Способ получения производных диазепина или их солей Советский патент 1977 года по МПК C07D243/16 A61K31/5517 C07D243/26 

подвергают взаимодействию с реакциониоспособным функциональным производным карбоновой кислоты общей формулы

.0

(irn

А - Г л V/

он

где Rj и А имеют указанные выше значения; при температуре от О до 200° С с последующим вьщелением целевого в свободном виде или в виде его соли.

В качестве реакциоьшоспособных функциональных производных карбонов ой кислоты используют ее 1шзшие ортоалкильные сложные эфиры или низшие алкильные сложные эфирьь

Взаимодействие соединений общей формулы (II) с низшими ортоалкиловыми эфирами осуществляют в метаноле или этаноле в присутствии катализатора, в качестве которого- используют концентрированную серную кислоту (1-3% от объема растворителя), при температуре от 18 до 35°С.

При применении алкиловых эфиров карбоновой кислоты взаимодействие осуществляют предпочтительно в гексаметилтриамиде фосфорной кислоты при температуре 130-180° С.

Пример 1. 2,84 г 2 гидразино - 5 - фенил - 7 -хлор - ЗН - 1,4 - бензодиазепина и 5,8 г триэтилового сложного эфира метоксиортоуксусной кислоты растворяют в 100мл абс. этанола. В смесь при перемешивагши по каплям добавляют 1 мл концентрированной серной кислоты, перемешивают при комнатной температуре 45 мин, нейтрализуют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и концентрируют под пониженным давлением. Концентрат распределяют между хлористым метиленом и водой, органическую фазу упаривают, остаток кристалтшзуют из этилацетата - петролейного эфира; получагот Х выходом--31%) 1 -(метоксиметил) - 6 - фемйл - 8 - Kftop - 4Н - S -триазоло (4,3 а) - (1,4) - бензодиазепии, т.пл. 185-191°С.

Аналогично получают:

из 6,2 г триэтилового сложного эфира этоксиортоуксусной кислоты - 1 - (этоксиметил) - 6

-фенил - 8 - хлор - 4Н S - триазоло (4,3-д) (1,4) -бензодиазепин, т.пл. 161 -165°С (с выходом 31%);

из 4,9 г триметилового сложного эфира (диметилаьвшо) - ортоуксусной кислоты - 1 - (димепшамино) - метил - 6 - фенил - 8 - хлор - 4Н - S -триазоло (4,3-а) (i,4) - бензодиазегшна, т.пл. 165-166° С (из этилацетата - петролейного эфира) с выходом 27%.

Пример 2. 2,84 г 2 - гидразино 5 - фенил - 7

-Хлор - ЗН - 1,4 - бензодназепина и 5,9 г этилового сложного эфира бензилокс гуксусной кислоты в 50 мл гексаметилтриамида фосфорной кисло-гы нагревают 5 ч до 140°С. Затем реакционную смесь упаривают в вакууме, остаток распределяют между хлористым метиленом и водой. Органическую фазу промывают водой и насыщенным раствором хлористого натрия, высушивают над сульфатом натрия и упаривают. Остаток пердакристаллизовывают из этилацетата - петролейного эфира; получают (с выходом 25%) 1 - (бензил - оксиметил) - 6 - фенилг - 8 - хлор - 4Н - S - триазоло (4,3-а) (1,4) бензодиазепин, т.пл. 162-164° С.

Аналогично получают иэ 6,3 г метилового сложного эфира 3 - бензилоксипропионовой кислоты с выходом 21% 1 - (2 - бензилоксиэтил) - 6 - фенил |.,8 - хлор - 4Н - S - триазоло (4,3-а) (1,4) -бензодиазепнн, т.пл. (из этилацетата петролейного эфира).

Пример 3. Аналогично примеру 2 взаимодействием гидразино - 5 (о хлорфенил) -

-хлор - ЗН - 1,4 - бензодиазепина с 6,7 г этилового сложного эфира (п - метоксибензилокси) - уксусной кислоты получают с выходом 24% 1 - {п метоксибензилокси) - метил - 6 - (о - хлорфенил)-8 - хлор - 4Н - S - триазоло (1,5-й) (1,4) Q бензодиазепинацеталь,т.пл. 200-203°С (из этилацетата) .

Исходное вещество получают следующим об.разом.

А. В раствор 12,85 г 1,3 - дигидро - 5 - (о 5 -хлорфенил - 7 - хлор- 2Н - 1,4 - бензодиазепин - 2 -тиона в 120мл диметилформамида по порциям добавляют 2,18 г 50%-ной дисперсии гидрида натрия в минеральном масле. Через 10 мин в реакционную смесь при 25-30° С по каплям добавляют раствор 7,3 мл диметилсульфата в 20 мл да1метилформамида. Реакционную смесь 2 ч перемешивают при комнатной температуре, охлаждают до 0° и добавляют 37 мл 2 и. раствора едкого натра. Затем в реакционную смесь добавляют этилацетат, полученный раствор промывают водой и насыщенным раствором хлористого натрия до нейтральной реакции, высушивают над сульфатом магния и упаривают. Остаток кристаллизуют из этилацетата - петролейного эфира; по;1учают 2 - (метилтио) - 5 - (о 0 -хлорфенил) - 7 - хлор - ЗН - 1,4 - бензодиазепкн, т.пл. 121-123°С.

Б. 6,71 г 2 - (метилтио) - 5 - (о - хлорфенил) -1 - хлор ЗН - 1,4 - бензодиазепина и 100 г гидразингидрата 5 ч кипятят в 500 мл метанола с 5 обратным холодильником. Затем в реакционный раствор добавляют воду, а выделившийся продукт экстрагируют хлорофор1 ом. промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и упаривают; получают сырой 2 - гидразино - 5 - (о f хлорфенил) 7 - хлор - ЗН - 1,4 - бензодиазепин.

Пример 4. 25г1- (бензилоксиметил) - 6 -фенил - 8 - хлор - 4Н - S - триазоло (43-а) (1,4)

-бензодиазепина растворяют в 200 мл ледяной . уксусной кислоты и в раствор добавляют 170 мл

5 48%-ной бромистоводородной кислоты. Смесь 90 мин нагревают до 80° С, охлаждают до 5° С, с помощью концентрированного раствора едкого натра доводят рН реакционной смеси до 6, после чего добавляют Bozy и хлористый и«тилен. Органическую фазу отделяют, промывают насьшданным водным раствором хлористого натрия, высушивают над сульфатом натрия и упаривают. Остаток растворяют в этиладетате - метаноле (9;1) и фильтруют через колонну со 150 г силикагеля (Merck®, величина зерен 0,05-0,2 мм) ; элюируют зтшицетатом - метанолом (9:i) - (7:3). Элюат упаривают, остаток кристаллизуют из этилацетата - эфира. Получают 6 - фенил - 8 - хлор - 4Н - S - триазоло (4,3-ff) (1,4) - бензодиазепин - 1 - метанол, т.пл. 210211°С.

Аналогично из 5 т 1 - (бензилоксиметил) - 6 -фенил - 4Н - S - триазоло (4,3-д) ( 1,4) бензодиазепияа в 40 мл ледяной уксусной кислоты и 35 мл водной бромистоводородной кислоты при продолжительности взаимодействия 105 мин получают 6 - фенил - 4Н - S триазоло (4,3-а) (1,4) - бензидиазепин - 1 - оксиметил, т.пл. 205-206° С (из этилацетата - петролейното эфира).

Пример 5. В растворе 3,0 т 1 - («- метоксибензилокси) - метил - 6 - фенил - 8 - хлор - 4Н - S Триазоло (4,3-й) (1,4) - бензодиазепт1а в 30мл ледяной уксусной кислоты при 25°С добавляют 24 мл водной бромистбводородной кислоты. Реакционн то смесь размешивают 20 мин, нейтрализуют 30%-ным раствором едкого натра и экстрагируют хлористым метиленом. Органическую фазу отделяют, промьшают водой, высушивают над сульфатом натрия и упаривают. Кристаллизацией остатка из этилацетата - эфира - петролейного эфира получают 6 - фенил - 8 - хлор - 4Н - S -триазоло (4,3-а) (1,4) - бензодиазепин - 1 - оксиметил, т.пл. 209-211° С.

Аналогично получают:

из 3,23 г 1 - (и - метоксибензилокси) - метил -6 - (о - хлорфенил) - 8 - хлор 4Н - S - триазоло (4,3-а) (1,4) - бензодиазепина при 20° С и продолжительности реакции 55 мин - 6 - (о - хлорфенил)

-8 - хлор - 4Н - S - триазоло (4,3-а) (1,4) -бензодиазепин - I - оксиметил, т.пл. 235-237° С (из

этилацетата - петролейного эфира);

из 3,12 г 1 - 1(и - метоксибензилокси) - метил)-6 - (о - фторфенил) - 8 - хлор - 4Н - S - триазоло (4,3-а) (1,4) - беизодиазепина при 20° С и продолжительности реакции 15 мин - 6 - (о - фторфенил)

-8 - хлор - 4Н - S - гриазоло (4,3-а) (1,4) бензодиазепин - 1 - оксиметил, т.пл. 195-197°С (из

этилацетата - петролейного эфира).

Пример 6. В раствор 0,5 г 6 - фенил - 8 - хлор -4Н S - триазоло (4,3-е) (1.4) - бензодиазепин - 1 .-оксиметила в 1 мл метанола и I мл ацетона при 25° С добавляют 0,13 мл 70%-ной надхлорной кислоты. Смесь 16 ч вьщерживают при 0°С, выпавшие кристаллы отфильтровывают и перекристаллизо вывагот из метанола - ацетона. Полученньш перхлорат 6 - фенил - 8 - хлор - 4Н - S - гриазоло () (1,4) - бензодиазепин - 1 - оксиметила плавится при 247-250 С. К{жсталлы содержат эквимолярное количество ацетона. Выход 34% от теоретического.

Формула изобретения

1. Способ полуюння производных диазепина общей формулы

А,„,,

где R - атом водорода или алкильная группа с 1 -3 атомами углерода;

RI - алкоксигруппа с 1-6 атомами углерода, фенил- или дифенилметоксигруппа, диалкиламино-, N - алкилфенилалкиламино- или бисфенилалкиламиногруппа, алкильные группы которых содержат 1-6 атомов углерода, 5-7-членный циклический полиметилениминоостаток или морфолиновый остаток, причем каждый из указанных циклических остатков может быть замешен низшей алкильной группой, ч, включая последнюю, имеет не более 10 атомов углерода;

А - алкиленовая группа с 1-3 атомами

углерода;,

кольца В и С могут быть замешены атомами фтора, хлора или брома, трифторметкл-, алкил- или алкоксигруппами с 1-6 атомами утлерода;

или их солей, отличающийся тем, что

соединение обшей формулы 11

где RI имеет вьшхеуказанные значения, а кольца В и С могут быть замешены, как указано выше;

подвергают взаимодействию с реакционноспособным функциональным производным карбоновой кислоты обшей формулы 111

Н,-А-С

ОН

где Rj и А имеют вышеуказа1шые значения;

при температуре О-200° С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде HJtH и виде его соли.

2.Оюсоб по п. 1, отличающийся тем,что в качестве реакциотдаоспособного функияонального прюнзводного карбоновой кислоты используют низший ортоаякильный сложный эфир.

3.Оюсоб по п. 1,отличающийся тем, что в качестве реакцяонноспособного функционального

производного карбоновой кислоты используют низший алкильный сложный эфир. 7 4.Способ по п. 2, отличающийся тем, что взаимодействие осуществляют в метаноле или этаноле с добавлением 1-3% по объему концентрированной серной кислоты при 18-35° С. 5.Способ по п. 3, отличающийся тем, что5 взаимодействие осуществляют в гексаметилтриамиде фосфорной кислоты при 130-180° С. 8 Источники информации, принятые во внимание при экспертизе: 1. Гетероциклические соединения. Под ред. Р- Эльдерфильда. .М., Мир, 1965, т. 7, с. 332. 2. Патент 1Нвейцарии № 475998, к л. С 07 d 55/06. 1965.