллизовывают из этилацетата. Получают 3-бензоил1,4,5,6-тетрагидропиридин, который плавится при 140-143°С.

Пример 2. Следующие соединения получают согласно описанному выше методу, исходя из эквивалентных количеств соответствующих исходных продуктов:

3 - (2,3 - диметилбензоил)-1,4,5,6-тетрагидропиридин; т. пл. 176,5-178,5°С после перекристаллизации из ацетона;

3 - (3,4 - диметилбензоил)-1,4,5,6-тетрагидропиридин; т. пл. 168-169°С (из ацетона);

3 - (3 - этилбензоил)-1,4,5,6-тетрагидропиридин; т. пл. 108-110°С (из ацетона);

, 3 - (2 .. оксибензоил),4,5,6-тетрагидропиридин; т. пл. 150-152°С (из диэтилового эфира);

3 - (2 - метоксибензоил)-1,4,5,6-тетрагидропиридин; т. пл. 175-178°С (из ацетона);

3 - (3,4 - диметоксибензоил) 1,4,5,6-тетрагидропиридин; т. пл. 156-158°С (из ацетона);

3 - (3 - фторбензоил)-1,4,5,6 .. тетрагидропиридин; т. пл. 129-13ГС (из ацетона); 3 - (4 - фторбензоил)-1,4,5,6-тетрагидропиридин; т. пл. 156-158°С (из ацетона);

3 - (3 - хлорбензоил)-1,4,5,6-тетрагидропиридин; т. пл. 129,5-131,5°С (из ацетона);

3 - (2,6 - дихлорбензоил)-1,4,5,6-тетрагидропиридин; т. пл. 232-234°С (из ацетона);

3 - (4 - трифторметилбензоил)-1,4,5,6-тетрагидропиридин; т. пл. 184-186°С (из ацетона);

3 - (3,5 - дитрифторметилбензоил)-1,4,5,6тетрагидропиридин; т. пл. 150-152°С (из диэтилового эфира);

3 - (4 - диметиламинобензоил)-1,4,5,6-тетрагидропиридин; т. пл. 201-203°С (из ацетона);

3 - (3 - хлор-4-метилбензоил)-1,4,5,6-тетрагидрониридин; т. пл. 157-159°С (из ацетона);

3 - (2 - хлор-5-трифторметилбензоил)-1,4,5,

6-тетрагидропиридин; т. пл. 172-174°С (из

ацетона);

1 - фенилкарбамоил - 3-бензоил-1,4,5,6-тетрагидропиридин; т. пл. 164-166°С (из уксусного эфира);

1- фенилтиокарбамоил - З-бензоил-1,4,5,6тетрагидропиридин; т. пл. 163,5-165,5°С (из ацетона);

3 - бензоил - 1,4,5,6-тетрагидропиридин; т. рл. 140-142,5°С (из ацетона);

3 - (4 - хлорбензоил)-1,4,5,6-тетрагидропиридин; т. пл. 172-174°С (из ацетона);

3 - (4 - метилбензоил)-1,4,5,6-тетрагидропиридин; т. пл. 138-141°С (из ацетона); 3 - (2 - метилбензоил)-1,4,5,6-тетрагидропиридин; т. пл. 155-157°С;

3 - (3 - метилбензоил)-1,4,5,6-тетрагидропиридин; т. пл. 141 - 143°С;

3 - (2,5 - диметилбензоил)-1,4,5,6-тетрагидропиридин; т.пл. 192-194°С;

3 - (3 - трифторметилбензоил)-1,4,5,6-тетрагидропиридин; т. пл. 130-132°С;

3 - (4 - метоксибензоил)-1,4,5,6-тетрагидропиридин; т. пл. 135-137°С;

3 - (2 - хлорбензоил)-1,4,5,6-тетрагидропиридин; т. пл. 186-188°С;

3 - (4 - бромбензоил)-1,4,5,6-тетрагидропиридин; т. пл. 181-185°С (из уксусного эфира и из ацетона);

3 - никотиноил - 1,4,5,6-тетрагидропиридин; т. пл. 141 -143°С (из ацетона);

2- метил - 3-бензил-1,4,5,6-тетрагидропиридин; т. пл. 135-138°С (из ацетона);

3- бензоил - 5-метил-1,4,5,6-тетрагидропиридин; т. пл. 128-129°С (из уксусного эфира).

Пример 3. Смесь из 9,4г З-бензоил-1,4,5, 6-тетрагидропиридина, 6,2 г ангидрида уксусной кислоты и 20 мл пиридина в течение трех дней перемешивают при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривают при пониженном давлении, остаток растворяют в бензоле, смесь вновь упаривают и остаток обрабатывают 25 мл диэтилового эфира. Смесь фильтруют и перекристаллизовывают из дизтилового эфира. Получают 1-ацетил-З - бензоил-1,4,5,6-тетрагидропиридин; т. пл. 88- 89,5°С. Пример 4. К смеси из 9,4 г З-бензоил-1,4, 5,6-тетрагидропиридина, 50 мл бензола и 6,07 г триэтиламина по каплям добавляют раствор из 6,4 г этилового эфира хлормуравьиной кислоты в 50 мл бензола, причем перемешивают при 10-15°С. Реакционную смесь в течение ночи размешивают при комнатной температуре, добавляют 1 г триэтиламина и 1 г этилового эфира хлормуравьиной кислоты и в течение ночи кипятят с обратным холодильником.Смесь охлаждают, добавляют 50 мл воды и экстрагируют 100 -мл уксусного эфира. Экстракт два раза промывают 50 мл 1 нормальной хлористоводородной кислоты и насыш,енным водным раствором хлорида натрия , сушат, фильтруют и упаривают. ОстатоК перегоняют и улавливают кипяш,ую при 151 - 154°С (0,1 мм рт. ст.) фракцию. Получают 1-этоксикарболил-3-бензоил - 1,4,5,6-тетрагидропиридин. Пример 5. 1 г З-бензоил-1,4,5,6-тетрагидропиридина растворяют в минимальном количестве диэтилового эфира-уксусного эфира и подкисляют раствор насыщенным эфирным pacTBOpOiM хлористовОлТ,ородной кислоты. Полученный осадок отфильтровывают и сушат. Получают 3-бензоил-1,4.5,6-тетрагидропиридин гидрохлорид; т. пл. 165-167°С (разложение). Пример 6. К раствору из 20 мг 3-никотиноил-1,4,б,6-тетрагидропиридина в 0,5 мл безводного этанола добавляют 2 мл насыщенного эфирного раствора хлористоводородной кислоты. Полученный после трения внутренней стенки сосуда осадок отфильтровывают и сушат. Получают 3-никотиноил-1,4,5,6-тетрагидропиридин дигндрохлорид; т. пл. 205-207°С (разложение). Формула изобретения 1. Способ получения 3-замещенных тетрагидропиридинов общей формулы -™1 R, где Аг - моноциклический ароматический адикал или моноциклический гетероцикличекий радикал ароматического характера; R - водород или низщий алкил; RI - водород или алкил, имеющий не боее 4 атомов углерода; или их солей, или их алканоилпроизводных, или их тиокарбамоилпроизводных, тличающийся тем, что сложный эфир общей формулы . Н где R и RI имеют вышеуказанные значения; R2 - низщий алкил; подвергают взаимодействию с соединением общей формулы Аг-Me, где Аг имеет выщеуказанные значения; , Me - щелочной металл; при охлаждении в среде инертного органического растворителя, например в смеси бензола с эфиром, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, или в виде алканоилпроизводного, или в виде тиокарбамонлпроизводного. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс осуществляют при температуре -78°С. Приоритет по признакам; 30.11.71 Аг - моноциклический ароматический радикал или моноциклический гетероциклический радикал ароматического характера; R - водород или низший алкил; RI-водород или алкил, имеющий не более 4 атомов углерода; R2- низщий алкил, соли, алканоилнроизводные. 07.07.72 тиокарбамоилпроизводные.