Способ получения производных бензодиазепина или их 5-окисей или солей Советский патент 1977 года по МПК C07D243/26 A61K31/4985 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОДИАЗЕПИНА ИЛИ ИХ 5-ОКИСЕЙ ИЛИ СОЛЕЙ

1

Изобретение относится к способу получения новых производных бензодиазепина, обладаощих более ценными фармакологическими свойствами, чем известные аналоги.

Щ)едлатаемый способ получения производных бензодиазепина общей формулы

Ho-dV I

к-с

,(JH-Ri

в которой R, - водород или С,-С, - алкил; кольца А и В. могут быть замещены на галоген с атомным номером до 35, трифторметил, алкил или

неорганическими или органическими кислотами заключается в том, что соединение общей формулы

/он-н.

C ir10

где RI имеет вышеуказанные значения;

R, - незамещенная или замещенная МОНО-. или дифенилметоксигруппа или 2 - оксациклоалкрксигруш1ас5-7 членами в кольце; колыха А и В могут быть замещены, как указано выше, обрабатывают галогенводородной кислотой в присутствии растворителя с последующим выделением целевого продукта в совободном виде, в виде 5 окиси или в виде соли общеизвестными приемами.

В целевых соединениях R, как алкил чаще всего

Галоген, на-который замещены кольца А и В, представляет собой-фтор, хлор или бром, а алкил или алкоксигруппа - метилу этил, пропил, изог зопил, бутил, изобутил, трет - буткл, пентил, изопентил, 2,2 - диметилпропил, гексил или изогексил, метокси-, ЭТОКСИ-, пропокси-, изопропокси-, бутокСИ-, изобутокси-, пентилоксиг, изопентш1окси-2,2 иметилпропокси-, гексилокси- или изогексилоксигругшу. Один-заместитель-в кольце В находится преимущественно в положении 8 и представляет собой преимуществе{шо1фтор, бром, трифторметил и прежде всего хлор. Кольцо А преимущественно не зг1мещено или замещено да фтор, хлор или бром в любоц положении, но в особенности на фтор или хлор в о-положении., . Дйя обработки исходных соединений, в которых RJ - моно - или дифенилметоксигруппа, чаще всего применяют хлористый, йодистый или бромистый водород в растворителе, таком, как карбоновые кислоты, например уксусная кислота.

Температура реакции 20-150° С.

Расщепление 2- оксаиМклоалкоксигруппы (Rj) также происходит под действием галогенводородной кислоты, однако в больпдшстве случаев в более мягких условиях при более 1ШЗ кой концентрации кислоты. Расщепление проводят, например с использованием разбавленной соляной кислоты, к которой ..прибавлен 5мещива1ощийся с водой органический ство)и1ель например метанолт при 50-100°С ИЛИ при температуре кипения реакционной смеси. -

Для получения 5 - окисей в качестве окислителей( предпочтительно применяют перекись водорода или надкислоты и проводят реакцию-при 0-70°С. Подходящими надкислотами являются над/ксусная или надбензойные кислоты, в частности м-хлорнадбензойиая кислот а-Окислители применяют предпочтительно в растворителе, надуксус15ю кислоту, например, в уксусной кислоте и надбензойную кислоту в галогенуглеводородах, например в метиленхлориде; или хлороформе.

Исходные вещества получают, например, путем , конденсации соединения общей формулы

CH-Rв которой X - мepкaптO или метилтиогруппа; Rj- как указано вьщ1е; кольца А и В могут быть замещены, как указано выще, с соединением общей формулы RJ -CHj -CO-NH-NH ,, где Rj имеет указанное вьщ1е значение, щри 80-180°С, в инертном растворителе, например толуоле юш ксилоле, хлорбензоле, дизтиленгликольдиметиловом эфире,

диэтиленгликольдиэтиловом эфире или диоксане, триамиде N,N,N,N,N,N - гексаметилфосфорной кислоты ири N,N - диметиладетамиде, диметилсульфоксиде и н-бутаноле, в течение 1 -24 час. Получаемые целевые .соединения переводят известными приемами в их аддитивные соли с неорганическими и органическими кислотами, такими, как соляная, бромистоводородная, серная, фосфорная, хлорная, метансульфоновая, зтансульфоновая или лимонная, преимущественно в присутствии растворителя, например ацетона, метанола, этанола эфира 1.:1И их смесей.

Во всех примерах используют петролейньтй эфир, киплщий при 40-65° С.

Пример. 25 г1- (бешилоксиметил) - 6 фешш - 8 - хлор - 4Н - S - триазоло - 4,3 а 1, бегоодиазешша растворяют в 200 мл ледяной уксусной кислоты, прибавляют 170мл 48 ной водной бромистоводородной кислоты, нагревают 90 мин до 80°С, охлаждают до 5°С, при перемешивании добавляют концентрированный раствор едкого натра до рП 6, приливают воду и метиленхлорид, отделяют органическую фазу, промьтают ее насыщенным водным раствором хлорида натрия, сущат нар сульфатом натрия и выпаривают. Остаток растворяют в смеси зтиладетат-метанол (9:1), фильтруют через колонну с 150 г силикагеля (Мерк, величина зерен 0,05-0,2 мм) и элюируют смесью этилацетат-метанол (9:1)- (7:3). Элюат выпаривают, кристаллизуют остаток из смеси этилацетаг-эфир и получают 6 фенил - 8 - хлор - 4Н - S триазоло - 4,3 - а Г,4 - бензодиазепин - 1 метанол, т.пл. 210-211 Cj выход 73%.

Вычислено, %: С 62,87; Н 4,03; С1 10,92; N17,26; О 4,92. .

Найдено, %: С 62,8; Н 4,1; С) 10,9; N 17,3; 05,3.

Аналогичным образом из 5 г 1 - (бензилоксиметия) - 6 - феш1Л-4Н - S - триазоло - 4,3-а 1, бензодиазепина в 40 мл ледяной уксусной кислоты и 35 мл 48%-ной водной бромистоводородной кислоты через 105 мин получают 6 - фенил - 4Н - S триазоло - 4,3 - а 1,4 - бензодназепин - 1 метанол, т.пл. 205-206 °С (этилацетат-петролейиый 3фир). Выход 42%..

Вычислено, %: С 70,33; Н 4,86; N 19,30. Найдено, %: С 70,22; Ц 4,81; N 19,00.

Для получения исходного вещества рхтвор 30 г 2 - (метилтио) - 5 - фенил - ,7 - хлор - ЗН - 1,4 бензодиазепина и 19,8 г гидразида 2 - бензилоксиуксусной кислоты в 160мл триамвда гексаметилфосфорной кислоты нагревают .8 час до 140° С, отгоняют растворитель в вакууме, обрабатьшают остаток метиленхлоридом и водой, промьшают органическую фазу нж;ыщенным водным раствором хлорида натрия, сущат над сульфатом натрия, концентрируют и получают 2 - (бензилоксиметил) - 6 фенил - 8 - хлор - 4Н- S - триазоло - 4,3-а 1,4 бензодиазепин, т.пл. 163-165° С.

Аналогичным образом из 26,6 г 2 - (метилтио) 5 - фенил - ЗН - 1,4- бега одиазепина получают I {бензилоксиметил) - 6 - фенил - 4Н- S - триразоло 4,3-а 1,4 - бензодиазепин, т.пл. 167-168°С (этилацетат - эфир - петролейный эфир).

Пример 2. К раствору 3,0 г 1 - (п метоксибензилокси) - метил - 6 фенил - 8 - хлор-4Н- S - триазоло - 4,3-а; 1,4 - бензодиазепина в 30 мл ледяной уксусной кислоты щзи 25°С приавляют 24 мл 48%-ной водной бромистоводородйой кислоты, перемешивают 20 мин, нейтрализуют 30%-ным едким натром и экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт промьюают водой, сушат над сзльфатом натрия, вьшаривают, перекристаллизовьтаюг остаток из смеси этилацетат эфир т ,

петролейный эфир и получают 6 - фени л - 8 - хлор 4Н - S - триазоло - 4,3-а 1,4 - бешодиазепин- 1-метанол, т.пл. 209-211° С. Выход 77%.

Вычислено, %: С 62,87; Н 4,04; N 17,25. Найдено, %: С 63,1; Н 4,2; М 17,2. Аналогичным образом, исходя из 3,23 г 1 - (пметоксибензилокси) - метил - 6 - (о - хлорфенил) 8 - 4Н - S - триазоло - 4,3 - ,4.- - бензодиазепина при 20-22°С в течение 55 мин получантт 6 - ( о хлорфенил) - 8 - хлор - 4Н- S - триазоло - 4,3 - а 1,4 - бензодиазепин - 1 - метанол, т.пл. 235-237°С (этилацетат-петролейный эфир). Выход 76%. Вычислено, %: С 56,84;Н 3,37; N 15,60. Найцено, %: С 56,72; Н 3,37; N 15,46. Используя 3,12 г 1 - (п - ыетоксибензилокси) - метил - 6 - (о - фторфенил) - 8 - хлор - 4Н - S триазоло - 4,3-а 1,4. - бензодиазепина, подобным образом при 20-22° С в течение 15 мин получи юг 6 - (о - фторфенил) - 8 - хлор - 4Н - S - триазоло- 4,3 - а 1,4 - бензодиаг-зпин - 1 - метанол, Т.пл. 195-197°С (этилацетат-петролейный эфир): Выход 71%.

Вычислено,%: С 59,57,; Н 3,53; F 5,46; N 16,34. Найдено, %: С 59,52; Н 3,51; ,F 5,49; N 16,16; Для синтеза исходного вешества раствор 15,0 г 2 - (метилтио) - 5-фенил - 7 - хлор - ЗН - 1,4 бензодиазепина и 11,5 г гидразвда 2 - (п - метоксибензоилокси) - уксусной кислотыв 100 МР триамида гексаметилфосфорной кислоты нагревают 10 час до 140°С, обрабатьшают, как в примере 1, перекристаллизовывают из смеси этилацетат -эфир/ петролейный эфир и получают 1 - (п - метоксибензилокси) - метил - 6 - фенил - 8 - хлор - 4Н - S триазоло - 4,3-а 1,4 - бензодиазепин, т.шь 157-159°С.

Аналогичным образом из 16,7 г 2 - (метилтио)5 - (о - хлор4х;нил) - 7 - хлор - ЗН - 1,4 бензодиазепина получают 1 - (п- метоксибензил)кси) - метил - 6 - (о - хлорфенкл) - 8 - хлор - 4Н- S - триазоло - 4,3-а 1,4 - бензодиазепин, т.пл. 200-203°С (этилацетат).

При времени реакции 14 час подобным образом

из 15,9 г 2 - (метилтк - 5 - (о - фтсрфенил) -7хлор - ЗН - 1,4 - бензодиазепина 14,0 г 2 (мегилтио) - 5 - фенил - 7 - метил - ЗН - 1,4 €ензодиазепина, 17,3 г 2 - (метилтио) - 5 - фенил - 7-бром - ЗН - 1,4 - бензодиазегшна и 16,5 г 2 (метилтио) - 5 - (о - метоксифенил) - 7 - хлор ЗН1,4 - бензодиазепина синтезируют 1 - (п 5 4метоксибензилокси) - метил - 6 - (о - фторфенил) - 8 - хлор - 4Н - S - триазоло - 4,3-а 1,4 -бензодиазепин, т.пл. 163,5-165°С (этилацетат эфиршетролейный эфир); 1 - (п --метоксибензилокси) - метил - 6 - фенил - 8 - метил - 4Н- S0 триазоло- 4,3-а 1,4 - бензодиазепнн; 1- (п метоксибеизилокси) - метил - 6 - фения - 8 - бром-4Н- S-триазоло- 4,3-а; 1,4 - бензсдиазепин и 1 - (п - метоксибензилокси) - метил - 6 (р-тметоксифенил) - 8 - хлор - 4Н - S - триазоло B 4,3-а 1,4 - бензодиазепинсоответственно.

П р и м е р 3. Раствор, 100мг 1 - ( дифенил метокси) - метил - 6 - фенил - 8 - хлор - 4Н - S -, триазоло- 4,3-а 1,4 - бензоди зепина в 10мл ледяной уксусной кислоты и 8 мл 48%-ной водной

0 бромисюводородной кислоты TiepeMemnBaiOT 45 мин при 25° С, нейтрализунлг 30%-ным едким натром, экстрагируют этилацетатом, промьшают экстракт насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и вьшаривают. После

5 перекристаллизации остатка- из смеси этилацетат-эфир1- петр)лейный эфир, получают б - феЯйл- 8 -хлор - 4Н - S - триазоло - 4,3-а 1,4 - бензодиазепин - 1 - метанол, т.пл. 210-21Г С. Выход 59%. Вьиислено,%: С 62,87; Н 4,04; N 17,25.

0 Найдено, %: С 63,1; Н 4,2; N 17,2.

Исходное вещество, т.пл. 202-203° С, получают аналогично примеру 1 из 15,0г 2 - (метилтио) - 5 фенил - 7 - хлор - ЗН - 1,4 - бензодиазепина и 14,1 г гидразида 2 - (дифенилметокси) - уксусной кислоты в 100 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты в течение 12,час. Продукт-сырец очищают хроматографией на силикагеле в системе бензол-этилацетат (1:1) с последующей кристаллизацией однородньк фркций из смеси этилацетат-петролейный эфир.

Гидразид 2 - (дифенилметокси) - уксусйой кислоты получают в виде масла из метиловой 1эфира 2 - (цифенилметокси) - уксусной кислоты и гидразингидрата при перемешивании в течение 3 дней при 25° С.

5 П р.и м е р 4. К раствору 200 мг 1 - (тетрагидропиран - 2 - илокси) - метил - 6 - фенил - 8 -ллор - 4Н - S - триазоло - 4,3 га 1,4 - бензодиазепнна з 3 мл метанола тфибавляют, 10 мл

Н. соляной кислоты, перемешивают 1,5 час при

0 70-80° С, разбавляют этилацетатом и экстрагируют водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу промьшают водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над су)п фатом натрия и вьшаривают. После перекристаллизации остатка из

смеси этиладетат эфир петролейный з р выделяют 6- фенил- 8- хлор- 4Н- S- триазоло- 4,3- а} 1,4 -бензодиазепин-1-метанол, т.пл. 210-211°С. Выход 31%.. .

Вычислено,%:С62,87; Н4,03; N 17,25.

Найдено, %: С 62,8; Н 3,8; N 17,3.