Способ получения сложных эфиров оксиметилпиридина или их солей Советский патент 1979 года по МПК C07D213/16 

Изобретение относится к способу получения новых гетероциклических соединений, конкретно сложных эфиро гидроксяметилпиридина общей формулы бнго-с-ж , () .где R - 9-ксантениловая группа и,ли фенильная группа, в которой атом водорода замещен атомо галогена или трифторметильн группой, или метил- илк мет сигруппой. или их-кчслых аддитивных солей или солей. чётв ертичных оснований. Сложные эфиры гидроксиметилпиридина являются фармакологически акти ными соединениями. Известен способ получения гидрок |Метиларилов формулы 6Hz-0-e-R (I) где R - алкил, арил; путем взаимодействия гидроксиметиларила формулы СнгОН. с карбоновой кислотой или ее производными ангидридами и галогенангидридом в присутствии основного катализатора, например щелочи, в среде органического растворителя, например пиридина, который также может катализировать процесс 1. Цель изобретения - получение сложных эфиров ги,цроксиметилпиридина общей формулы (I). . Поставленная цель достигается описываемым способом получения сложных эфиров гидрок симе тилпириди на, обшей формулы f eHt-O-e-B , (1) О где R - 9-ксантениловая или фенильная группа, атом водорода в которой замещен атомом хлора, трифтбрметильной группой или. метилом или метоксигруппой, или их кислых.аддитивных солей или солен четвертичных оснований путем ацилирования гида оксиметилпири;цина формулы iCHiOH,

карбоновой кислотой общей формулы

R-COOH{ IU ) .

в которой R - имеет вышеуказанные значения,

или ее реакционноспособны. производным с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли,

Ацилирование осуществляют гидроксиметилпиридином галоидангидрида, преимущественно хлорангидридом или метиловым эфиром соответствующей карбоновой кислоты.

Реакцию ацилирования проводят в присутствии кислотосвязывающего средства, например, карбонатов .щелочных металлов. Предпочтительно применение избытка исходного гидроксиметилпиридина. В этом случае на 1 мо галогенангидрида берут 2 моль гидроксиметилпиридина.

Процесс можно осуществлять в сред ин-ертного безводного органического растворителя, например, ароматических углеводородов, таких как бензол, толуол или ксилол, хлорированных углеводородов таких как хлороформ или четыреххлористый углерод или алифатических кетонов как ацетон, метилизобутилкетон.

Ац-илирующий агент добавляют к раствору гидроксиметилпиридина при 0-30°С, а затем выдерживают реакционную смесь при повышенной температуре,, равной температуре ее кипения. Выпадающую в осадок кислую аддитивную соль гидроксиметилпиридина отфил тровывают, а целевой продукт выделяют из фильтрата экстракцией и/или упариванием.

Реакцию ацилирования проводят в присутствии алкоголята щелочного металла, являющегося катализатором, предпочтительно в присутствии метилата или этилата натрия или калия. Ипояьзуемый в качестве алицируюшего агента эфир берут,при этом в избытке 2-3 моль по; отношению к гидроксилметилпиридину. Реакцию можно проводить в отсутствии или в присутстви вышеуказанных растворителей.

Температура реакции 35-130°С.

Полученный целевой продукт может быть выделен и очищен известными спсобами или переведен в кислую аддитивную соль или соль четвертичного основания без предварительного отделения от реакционной смеси. Кислые аддитивные соли получают при взаимодействии оснований общей формулы (I с неорганическими или органическими кислотами, например хлористо-, бромисто-, иодистоводородными, серной Или фосфорной кислотами или уксусной пропионовой, масляной, малеиновоЯ, фумаровойг лимонной, яблочной, винной кислотами.

Соли четвертичных оснований получают, например, растворением основания общей формулы (I) в органическом растворителе, предпочтительно в алифтическом кетоне, например ацетоне, и последующим добавлением к раствору основания кватернизирующего реагента Реакционную смесь можно подогреть ил нагреть до кипения, а затем оставить охлаждаться. Выпадающий при этом криталлический осадок отфильтровывают, промывают и высушивают, при необходимости перекристаллизовывают.

Все соединения общей формулы (I) являются новыми фармакологически активными соединениями хинидина. Исхными соединениями для их получения являются уже известные соединения.

Пример 1. а) 3-(4-Фторбензоил)-оксиметил -пиридингидрохлорид.

10,5 г (0,096 моль) 3-гидроксиметилпиридина растворяют в 60 мл безводного толуола, раствор перемешивают при и добавляют по каплям 7,6 г (0,048 моль) 4-фторбензолхлорида, растворенного в 60 мл толуола, после чего реакционную смесь кипятят в течение 30 мин с обратным холодильником и затем охлаждают до 20°С. Выпавший осадок хлористоводородного 3-гидроксиметилпиридина отфильтровывают, фильтрат экстрагируют 250 мл 5%-ного водного раствора соляной кислоты и кислую водную фазу отделяют, а затем промывают 50 мл диэтилового эфира и с помощью 20%ного водного раствора карбоната натрия устанавливают рН 9. Из щелочного раствора трижды проводят экстракцию диэтиловым эфиром порциями по 50 мл. Объединенные вытяжки высушивают безводным сульфатомнатрия, фильтруют и фильтрат упаривают. Остаток после упаривания растворяют в 80 мл смеси изопропанола и эфира в : соотношении 1:1 и добавлением раство .хлористого водорода в эфире доводят рН раствора до 2. Выпавшую в осадок кислую аддитивную соль отделяют фильтрованием и перекристаллизовывают из смеси равных колич-.еств ацетона и этанола. Получают 8,5 г 3-(4-фторбензоил)-оксиметил -пиридина (67,7% от теоретического выхода) с т. пл. 142-143с.

Аналогично, из соответствующих исходных продуктов получают следующие соединения:

3- (2-метилбензоил)-оксиметил -пиридингидрохлорид, т . пл. 152-153 С; 3- (З-метоксибенэоил) -оксиметил -пиридингидрохлорид, т. пл. 137-138 0 3-(3-метилбензоил)-пиридингидрохлорид , т. пл. 154-155°С; 4-(3-метоксибензоил)-оксиметил -пиридингидрохлорид, т. пл. IBl-lBSC; 4- I ( 2-метоксибензоил)-оксиметил -пиРидингидрохлорид, т. пл. 188-190.С; 4-(4- метоксибензоил)-оксиметил -пиридингидрохлорид, т. пл, IRG-iSeC; 4-(4-фторбензоил)-оксиметил -пиридингидрохлорид, т. пл. 199-200 С; 4- {ксантен-9-карбонилоксиметил)-пиридингидрохлорид, т. пл. 171-172°С. в) Нетилиодид 3-(4-фторбензоил)оксиметил)-пиридина, 4,4 г (0,019 моль) хлористоводородного 3-(4-фторбензоил)-оксиметил ..тиридина, полученного в соответствии с примером 1а, растворяют в 40 мл ацетона и к полученному раствору добавляют 3 г (0,021 моль) йодистого метила. Реакционную смесь кипятят в течение 30 мин с обратным холодильни ком и затем охлаждают до . Выпавшую в осадок соль четвертичного основания отфильтровывают и перекриста лизовывают из 100 мл безводного этан ла, В результате получают 4,2 г (60% от теоретического выхода) метилиодида) 3-(4-фторбензоил)-оксиметил -пиридина с т. пл. 132-133С. Подобным образом из соответствующих исходных хлористоводородньох соле получают следующие аналогичные соли червертичных оснований:. . метилиодид 3-(4-метоксибензоил)оксиметил -пиридина, т. пл. 172-173 метилиодид 3-(3-метилбензоил)-оксиметил -пиридина, т. пл. 162-163 С; метилиодид 3-(3-трифторметилбензоил)-оксиметил -пиридина, т. пл. 138139 С;метилиодид 2-(ксантен-9-карбонилоксиметил)-пиридина, т. пл. 157-159 С; метилиодид 3- (ксантен-9-карбонилоксиметил)-пиридина, т. пл. 150-151 С; этилиодид 3-(ксантен-9-карбонилоксиметил)-пиридина, т. пл. 141-142С; метилиодид 3-(ксантен-9-карбонилоксиметил)-пиридина, т. пл. 188-189 Пример 2. Метилиодид 2-(-хлорбензоил)-оксиметил -пиридина. Смесь 2,7 г (0,024 моль) 2-гидроксиметилпиридина и 8 г (0,047 моль) метилового эфира 2-хлорбензойной кис лоты нагревают до , затем добавляют 1 мл 10%-ного раствора метоксида натрия. Реакционную смесь выдерживают р течение 1 ч при 100с и обэазующийся при этом в ходе реакции метанол отгоняют, после чего смесь охлаждают до 20°С,растворяют в 50 мл бензола и проводят экстракцию раствора 25 мл 10%-ного водного раствора соляной кислоты. Кислый водный экстракт обрабатывают 3 г древесного угля и затем добавляют к нему твердую гидроокись натрия до рН 10. Щелочной раствор трижды экстрагируют диэтиловым эфиром порциями по 30 мл и эфирную вытяжку высушивают над безводным сульфатом натрия, фильтруют и отгоняют из нее.эфир. Получают 2-{(2-хлор Лензоил)-оксиметил -пиридин, который переводят в йодистый метил четвертичного основания по способу, описанному в примере 1 в. В результате получают 3 г (32,5% от теоретического выхода) метилиодида 2-(2-хлорбензоил)юксиметил -пиридина с т. пл. 153-155 С, Аналогичным образом из соответствующих исходных соединений получают следующие соли четвертичных оснований: метилиодид 2- (2-метоксибензоил)-оксиметил -пиридина, т. пл. 152-153°С; метилиодид 2- (3-метоксибензоил)-оксиметип -пиридина, т. пл. 162-163°С; метилиодид 2-(4-метоксибензоил)-оксиметил -пиридина, т. пл. l80-18l C; метилиодид 2-(4-фторбензоил)-окси 1етил -пиридина, т. пл, 178-180 С, изобретения 1. Способ получения сложных эфиров оксиметилпиридина общей формулы бНг-О-С-К в которой R - 9-ксантениловая группа или фенильная группа, атом водорода в которой замешен атомом хлора, трифторметильной группой или метилом или метокси-группой, или их солей, заключающийся в том, что. .оксиметилпиридин формулы iCRj-OH ацилируют карбоновой кислотой общей формулыf | 1 R - СООН , - / в которой R имеет вышеуказанное значение, или ее реакционноспособным производным с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде.соли. 2,Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве реакционноспособчого производного карбоновой кислоты используют галогеноангидрид кислоты. 3.Способ по п. 2, отличающ :- .и с я тем, что в качестве галогеноангидрида кислоты используют хлорангидрид кислоты, 4,Способ поп, 1, отличающий с я тем, что в качестве реакционноспособного производного карбоновой кислоты используют ее метиловый эфир. 5.Способ поп. l,oтличaющ и и с я тем, что ацилирох.ание проводят в присутствии кислотосвязывающего реагента. 6. Способ по п. 1, отличающ и и с я тем, что ацилирование проводят в присутствии алкоголята щелочного металла. Источники информации, принятые во вниман.ие при экспертизе i. Физер.Л., М. Органическая химия, т. 1, 1966, с. 339..