Способ получения производных диазепина или их солей Советский патент 1977 года по МПК C07D487/04 A61K31/5517 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ДИАЗЕПИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изббретение относится к способам получения новых биологически активных проиэво ных диазепина. Способ основан на термически индуцируе мой внутримопекупярной цикпизации соответ ствующих. гидразидов в триазопобензоциазе- пины,- которые обцадают ценными фармако погическими свойствами l. Прецпагается способ попучения производных диазепина общей формупы I ИЗ-А-О где А апкиленовая группа с 1-3 атомами угперода; Р -атом водорода ипи апкипьная группа с атомами угперода; R, означает апкоксигруппу с 1-6 атомами угперода, фенип иг1и дифенипметоксигруп- пу, фенильное кольцо которых может быть .замещено атомом галогена, нисэшим алкиггом ипи низшим апкоксилом, диалкиламино-, N -алкилфенилалкиламино- или дифенип- алкиггаминогруппу,; апкипьные группы которых содержат 1-8 атомов угперода, а фе- нипалкипьные группы 7-9 атомов угперода, 5-7 членный полиметипениминовый-или морфопиноБый остаток, циклические части которых могут быть замешены низшими алкильными группами и, включая их, содержат не более 10 атомов углерода, или R.- А ооначаетдиалкипоксиметипьнуюгруппу, апкокси ,остатки которой содержат 1-4 атома углерода, ипи алкиленциоксиметипьную группу с 3-6 атомами углерода; кольца В и С могут быть замешены атомом фтора, хлора ипи брома, трифторметиль- ными, алкипькыми или алкоксигруппами с 1-6 атомами углерода, или солей соединений Ьбшей формулы I с неорганическими или органическими кислотами. Предлагаемый способ заключается в том, что соединение общей формупы II Rg-A-CO-ivht Ш - -сн-т : R н А имеют указанны© заанагревают до 115-280 С в присутствии инертного высококипданвго рйстворитепя (о-дихлорбензол, гетрвгидронафтапин, днэтиловый эфир, диэтипенгпикопь и т. д.). Предпочтительно аикпизацйю гидразидов общей формулы -II осуществлять .в среде гексаметйлтриамида фосфорной кислоты при 130-180 С. Соединения общей формулы 1 выаепяют , или в свободном виде или в виде сопей с неорганическими или органическими кислотами. Пример 1. 3,85 г 2 - {5-фенил-7-хлор ЗН-1,4-бeнaoaиaэeпин 2-й l)-гидpaзйдa 3-ЭТОКСИГфОПИОНОВОЙ КИСЛОТЫ в 4О МП гвксаметиптриамнда фосж орной кислоты нагревают Q час при 15ох;. Реакционную смесь упаривают в вакууме, остаток раснрвдепяют между хлористым метиленом и водой. Органическую фазу отделяют, щзомывают насыщенным растБсч ом хн Ч йстого натрия, высушивают сульфатом натрия я упаривают. Остаток перекристаллизрвывают из этилацетата/петропейного эфира. Получают 1(-.2 этдкси9Тип)-в- Ьеш1Л-8-хпор 4Н S -траазоло 4,3-aJ 1,4Менэодиаавпин (26%), т. пл. 128-132 С. . , Найдено,%: С 65,19; Н 5,25; N15,55; ;Вычислено,%; С 65,48; Н 5,22; N15,28 Анапогично получают аз 2-(5-фенип 7-хпс -ЗН-1,47бвнаодиааепин-2-ип)гидразида бенэипоксиуксусной кислоты 1- (бвнзйпок.сзметип)-6-фвнип-8-хпор-4Н-$-1риааопо j ,3-.,4| бенэодиазепйн (31%), т. пп. 162164 С (из этипацетата/петропейного эфира), Найдено,%: С 69,15; Н 4,66,: N13,50 ., Вычнспено,%: С 69,48; Н 4,61; ,М13,5О Из 2- 5- (о-хдорфени(1)-7-хл0р-ЗН-1,4 ,-бензодиазепин-1-ип2гидрааида (tl-метоксибензилокси)уксусной кислоты синтезируют 1-ХСт1-метоксибензилокси)метилj -6- (о.-хл(жфенип)-8-хлор-4Н-5-триазопо 4, {l,4j бензодиазепин (24%), т. пя. 2ОО2ОЗ с. (из этилацетата). Найдено,%: С 62,16j Н 4,21; N11,71. Вычислено,%: С 62,64; Н 4,24; Н 11,69, Исходные гидразиды попучаюг саедующим способом. А. 6,02 г 2-{метиптио)- Б-фенил-7- -хп1ор-ЗН-1,4-6ензоЬиаэёпина нагревают при 1ОО °С в 60 МП гексамегилтриамида фосфорной Киспоты 5 час. Реакционную смесь упаривают в вакууме, остаток распределяют между хлористым мегипеном и водой. Органическую фазу отделяют, промывают насыщенным раствфом хлористого натрия, высушивают над сульфатом натрия и упаивают. После кристаллизации иа смеси этанол /бензол получают 2-(5- -фенил-7--хпор-ЗН-1,4-бейзодиазепин--2-ип) гидразид 3-этоксипропионрвой кислоты, т. пп. 218-220 С. Аналогично из гидразида бензолоксиуксусной кислоты и 2-{метип:тио)-5-фенил-7 ;лор-ЗН-1,4-бви;зодиазепина получают 2- , -.(5-фенил7-хпор ЗН-1,4-бензодиазепин-2 ип) гидразид бевюняоксиуксусной кислоты; яа гндразида (Т1-метОксибензилокси)уксусной кислоты и 2-{метилтио)-5- (о хлорфенил)-7-хя0р ЗН-1,4 бенаодиазепина, попучают (о-хлсффенип)-7-хлор-ЗН-1,4 бензодиазепин 2 нп ) огидраэид й-метоксибенаилокси)уксусной кислоты;.. из 2-(метиптио}-5- (о-фторфенил)7-хлор-ЗН-1|4-бензойиааепина синтезируют 2- 5(о-фторфенип) 7-хлсч -ЗН-1,4-бензодиазепин-2-ил j гидразид(11-мет:оксибензилокси)уксусной кислоты. Б. К 12,85 г l,3-дигидpo-5-(p-xлopфeнил7-7-хлор-.,4«-бензодиазепин-2-тиона в 120 мл Дйметилформамвда порциями добавляют 2,18 г 5 0%-ной дисперсии натрия в минеральном масле, а через 10 мин 7,3 мл циметилсульфата в 20 мл диметилформамида. Реакнионную смесь перемешивают 2 час фц комнатной температуре, охлаждают до н добавляют 37 мп Г н. раствора ед,кого натра. Затем в реакционную массу .добавляют этипацетат, полученный раствор промывают водой и насыщенным раствором хлористого натрия до нейтральной реакции, 11ысушивают над сульфатом магния и упаривают. Остаток кристаллизуют из этилацетата/петропейного эфира. Получают 2-(метилтио)-5-(сн.хлорфенил)-7-хлор-ЗН-1,4-бензод«азепин, т. пд, 121-123С. П р и м е р 2, Аналогично примеру 1 из 2-(5-фенип-7-хлор-ЗН-1,4-бензодиааепин-2-ил)гидразида диметламиноуксусной кислоты получают 1- f (диметипамино)метип1 6-фенил-8-хпор-4Н- S-гриазопо 4,3-а, 1.4 бензодиазепин (32%)х, пп. 165166°С из этипацетата/петролейного эфира ;.Найдено:%; С 64,88; Н 5,22; N19,93, . Вычиспено,%: С 64,87; Н 5,15; М19,91. Исходное вещество синтезируют анааогично примеру 1 А &заимоаейстБием гидрааида циметиламиноуксусной киспоты и 2-{метилтио)-5-фенип-7-хпор-ЗН-1,4-бенаодиазепина. Пример 3. 4,5О г 2- 1.5-(р-хпорфенип)-7-хпор-ЗН-194-бензодиазепин 2-ип| гидразида диэтоксиуксусной кислоты е 60 Mnj гексаметиптриамида фосфорной кислоты нагревают 6 лас до .150 °С и обрабатывают далее аналогично примеру 1. Получают диэтипацеталь 6- ( о-хпорфенип)-8-х.пор-4Н-5 триазопо 4,3-а l,4j бензодиазепин-1-карбоксальдегида, т. пп. 121-122 °С (из этилацетата/петролеиного эфира), выход 23% Аналогично из ( o-фтopфeнип)-7--xлop-ЗН-1,4-бензодиазепин-2-илдгидрази- да диэтоксиуксусной кислоты получают 6-(о-фторфенил)-8-хлор-4Н- S -триазопо - - - 1 - 4,3-aJ 1,4 бензодиааег1ИН-1-карбоксальдегиддиэтипацеталь, т. пл. 12О-121 С (из (Этилацетата / .петролейного эфира},, выход 28%. Исходные гидразиды получают следующим образом. Раствор 16,8 г 2-4 метиптио)--5-( хлорфе- нил)-7-.хлор-ЗН-1,4-бензодиазепина и 9,73 г гидразида диэтоксиуксусной кислоты в 250 мл гексаметилтриамида фосфорной кислоты наг{9евают 6 час при 100 С. Реакционную смесь упаривают в вакууме, а оста . ток распределяют между хлористым метиленом и водой. Органическую фазу отделяют, промывают насыщенным раствором хлористо го натрия, высушивают над сульфатом кагрия и упаривают. После кристаллизации остатка из этилацетата/петролейного эфира получают 2- 5- ( o-xлopфeнил)-7-xлop-ЗH -l,4-бeнзoдиaзeпин-2-ил гидризид диэтокс 190°С ( (с разло;уксусной кислоты, т. пл. жением). Аналогично из 2-(метипгио)-5-(о-фторфенил )-7-хлор-ЗН-1,4-бензодиазепина получают 2 5- (о-фтффенил)-7-хлор-ЗН-1.4 ензодиазепин-2-ил)гидразид. П р и м е р 4. 25 г 1-(бензипоксиметил)-6-фенил-8-хлор-4Н- S -триазоло - ,3-ajL 1,4 бензодиазепина растворяют в 2ОО мл лед5.ной уксусной кислоты и до-; бавляют 170% МП 48%-ной фомис т овод ор одной киспоты. Смесь 9Оминнагреваютпри охлаждают до 5 и при перемещи:вании с помощью концентрированного раствора едкого натра доводят рН до 6-Затем добавляют воду и хлористый метилен. Органическую фазу отделяют, промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, высуши, вают над сульфатом натрия и упаривают. Остаток растворяют в этилацетате1/мэтаноае (9:1), а раствор фильтруют рез колон ку со 150 г силикагеля(.Ме1е1 ®, величина зерен 0,05-0,2 мм), элюируют смесью этилацетат/метанол (9:1-7:3). Элюат упари- вают, остаток кристаллизуют из этилацетата/эфира. Получают 6-фенил-8-хлор-4Н-S -триазопо 1,4 бензодиазепин-1-оксиметил, т. пл7 210-211° С. Аналогично из 1- бензилоксиметип)-&-фенил-4Н- 5-триазолО,3 ,4 бензодиазепина и водной 48%-ной бромистоводородной кислоты в ледяной уксусной кислоте получают 6-фенил-4Н- S -триазоло 4,3-а 1,4 б8нзодиазепин-. 1-оксиметил, т. пл. 205-206 С (из этилацетата/петролейного эфира). Пример 5. К раствору 3,О г 1-(П-метоксибензилоксимегил)-6-фенип-8-хлор- -4Н- S-триазоло ..,43бензодиазепина в 30 мл ледяной уксусной кислоты при 25 С добавляют 24 мл 48%-ной воднойбромострводородной кислоты. Реакционную смесь раэСмешивают 20 мин, затем нейтрализуют 30%-ным раствором едкого натра и экстрагируют хлористым метиленом. С ганическую фазу отделяют, промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и упаривают. В результате кристаллизации остатка из этилацетата/петролейного эфира выделя- ют 6-фенил-8-хлор-4Н-5-триазоло 4,3-aJ (1,43бензодиазепин-1-оксиметил, т.пл, 209- 2110С. Аналогично из 1 1ъ- детоксибензилокс1 метил -6- о-хлорфенил)-8-хлор-4Н- S -триазоло 4,.4 бензодиазепина получают 6-(о-хпорфенил)-8-хлор-4Н- $-триазопо-. 4,3-а L 1,4 бензодиазепин-1-оксиметип, т. пл, 235-237 С (из этилацетата/петропейног о из 3,12 г 1-(1т-метоксибензилоксиметил)-6; о-фторфенил)-8-хлор-4Н-$ -триазоло 4,3-a,4j бензодиазепина синтезируют ё-(о7фторфенил)-8-хлор-4Н- 5 -триазоло J4,3-(aJ|;,4j бензодиазепин-1-оксиметип, т, пл. 195-197 °С(из этилацетата/петропейного эфира.) Пример 6. К раствору 0,5 г 6- -фенил-8-хлор-4Н-5-триазоло 4,3-а} ,4 бензодиазепин-1-оксиметила в 2 мл смеси, метанол/ацетон (1:1) при добавляют 0,13 мл 7О%-ной надхпорной кислоты. Смесь выдерживают 16 час при , выпавшие кристаллы отфильтровывают и пере- кристаллизовывают из метанола/ацетона. Полученный перхлорат 6-фенил-8-хлор-4Нфхлорат о-фенил-Ь-хлор-чНL4,3-aJ Ll,4jбeнзoдиaзeпин- триазоло -l-oкcимeтилa плавится при 247-25О С. Кристаппы содержат эквимопярное количество ацетона, выход 34% от теоретического. Формупа изобретения 1. Спсхгоб попучения произвоаных оааэе пи на общей формулы X С где А -алкипеновая группа с 1-3 атомами углерода; атом водорода или алкильная группа с 1-3 атомам углерода; R означает алкоксигруппу с 1-6 атомами углерода, фенил-или дифенилметоксигруппу, фенипьное кольцо которых мржет быть замещено атомом галогена, низшим алкилом, или низшим алкоксилом, диалкил- амино-Н алкилфенилалкипамино- или дифенил- алкиламиногруппу, алкильные группы которых содержат i-6 атомов углерода, а фенип алкильные группы 7-9 атомов углерода, 5-7-членный полиметилениминовый или морфолиновый остаток, циклические части которых могут быть замещены низшими алкиль- ными группами, причем циклические остатки вместе с заместителями содержат не более 1О атомов углерода, или означает диал кипоксиметипьную группу, апкоксиостатки которой содержат 1-4 атома углерода, ипи апкипендиоксиметипьную группу с 3-6 атомами угперода; копьца В и С могут быть замещены агомом фтора, пора и пи брома, трифторметипьными, алкипьными или алкоксигруппами с 1-6 атомами углерода. или их солей 7 отличающийся тем, 4Td соединение общей формулы ,11 Kg-A CO-Mf TST-Cv. CzsL-NxCfH где R .F, и А имеют указанные значения, нагревают до 115-220 С в присутствии растворителя с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде сопи с неорганическими или органическими кислотами. о 2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю- щ и и с я тем, что соединение обшей формулы 11 нагревают в гексаметилтриамиде фосфорной кислоты при 130-180°С. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе : 1. Гетероциклические соединения, под ред. Р. Эльдерфильда, М., Мир, 1965, т. 7, с. 296-351.