Изобретение относится к области получения соединений, которые могут найти применение в фармацевтической нромышленности.
Предлагаемый способ получения индолил-3алканкарбоновых кислот формулы I
(нЬ((|),
Ht
(Ri - ароматический радикал, который может быть замещен низшим алкилом, алкокси - или алкилтиогруппой или галоидом, или пятиили шестичленный гетероциклический радикал, содержащий атом азота, кислорода или серы, который может быть замещен галоидом или алкилом; R2, R3 - водород или низщий алкил;
R - водород, карбокси- или алкоксип ар бонильная группа;
- низщий алкил, алкокси-, алкилТИО-, или нитрогрупна, или галоид в положении 4,5 или 6;
тир О или 1; п О, 1-3;
заключается в том, что проводят реакцию фенилгидразона формулы П
Rr
Ня
(Rи R8 - водород, или алкил, который может быть замещен одним или несколькими атомами галоида, окси-, алкокси-, алкоксикарбонильной группой или фенилом) с соединением формулы
Y - СО - RI
(Y - галоид или остаток сложного эфира) в присутствии третичного амина, например пиридина, диметиланилина, и полученное производное N-ацилфенилгидразона растворяют в растворителе, например в спирте, серном эфире, бензоле. Через полученный раствор пропускают газообразный хлористый водород с последующим нагреванием полученного хлоргидрата N-ацилфенилгидразина с производным алифатической кислоты формулы:
( )( )
КаСОСНз-ЧСН/ -(СН2) CORs
в присутствии растворителя или без него и конденсирующего агента, например, неорганнческих кнслот, галогенидов металлов, 1ли без него.
Пример 1. 12,0 г К-(/г-метоксифенил)гидразона ацетальдегида растворяют в 30 мл пиридина, в полученный раствор при охлаждении льдом приливают по каплям 15 г хлористого я-хлорбензоила. Реакционную смесь оставляют на ночь нрн комнатной температуре и затем выливают в холодную воду. Ь результате получают 19 г неочищенных кристаллов N- (метокснфенил) -N- (п-хлорбензоил)гидразона ацетальдегида.
Перекристаллизовывают из водного раствора спирта и получают чистый нродукт, т. пл. 107-108°С. Вычислено, о/о; С 63,47; Н 4,96; N 9,26;
С1 11,74. Найдено, «/о: С 63,06; Н 4,83; N 9,21; С1 11,69.
При применении гидразина бензальдегида или хлораля вместо гидразина ацетальдегида нолучают соответствующий
N- (л-метоксифенил) - N- (я-хлорбензоил)гидразон.
Аналогичным образом нолучают следующие гидразоны;
N - («-метилфенил) -N- (л-хлорбензоил) -гидразон ацетальдегида, т. пл. 124-125°С.
N- (инкотиноил) -N- (л-метоксифенил) -гидразон ацетальдегнда, т. пл. 100-105°С.
N- (изоникотиноил) -N- (я-метоксифенил)гидразон ацетальдегида, т. пл. 134-136°С.
IM- (тенонл-2) -N- (л-толил) -гидразон ацетальдегнда, т. пл. 114-116°С.
(фуроил-2) - N- (л-толил)-гидразон ацетальдегида, т. пл. 80-85°С.
Пример 2. 3,4 г л-метоксифенилгидразоиа метилового эфира левулиновой кислоты растворяют в 5 мл пиридина. В образовавшийся раствор приливают по каплям 2,8 г хлористого л-хлорбензоила при помещивании и охлаждении льдом. Реакционную смесь оставляют на ночь, после чего выливают в холодную воду. В результате образуется маслянистая жидкость. Продукт, с целью очистки, обрабатывают метанолом. Получают 2,5 г кристаллов N- (л-метокснфепил) -N- (л-хлорбензонл) гидразина. Т. нл. 131-132°С.
Прп нрименении ангидрида л-хлорбензойной кислоты вместо хлористого л-хлорбензонла также нолучают (л-метоксифенил)-Ы(л-хлорбензоил)-гидразин, но в небольшом количестве.
N-(тeнoил-2)-N-(тoлил) - гидразин, т. нл. 164-166°С.
N - (/г-метилфеннл) (/г-хлорбензоил) -гидразин, т. пл. 124-125°С.
Пример 3. 9,5 г N-(никoтннoнл)-N-(л-мeтoкcнфeнил)-гидpaзoнa ацетальдегида растворяют в 80 мл абсолютного этанола. В полученный раствор пропускают при охлаждении льдом сухой газообразный хлористый водород.
Реакционную смесь, почти насыщенную газом, оставляют при комнатной темнературе на несколько часов. Раствор унаривают нод вакуумом (концентрируют), так что вынадают кристаллы. Их отфильтровывают, промывают серным эфиром и сушат. Получают хлоргидрат (никотинонл) - N- (л-метоксифеннл)-гндразнна. Продукт перекристаллнзовывают из раствора метанола с эфиром и получают 10,0 г продукта, т. пл. 200-201 °С (с разложением).
Кроме того, получают хлоргидраты N-(HHкотиноил)-N-(л-метоксифенил)-гидразина.
Пример 4. 11 г N- (теноил-2) -N- (л-метоксифеннл)-гидразона растворяют в 80 мл абс. этанола. В полученный раствор пропускают,
нри охлаждении льдом, сухой газообразный хлористый водород. Раствор, почти насыщенный газом, оставляют нрн комнатной темнературе. Затем через него нронускают азот до выпадения кристаллов. Их отфильтровывают,
промывают серным эфиром и сушат. Получают 6,0 г хлоргидрата N-(теноил-2)-N-(л-метоксифенил)-гидразина, т. нл. 165-166°С (при разложеннн). При выделении из них соляной кислоты с помощью водного раствора
карбоната натрия получают кристаллы N-(теноил-2)-М-(«-метоксифенил)-гидразина, т. нл. 158-160°С. При перекристаллизации из спирта т. нл. повышается до 160-16РС. Способом, наложенным в примере 3, получают хлоргидрат N-(фypoил-2)-N-(л-тoлнл)гидразнна, т. нл. 180-181°С (с разложением); хлоргидрат N- (нзоникотннонл) -N- (л-метоксифенил)-гидразина, т. пл. 148°С (с разложением). При перекристаллизации нз раствора
спирта с эфиром получают чистый продукт с т. пл. 149,5°С (с разложением).
П р и м е р 5. 20 г N- (л-метилфеннл) -N- («хлорбензоил)-гидразона растворяют в 170 мл абсолютного этанола. В нолученный раствор
пропускают сухой газообразный хлористый водород. После этого добавляют 150 мл эфира. Вынадают кристаллы, их отфильтровывают и сущат. Получают 10,9 г хлоргидрата N- (л-метилфенил) - N- (л-хлорбензоил)-гидразнна, т. пл. 192-193°С (при разложении).
Таким же способом нолучают хлоргидрат (л-фторфеннл) - N- (л-хлорбензоил)-гидразина, ( т. пл. 209-211°С (при разложении); хлоргидрат N- (/и-метилфепил) -N- (я-хлорбензонл)-гндразнна, т. нл. 162-163,5°С (при разложении).
натной температзфы н выливают в 50 мл холодной волы. Выпавший осадок отфильтровывают и сушат. Получают 5,8 г N-(IIHKOTHHOил) -2-метил-5-метоксииндолил-3-уксусной кислоты, т. пл. 171 - 180°С. Перекристаллизацией из водното раствора ацетона получают чистый продукт с т. пл. 187-189°С.
Вычислено, %: С 66,66; Н 4,97; N 8,64.
Найдено, /о: С 67,02; П 5,22; N 8,69.
ИК-спектр поглощения /„акс (в нейоле в сл-1): 1710, 1670.
Этим же способом нагревают хлоргидрат соответствующего фенилгидразина и соответствующее производное алифатической кислоты при 72-75°С в течение 2,5-3,5 час. В результате получают следующие производные индолил-3-алканкарбоновой кислоты с хорошими выходами.
К-(туноил-2) - 2 - метил-5-метоксииндолил-Зуксусная Кислота, т. пл. 65-67°С.
N- (фуроил-2) - 2,5 - диметилиндолил-3-уксусная кислота, т. пл. 160-163°С.
Гамма {N- (теноил-2) -2-метил-5-метоксииндолил-31 -масляная кислота, т. пл. 118-120°С.
Пример 7. К9г хлоргидрата -(изоникотиноил) -N- (rt-метоксифенил) -гидразина и 4 г левулиновой кислоты приливают 25 мл уксусной кислоты. Смесь нагревают при 75°С и перемешивании в течение 3 час. Дают остыть до комнатной температуры и приливают 100 мл воды. Выпавший осадок отфильтровывают и сушат. Получают 4,3 г неочищенных кристаллов N- (изоникотиноил) -2-метил-5-метоксииндолил-3-уксусной кислоты, т. пл. 146- 149°С. Перекристаллизовывают из ацетона и получают чистый продукт с т. пл. 163-164,5°С.
Вычислено, о/п: С 66,66; Н 4,97; N 8,64.
Пайдено, о/„: С 66,92; Н 4,83; N 8,52.
ИК-спектр поглощения, Ямакс (в нейоле п ): 1710, 1670.
При применении вместо уксусной кислоты в качестве растворителя, циклогексана, муравьиной кислоты, гексана, диоксана и масляной -Кислоты получают при тех же условиях реакции и с хорошими выходами производные и-гдолил-3-алканкарбоновой кислоты. Таким способом нагревают хлоргидрат соответствующего производного фенилгидразина с соответствующим производным алифатической кислоты при 70-80°С в течение 2,5-4 час в уксусной кислоте в качестве растворителя. Получают с хорошими выходами следующие производные индолил-3-алканкарбоновых кислот.
р-( N-(фуроил-2) - 2,5 - диметилиндолил-3 ) пропионовая кислота, т. пл. 95-98°С.
Y- 1 N- (теноил-2) -2-метил-5-метоксииндолил-3|-масляная кислота, т. пл. 119-120°С.
Смесь Ы-(«-хлорбензоил) - 2,4 - диметил- и -,6-диметилиндолил-3-уксусных кислот, т. пл. 182-190°С.
Пример 8. К9г хлоргидрата N-(изоникотиноил) -N- (л-метоксифенил) -гидразина и 4,3 г метилового эфира левулиновой кислоты приливают 40 мл метанола. Смесь кипятят
при перемешивании в течение 5 час. По окончании реакции метанольный раствор концентрируют (упаривают) под вакуумом до выпадеипя осадка. Осадок отфильтровывают. Получают неочищенные кристаллы метилового эфира N- (изоникотиноил) -2-метил-5-метоксииндолил-3-уксусной кислоты. Перекристаллизацией из метанола очищенный продукт с т. пл. 113-115°С;
метиловый эфир -(5-хлортеноил-2)-2-метил-5-метилтиоиндолил-З-уксусной кислоты - маслянистая жидкость;
диметиловый эфир К-(фуроил-2)-5-хлориндолил-3-малоновой кислоты - маслянистая
жидкость;
метиловый эфир М-(никотиноил)-2-метил-5метоксииндолил-3-уксусной кислоты, т. пл. 132-135°С. Пример 9. 3 г хлоргидрата Н-(«-хлорбензоил)-фенилгидразина и 9,3 г левулиновой кислоты нагревают при 80°С в течение 4,5 час. Дают смеси остыть до комнатной температуры и вливают в нее 50 мл воды. Выпавший осадок отфИиПьтрОБЫвают и сушат. Получают 3,6 г
неочищенных кристаллов М-(«-хлорбензоил)2-метилиндолил-З-уксусной кислоты. После перекристаллизации из водного раствора этанола получают очищенный продукт, с т. пл. 124-127°С.
Вычислено, «/о: С 65,96; Н 4,30; N 4,27; С1 10.82.
Найдено, о/о; С 65,66; Н 4.21; N 4,38; С1 10,78.
Кроме того, получают натриевую соль указанного соединения обработкой водным раствором едкого натра при охлаждении.
Пример 10. 5 г хлоргидрата Н-(«-.хлорбензоил) -N- (п-метоксифенил) -гидразина вместе с 10 г ацетовалериановой кислоты нагревают при 80°С в течение 3 час и затем дают остыть до комнатной температуры. Смесь выливают в 50 мл воды. Выпавший осадок отфильтровывают, и Перекристаллизовывают из водного раствора ацетона. Получают
4,3 г Y-f К-(«-хлорбензоил)-2-метил-5-метоксинндолил-3-масляной кислоты, т. пл. 106- 109°С.
Вычислено, о/о: С 65,37; Н 5,22; N 3,62; С 9,19.
Найдено, п/о: С 64,94; Н 5,21; N 3,48; С1 9,00. Способами, аналогичными описанным в примеоах 34 и 33, нагревают производное N-apoил- -феиилгидразина вместе с производным алифатической кетокислоты, без растворителя. с образованием следуюших соединений с хорошими выходами;
М - («-хлорбензоил-2-метил-5-хлориндолил-3уксусной кислоты, т. пл. 185-187°С. N- («-хлорбензоил) -2,5-диметилиндолил-З-уксусной кислоты, т. пл. 207-209°С.
N - (п-хлорбензоил)-2-метил-5-фториндолилЗ-уксусиой кислоты, т. пл. 149-151°С.
N - (бензоил)-2,5-диметилиндолил-3-уксусной кислоты, т. пл. 165-167°С.
N- (п-метилбензоил) -2-метил-5-метоксииндолил-3-уксусной кислоты, т. пл. 155-156°С.
N - («-метоксибензоил)-2-метил-5-метоксииндолил-3-уксусной кислоты, т. пл. 158-1бО°С.
а-{ Ы-(«-хлорбензоил)-2-метил-5-метоксииндолил-З} -пропионовой кислоты, т. пл. 87- 88°С.
N- (бензоил) -2-метил-5-хлориндолил-3-уксусной кислоты, т. пл. 170-171°С.
N-(бензоил)-2-метилиндолил-З-уксусной кислоты, т. пл. 167-168°С.
N - (п-трифторметилбензоил) - 2 - метилиндолил-3-уксусной кислоты, т. пл. 169-171°С.
Пример 11. 2 г хлоргидрата Ы-(п-метоксифенил) -N- (п-хлорбёнзоил) -гидразина вместе с 8,5 г левулиновой кислоты нагревают при 70°С и перемешивании в течение 3 час.
Оставляют на ночь при комнатной температуре, после чего смеСь промывают 60 мл холодной воды. Получают светло-коричневые кристаллы N- (м-хлорбензоил) -2-метил-5-метоксииндолил-3-уксусной кислоты, т. пл. 144- 148°С, Перекристаллизацией из этилового эфира получают белый чистый продукт ст. пл. 157-158°С.
Вычислено, о/о: С 63,78; Н 4,48; N 3,92; С1 9 93.
Найдено, «/о: С 63,95; Н 4,46; N 3,88; С1 10,11.
Молекулярный вес: вычислено 357,5.
Найдено 358
ИК-спектр поглощения Хмакс (в нейоле в сл-1): 1685, 1472, 1310, 1218, 1145.
Пример 12. В 25 JK метанола загружают 3 г хлоргидрата Ы-(«-метоксифенил)-Ы-(пхлорбензоил)-фенилгидразина и 1,3 г метилового эфира левулиновой кислоты. Смесь кипятят в течение 8 час. Оставляют на ночь, метанол отгоняют под вакуумом и остаток хорошо промывают водой. В результате получают светло-коричневые кристаллы метилового эфира М-(и-хлорбензоил)-2-метил-5-метоксииндолил-3-уксусной кислоты. Перекристаллизацией из водного раствора метанола получают почти белый чистый продукт с т. пл. 89-90°С.
Вычислено, о/д. С 64,60; Н 4,87; N 3,77; С1 9,54.
Найдено, «/о: С 64,37; Н 5,00; N 3,74; С1 9,60.
Молекулярный вес: вычислено 371,5. Найдено 372.
ИК-спектр поглощения Хмакс (в нейоле в сл-1): 1732, 1670, 1322, 1188, 1168.
УФ-спектр поглощения Яцакс (в EtOH в М.ЖК}: 319.
Пример 13. В колбу с 10 лл уксусной кислоты загружают 7,5 г хлоргидрата N-(n.метоксифенил)-Ы-(/г-хлорбензоил) - гидразина и 5 г амида левулиновой кислоты, затем хлористый цинк. Смесь нагревают при перемешивании. Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллязовывают из водного раствора спирта. Получают -(п-хлорбензоил)-2-метил-5-метоксииндолил-З-ацетамид. т. пл. 216- 218°С.
Пример 14. Смесь 1 г хлоргидрата N-(raмeтoкcифeнил)-N-(n. - хлорбензоил) - гидразина и 1 г ацетонилмалоновой кислоты нагревают до 145°С в течение 5 мин и медленно охлаждают. Смесь после охлаждения растворяют 2 жл уксусной кислоты. Вливают 5 мл воды и выпавшие кристаллы отфильтровывают и сушат. Получают 1,2 г порошкообразного продукта. Перекристаллизовывают из эфира
(петролейного эфира), а затем из водного раствора этанола. Получают 0,6 г белых кристаллов М-(/г-хлорбензоил)-2-метил-5- метоксииндолил-3-уксусной кислоты, т. пл. 150-153°С.
В этой же реакции при нагревании смеси до
80°С в уксусной кислоте получают с почти
таким же выходом М-(п-хлорбензоил)-2-метил-5-метоксииндолил-З-уксусную кислоту.
Таким же способом получаются следующие
производные N-ароилиндолил-З-алканкарбоновых кислот.
Пример 15. Смесь 606 г хлоргидрата Ы-(м-метоксифенил)-Н-(гг-хлорбензоил) - гидразина, 2,9 г левулиновой кислоты и 40 мл
абсолютного метанола кипятят в течение 16 час. Смесь оставляют на ночь, метанол отгоняют, а остаток промывают водой. Получают 4,8 г светло-коричневых неочищенных кристаллов метилового эфира М-(/г-хлорбензоил)2-метил-5-метоксииндолил-3-уксусной кислоты. После перекристаллизации из водного раствора и метанола получают белые кристаллы с т. пл. 88-91°С. Пример 16. К 50 71 левулиновой кислоты
добавляют 9,1 г М-(/г-хлорбензоил)-Ы-(п-метоксифенил)-гидразина ацетальдегида. В смесь при охлаждении льдом пропускают 1,46 г сухого газообразного хлористого водорода. Затем температуру медленно поднимают
и нагревают при 76°С в течение 1,5 час. Смесь оставляют на ночь, после чего в нее вливают большое количество воды. Образуется смолистое вещество. Его растворяют в спирте или хлороформе. Раствор очищают активированным углем или пропусканием через силикагелевую колонку и Перекристаллизовывают из водного раствора ацетона. Получаются игольчатые кристаллы, т. пл. 142-144°С. Повторной перекристаллизацией получают очищенный продукт с т. пл. .
Пример 17. 4,6 г Ы-(г-метоксифенил)-Ы(д-хлорбензоил)-гидразина ацетальдегида и
4,8 г ацетилмалоновой кислоты вносят в колбу с 10 лл уксусной кислоты, содержащей
0,8 г безводной соляной кислоты.
Смесь нагревают при 80-100°С и помешивании в течение 1,5 час. Приливают холодную воду и тщательно перемешивают. Получается смолистое вещество.
Его очищают на хроматографической колонке п Перекристаллизовывают из водного раствора ацетона. Получают М-(п-хлорбензоил)2-метил-5-метоксиинлолил-3-уксусную кислоту, т. пл. 150-152°С.
Предмет изобретения
Способ получения индолил-З-алканкарбопоБых кислот общей формулы
(Й)(м)р-сов.,
СН/га
где RI - ароматический радикал, незамещенный или замещенный низшим алкилом, алкокси-, или алкилтиогруппой, или галоидом, или пяти-шестичленный гетероциклический радикал, содержащий атом азота, кислорода или серы, незамещенный или замещенный галоидом или алкильной группой, R-2 и /.з - водород или низшие алкильные группы, - водород, карбокси- или алкоксикарбонильная группа, - алкоксигруппа, содержащая до 4 атомов углерода, бензилокси-, амино-, или оксигруппа. Re - низший алкил, алкокси-, алкилтио- или нитрогруппа, или галоид в положении 4, 5 или 6, т и р - 0 или 1, п 0 или 1-3, отличающийся тем, что фенилгидразон общей формулы
7
-N-N. C
R«
где 7 и RS - водород, или незамещенные алкильные группы, или алкильные группы, содержащие один или более атомов галоидов, или ОКСИ-, алкокси-. алкоксикарбонильные или фенильные группы, вводят в реакцию с соединением формулы
Y - СО - RI
где Y - галоид или остаток сложного эфира, в присутствии третичного амина, например пиридина, диметиланилииа, и образовавшееся при этом производное N-ацилфенилгидразона растворяют в растворителе, например в спирте, серном эфире, бензоле, и через полученный при этом раствор пропускают газообразный хлористый водород с последующим нагреванием полученного хлоргидрата N-ацилфенилгидразина с производным алифатической :кислоты формулы:
RjCOCH,-(CHRs),,,-(СНг),,-(CHR4)p-COR5
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что хлоргидрат N-ацилфенилгидразина нагревают с производным алифатической кислоты в присутствии растворителя и конденсирующего агента, например, неорганических кислот, галогенидов металлов.
