Способ получения производных 2-аминометилфенола Советский патент 1976 года по МПК C07C91/30 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-АМИНОМЕТИЛФЕНОЛА

1

Изобретение относится к способу получения новых, не описанных в литературе производных 2-амииометилфенола, которые обладают биологичеокой акти1вностью и могут найти применение в медицине.

В литературе онисаны различные производные аминофенолов, обладающие биологической активностью.

В частности, описан способ получения 2-ами«ометилфснолОв общей формулы

где Xi - метил, этил, метокси- или этоксигрупна;

Х2 и Х4 - хлор или бром; Хз - водород, метил, этил, метокси- или

этоксигруппа,

заключающийся в том, что соединение общей формулы

ОН I

Д1

1

.Хз

X,

где Х, Xz, Хз и Х4 имеют выщеуказанные зна10чения;

R - ацил,

подвергают обработке кислотой или основанием.

Однако в литературе отсутствуют сведения 15 о способе получения производных 2-аминометилфенола общей формулы I

ОН

С%Ша (I)

20

25 где Xi-НИЗШИЙ ал.кил с 1-7 атомами углерода или циклоалкил с 5-6 атомами углерода; Х2 - тригалоидметил, которые обладают высокой биологической активностью. Предложен опособ получения производных 2-аминометилфенола общей формулы I или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы II --C%is Ja (п) где Xi и Хг имеют выщеуказаниые значения; R - ацил, подвергают кислотному или щелочному гидролизу в водной среде. Низщий алкил - это преимущественно метил, этил, «-про/пил, н-бутил, втор.-бутил, трет.-бутил или 1-метилгекСил. Циклоалкил - это преимущественно циклопентил -или циклогексил.

Xi и Xa имеют выщеуказанные значения, R - ацильный радикал, .например (Ci-5 алканоил), формил; галоидацетил, такой, «ак хлорацетил, карбамоил, одноядерный ароил, такой, как бензоил и оксизамещенный одноядерный ароил, такой, как о-оксибензолил или тригалоидметилкарбонил, такой, как трихлорметилкарбонил;R - анион выщеуказанных кислот. Целевой продукт выделяют известными методами в свободном виде или в виде соли. Пример 1. Получение 2-аминометил-4трет.-бутил-6-трифторметилфенола в виде хлористоводородной соли. А. Получение 2-трихлорметил-4-трет.-бутилфенола. Смесь 2-трифторметилфенола (25 г; 0,15 моля); трет.-.бутилового спирта (12 г; 0,16 моля), трифторуксусной кислоты (100 мл) и 96%-ной серной кислоты (2 мл) перемещивают при температуре около 10°С в течение 48 час. Затем смесь упаривают насколыко возможно

CH;,NHf Tl

2

(I) Триталоидметил - это преимуществеиио трифторметил или трихлорметил. Гидролиз предпочтительно Проводят минеральной кислотой, такой как хлористоводородная кислота или бромистоводородная кислота, серная кислота, йодисто-водородная кислота, кроме того, помимо минеральных кислот, можно использовать основания, «апример основания, образованные щелочным металлов, -как гидрат окиси Натрия или гидрат окиси калия. Растворителем может служить любой, инертный или по существу ииертный по отнощению к реагирующим веществам, такой как этанол, уксусная кислота. Реакцию возможно проводить при температуре, выбираемой в приблизительном иитервале от 20 до 110°С в течение нримерлого промежутка времени от 15 мин до 5 час. Лредночтительно реакцию проводят при температуре действия обратного холодильника, соответствуюидей температуре кипения того или иного конкретно применяемого растворителя в течение 1-1,5 час. Реакция протекает :по следующей схеме где HR - одна из выщеуказаиных минеральных «ислот: при пониженном давлении, температуре 35- 40°С. Остаток растворяют в бензоле (500 мл), и раствор промывают водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлористого натрия, после чего высушивают «ад безводным сульфатом магния. Высущенный раствор вновь упаривают под уменьщенным давлением, повыщая температуру к концу операции до 140-150°С при остаточном давлении 65 мм с целью удаления непрореагировавшего 2-трифторметилфенола. Остаток перегоняют при остаточном давлении 65 мм. Получают 2-трифторметил-4-трет.бутилфенол (13,6 г) при температуре 120- 132°С в виде светлого маслообразного продукта, имеющего розовую 01краску. По даннььм газожидкостного хроматографического анализа данный продукт имеет степень чистоты 98% и может применяться непосредственно для последующей операции. Следуя описанной выше методике, но применяя эквивалентное количество изопропилового спирта, вторичного бутилового спирта или циклогексилового спирта вместо третичного бутилового Спирта, получают эквивалентные количества 2-трифторметил-4-изопропилфеиола, 2-трифтор1метил-4-втор.-бутилфенола или же 2-трифторметил-4-циклофенола. Б. Получение 2-аминометил-4-трет.-бутил-6трифторметилфенола в виде солянокислой соли.

2-трифторметил-4-трет.-бутилфенол (15,6 г; 0,062 моля) растворяют в смеси «ледяной уксусной ки.слоты (200 мл) и 96%-ной серной кислоты (150 мл). Смесь перемешивают и добавляют к ней Н-оксиметил-2-хлорацетамид (8 г; 0,065 моля) в форме тоикоизмельченного порошка малыми порциями при температуре 20-25°С. Затем 1продолжают перемешивание 5 час, после чего смесь выливают в воду (3 л), 2-(2-хлорацетамидомет,ил)-4-трет.бутил-6-йодофенол, выделившийся в виде осадка, собирают и высушивают путем отсасывания. Получают твердое веш,ество (19 г, температура плавления около 85-100°С).

Твердое веш,ество, являюшееся 2-хлорацетальнымипроизводными 2-аминометил-4-трет.бутил-6-трифторметилфенола в виде хлористоводородной соли, растворяют в смеси этанола (75 мл) и 12-н. раствора хлористоводородной кислоты (25 мл). Смесь нагревают в течение 5 час, три действии обратного холодильника охлаждают до температуры 20°С и разбавляют 12-н. раствором хлористоводородной кислоты (150 мл). При охлаждении до температуры минус 20°С выделяется продукт (14 г). После кристаллизации из смеси этанола с 12-н. раствором хлористоводородной кислоты (1:4) получают чи-стую хлористоводородную соль 2-аминометил-4-трет.-бутил-6трифторметилфенола, имеющую температуру плавления 202-204°С.

Вычислено, %: С 50,80; Н 6,04; N 4,94

Найдено, %: С 50,75; П 6,01; N 4,72.

Следуя приведенной выше методике, но применяя эквивалентное количество 2-трифторметил-4-изопропилфенола, 2-трифторметил-4-1втор.-бутилфеиола или 2-трифторметил1-циклогеКСилфенола вместо 2-трифторметил4-трет.-бутилфенола, получают эквивалентные количества 2-аминометил-4-изопропил-6-трифторметилфенола в виде хлористоводородной соли или 2-амино-метил-4-циклогексил-6-трифторметилфенол также в виде хлористоводородной соли.

Формула изобретения

1. Способ получения производных 2-аминометилфенола общей формулы I

10

, (I)

15

где X) - низший алкил с 1-7 атомами углерода или циклоалкил с 5-6 атомами углерода; Ха - тригалоидметил,

или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы П

ОН

L

%№1R Ш)

Х

где Xi н Х2 имеют выщеуказанные значения;

R - ацил,

подвергают кислотному или щелочному гидролизу в водной среде с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

2.Способ по п. 1, отличающийся тем, что гидролиз проводят минеральной кислотой.

3.Способ по п. 1, отличающийся тем, 410 гидролиз проводят гидроокисью щелочного металла.

4.Способ по п. 1, отличающийся тем, что гидролиз проводят в инертном растворителе, например этаноле или уксусной кислоте.