СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 3-ИНДОЛИЛАЛКА-новых кислотIИзобретение относится к области получения новых производных 3-индолилалкановЫх кислот, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности. Советский патент 1973 года по МПК C07D209/28 C07D209/26 C07D471/04 

где А - Конденсированное ядро бензола или

пиридина;, 30

и аллил

(-СНг-СН : СНг) ИЛИ соли соединений, где А - конденсированное пиридиновое кольцо и/или Ro - незамещенная амино-, моноалкиламино- или диалкиламиногруппа, заключается в том, что соединение формулы II clH-(,--a На А, Ra - Rs, n, Q и пунктирная линия имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с образующим амид производным кислоты формулы где RI - имеет вышеуказанные значения с последующим выделением целевого продукта известными приемами/ Реакционноспособные производные кислоты представляют собой, предпочтительно, симметричный ангидрид или галоидангидрид, а также смешанные ангидриды. Если целевым продуктом является а-глицериловый эфир и требуется его циклический кеталь или ацеталь (диоксолан), а-глицериловый эфир может быть введен в реакцию с Соответствующим альдегидом или кетоном в присутствии агента конденсации. Если же продуктом является циклический ацеталь (диоксолан) или кетальглицерилового эфира, и требуется сам а-глицериловый эфир, кетальная или ацетальная группа может быть избирательно удалена при помощи известных способов. Это удаление может быть осуществлено путем селективного гидролиза, иредпо.чтительно в мягких кислотных условиях, папример, при помощи водной уксусной кислоты или гидрата и-толуолсульфокислоты в растворителе с низкой температурой кипения, таком как тетрагидрофуран или диоксан; или путем обработки диоксолана треххлористым бором при пониженной температуре, предпочтительно при температуре около -80°С, желательно в присутствии инертного органического растворителя, такого, как хлористый метилен, с последующим гидролизом образовавшегося обратного комплекса. В другом варианте некоторые диоксоланы, в частности образовавшиеся из ароматических альдегидов (Re - атом водорода, R - ароматическая группа) могут быть расщеплены до схлицерилового эфира путем гидрирования, например, с использованием в качестве катализатора палладия на древесном угле или карбоната кальция. Диоксоланы, образовавшиеся из бензальдегида (R6 H, R7-фeнил) особенно удобны для гидрогенолиза. В тех случаях, когда полученное соединение с формулой I или его циклический кеталь или ацеталь представляет собой индолильное или аза-индолильное соединение и требуется индолинильное или аза-индолинильное соединение, индолильное или аза-индолильное соединение может быть окислено до индолинильного или аза-индолинильного соединения. Окисление ведут предпочтительно при помощи двуокиси марганца, но можно пользоваться и другими окислительными агентами, например, селеном, окисью серебра, сульфатом серебра, перекисью никеля, или 2,3-дихлор6,(3-дициан-1,4-бензохиноном. Кроме того окисление может быть осуществлено путем каталитического дегидрирования, например, при помощи палладия. В тех случаях, когда группа R.t или Rs в образовавшемся соединении с формулой I, или его циклическом кетале или ацетале представляет собой гидроксильную группу, и требуется соединение, в котором R-i или R.5 представляет собой алкоксильную группу, гидроксильная групиа может быть алкилирована до алкоксильной группы (хотя предпочтительно, чтобы такая алкоксильная группа присутствовала до конденсации). Агентом алкилирования является, предпочтительно, алкилсульфат или алкилгалогенид, в особенности диметилсульфат или метил-иодид, в присутствии щелочи. В тех случаях, когда требуется получить соединение формулы I или его циклический кеталь или ацеталь, а продукт представляет собой его соль, образовавшуюся в результате присоединения кислот, соль может быть превращена в соединение формулы I или его кеталь или ацеталь путем реакции с основанием. С другой стороны, если продукт представляет собой соединение формулы I (содержащее атом основного азота) или его циклический ацеталь или кеталь, и требуется получить фармацевтически приемлемую соль, образующуюся в результате присоединения кислоты, соединение с формулой I или его ацеталь или кеталь могут быть превращены в фармацевтически приемлемую соль, являющуюся результатом присоединения кислоты, путем реакции с кислотой или с ее функциональным производным, предпочтительно с малеиновой, салициловой, янтарной, метилсульфоновой, винной, лимонной, соляной, бромистоводородной, серной или фосфорной кислотой. в том случае, если требуется получить глицериловый эфир или его циклический ацеталь или кеталь с особой стереохимией в глицериловом звене, то обычно предпочитают этерифицировать кислоту или ее реакционноспособное нроизводное при помощи выделенного

энантиомера или цик.тического кеталя или ацеталя глицерина.

Используемые в качестве исходного материала 3-индолилалифатические кислоты могут быть иолучены известиыми методами.

Пример. Глицерил-а-(1-/г-хлорбензоил-2метил-5-метокси-З-индолил)-ацетат.

Стадия А. Циаиометил(5-метокси-2-метил3-индолил)-ацетат.

Смесь из 4,2 г 5-метокси-2-метил-3-индолилуксусиой кислоты, 3 г триэтиламииа, 2,3 г хлорацетонитрила и 15 мл ацетоиа иеремешивают и кипятят с обратиым холодильником в течение 2 час. Ацетону дают испариться и прибавляют 100 мл ледяной воды. Продукт отфильтровывают, сушат и перекристаллизовывают из бензола - гексана. Т. пл. составляет 119,5-120,5°С.

В другом варианте, заменяя хлорацетонитрильный реагант эквивалентным количеством хлорацетона, хлорацетамида, фенацилхлорида или этилхлорацетата, и, следуя способу, описанному для этой стадии данного примера, получают, соответственно, следующие соединения: ацетонил-5-метокси-2-метил3-индолил ацетат, карбомоил-5-метокси-2-метил-3-индолилацетат, фенацил-5-метокси-2метил-3-индолилацетат, или этоксикарбонилмети т-5-метокси-2-метил-3-индолил ацетат.

Стадия В. р,у-Изопропилидендиоксипроиил(5-метокси-2-метил-3-индолил) -ацетат.

Раствор 6,3 г цианометил-(5-метокси-2-метил-3-индоил)-ацетата в 31 г 2,2-диметил-4оксиметил-1,3-диоксолана, в которых растворен небольшой кусочек натрия, нагревают при 125°С в течение 30 мин. Избыток спирта удаляют в вакууме, к остатку прибавляют воду, органический слой экстрагируют эфиром и эфирные вытяжки сушат и упаривают. Продукт очищают методом хроматографии на колонке с промытой кислотой окисью алюминия путем элюирования смесью эфир - петролейный эфир (1 : 1).

Стадия С. р,у-Изоиропилидендиоксиироиил(5-метокси-я - хлорбензоил - 2-метил-З-индолил)-ацетат.

К перемешиваемому раствору 10,4 г ,изоиропилидендиоксипроиил) - 5 - метокси-2метил-3-индолил)-ацетата в 150 .нл безводного диметилформамида прибавляют при охлаждении 2,4 г гидрида натрия (50%-ную дисперсию в минеральном масле) в атмосфере азота. После перемешивания в течение 20 мин по каплям прибавляют 8,4 г /г-хлорбензоилхлорида. Реакционную смесь перемешивают в течение 16 час при комнатной темиературе, выливают в холодную разбавленную уксусную кислоту и экстрагируют эфиром. Эфирную вытяжку промывают разбавленным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Продукт очишают методом хроматографии на колонке промытой кислотой окиси алюминия путем элюирования смесью циклогексан - бензол (5:-1),

В другом варианте, заменяя «-хлорбензоилхлоридный реагент эквивалентными количествами бензоилхлорида, м- метилбензоилхлорида, о-хлорбензоилхлорида, лг-хлорбензоилхлорида, ж-трифторметилбензоилхлорида, д-трифторметилбензоилхлорида, о-фторбензоилхлорида, ./и-фторбензоилхлорида, пфторбензоилхлорида, о, п-дихлорбензоилхлорида, я-метилбензоилхлорида, и иользуяеь, в

основном, способом, описанным для этой стадии данного примера, получают; р,7-изопропилиден - диоксииропил (1-бензоил-5 - метокси-2-метил-З-индолил)-ацетат, р,7-изоиропилидендиоксипропил (5-мeтoкcи-2-мetил-l-л мeтилбеизоил-3-индолил)-ацетат, р,7-изопропилидендиоксииропил-(1-О - хлорбензоил-5-метокси-2-метил-З-индолил)-ацетат, р,7-изоироиилидендиоксипропил(1 - м - хлорбензоил-5метокси-2-метил-З-индолил)- ацетат, р.-изопропилидендиоксииропил(5 - метокси-2-метил1 - м - трифторметилбензоил-3-иидолил)-ацетат, (3,-изопропнлидендиоксипропил (5-метокси-2-метил-1-л-трифторметилбензоил-3 - индолил) -ацетат, р,7-изопроиилидендиоксипропил(1-0-фторбензоил-5-метокси - 2-метил - 3-индолил)- ацетат, ,р,7-изоиропилидендиоксипропил(1-.1г - фторбензоил-5-метокси-2 - мстил-3индол ил)-ацетат, р,-;)-изоиропилидендиоксипро 1ил-(1-п. - фторбензоил-5-метокси-2-метил3-индолил)-ацетат, р,у - изопропилидендиоксипропил-(1-о-п-дихлорбензоил - 5 - метокси-2метил-3-индолил)-ацетат, и р,7-изоиропилидендиоксипропил - (5-метокси-2-метил-1-л-метилбензолил-3-иидолил)-ацетат соответственно.

Стадия Д. р,у-Диоксииропил-(5-метокси-1«-хлорбензоил-2-метил-З-индол ил)-ацетат.

Раствор 1 г р,7-изопропилидеидиоксипропил - (5-метокси-1-/1 - хлорбензоил-2-метил-Зиндолил)-ацетата в 8 мл 75.%-ного раствора уксусной кислоты нагревают на паровой бане в течение 15 мин. Раствор выливают на смесь льда с водой, экстрагируют эфиром и эфирные вытяжки промывают разбавленным

раствором бикарбоната натрия и водой, сушат и упаривают в вакууме. Продукт очищают методом хроматографии на промытой кислотой окиси алюминия путем элюирования смееью бензол - хлороформ (10: 1).

Аналогично, при замене р,7-изопропилидендиокеипроппл-(5-метокси - 1-я-хлорбензоил-2метил-3-индолил)-ацетата соединениями, полученными при других вариантах стадии С данного примера.и следуя, в основном, ироцедуре, описанной для этой стадии данного примера, получают соответственно, глицерил(1-бензоил-5-метокси-2-метил-3-индолил)- ацетат, глицерил-(5-метокси-2-метил-1-лг-метилбензоил-3-индолил)-ацетат, глицерил - (1-охлорбензоил-5 - метокси-2 - метил-3-индолил)ацетат, глицерил-(1-.л г-хлорбензоил-5-метокси2-метил-З-индолил) -ацетат, глицерил- (5-метокси-2 - метил-1- 1г - трифторбензоил - 3-индолил)-ацетат, . глицерил-(5-метокси-2-метил-1«-трифторметилбензоил - .3-индолил)- ацетат,