Способ получения производных бензиламина или их солей Советский патент 1978 года по МПК C07C229/60 C07C209/60 C07C209/68 C07C211/53 C07C227/06 C07C227/16 C07C233/54 C07D295/135 C07D295/155 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗИЛАМИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

трифторметил, циано-, карбамоил-, карбоКСИ-, карбалкокси-, алкокси-, ацетилгруппа, или аминометилгруппа формулы

t-ir

)л- НОЛ1

эи

где Кб и R одинаковые или различные алкил, циклоалкил или оксициклоалкил или вместе с атомом азота образуют иирролидиновое, пиперидиновое или морфолиновое кольцо;

R4 - водород или алкил с 1-3 атомами углерода,

RS - алкил с 1-3 атомами углерода или циклогексил, или R4 и Rs вместе с атомом азота образуют морфолино- или пиперидиногруипу,

или их солей, обладающих высокой биологической активностью.

Согласно изобретению оиисывается способ получения производных бензиламина общей формулы III или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы

СНг-ОЕ

Т

где Ri, Rz и RS имеют выщеуказанные значения

подвергают взаимодействию с амидом общей формулы

/R4

(т1.

VI

RS

где R4 и RS имеют выщеуказанные значения,

с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Взаимодействие проводят преимущественно в растворителе, таком как тетралин, и при температуре 100-250°С, предпочтительно при 120-180°С. Взаимодействие можно проводить и без растворителя.

Если получают соединение общей формулы III, где RS означает цианогруппу, то это соединение путем частичного гидролиза, например обработкой водно-спиртовым раствором едкого натра, можно переводить в соответствующее карбамоильное соединение общей формулы III, и/или если получают соединение общей формулы III, где RI означает атом водорода и R2, Rs, R4 и RS - за исключением содержащего реакционноспособный атом водорода радикала имеют выщеуказанные значения, то его в случае необходимости можно дополнительно ацилировать. Это взаимодействие проводят преимущественно с реакционноспособным производным кислоты, таким как галогенид кислоты, ангидрид кислоты или смешанный ангидрид кислоты, или в присутствии обезвоживающего средства, такого как М,Ы-дициклогексилкарбодиимид. Полученные соединения общей формулы I неорганическими или органическими кислотами можно переводить в их соли с одним, двумя или тремя эквивалентами соответствующей кислоты. В качестве кислот используют, например, такие кислоты, как соляная, бромистоводородная, серная, фосфорная, молочная, лимонная, винная, малеиновая или фумаровая.

Примененное в качестве исходного вещества соединение общей формулы V получают, например, путем восстановления соответствующего альдегида или путем омыления соответствующего бензилгалогенида. Пример 1. 2-Амино-3-бром-5-карбоксиМ-циклогексил-М-метилбензиламин.

2,5 г 2-амино-3-бром-5 - карбоксибензилового спирта и 15,3 г триамида N,N,N -TpHциклогексил - N,N,N - триметилфосфорной кислоты в течение 1 ч нагревают до 210°С.

Охлаждают, остаток разделяют на хлороформ и разбавленную соляную кислоту фильтруют над углем, подщелачивают аммиаком, экстрагируют хлороформом, хлороформный экстракт сущат и сгущают досуха.

Остаток растворяют в этаноле и путем добавления соляной кислоты в эфире осаждают гидрохлорид с т. пл. 230-240°С.

Пример 2. 2-Амино-З-бром-5-карбамоил-Н,Ы-диэтилбензиламин.

11 г 2-амино-3-бром-5-карбамоил-Ы,Ы-диэтилбензиламина в 70 мл этанола и 100 мл 5 н. раствора едкого натра кипятят с обратным холодильником. После охлаждения разбавляют 100 мл воды и экстрагируют

хлороформом. Хлороформный экстракт сущат над сульфатом натрия, сгущают и остаток перекристаллизовывают из изопропанола. Получают 2-амино-3-бром-5-карбамоил-М,М-диэтилбензиламин; т. пл. 140-

}42°С.

Пример 3. 2-Ацетамино-3-бром-5-карбэтокси-М,М-диэтилбензиламин.

1 г 2-амино-3-бром-5-карбэтокси-Ы,М-диэтилбензиламина растворяют в 2 мл хлористого ацетила и в течение 1 ч нагревают до температуры 50°С. Хлористый ацетил упаривают в вакууме, остаток разделяют на холодный разбавленный аммиак и хлороформ, хлороформный раствор упаривают,

продукт очищают хроматографией на силикагеле (растворитель - уксусный эфир), остаток от упаривания элюата растворяют в изопропаноле и путем добавления соляной кислоты в изопропаноле и простого

эфира гидрохлорид 2-ацетамино-З-бром5-карбоэтокси-Ы,М - диэтилбензиламина доводят до кристаллизации; т. пл. 190- 194°С.

Пример 4. 2-Ацетамино-3-бром-Н,М-диэтил-5-метилбензиламин.

1,53 г гидрохлорида 2-aMHHO-3-6pOM-N,Nдиэтил-5-метилбензиламина при 75°С растворяют в 50 мл ацетангидрида. В вакууме сгущают досуха и остаток перекристаллизовывают из этанола. Полученный гидрохлорид 2 - aцeтaминo-3-бpoм-N,N-диэтил-5метилбензиламина плавится при 170- 172С.

Пример 5. З-Бром-2 - бутириламино-5карбэтокси-М,Ы-диэтилбензиламин.

3 г 2-амино-3-бром-5 - карбэтокси-Н,Ы-диэтилбензиламина растворяют в 30 мл бензола и 3 мл хлорида масляной кислоты в течение 30 мин нагревают до температуры 50°С. В вакууме сгущают досуха и остаток хроматографически очищают бензолом - уксусным эфиром 6:1 на силикагеле; полдчают 3-бром-2-бутириламино-5-карбэтоксиМ,Ы-диэтилбензиламин, который с помощью соляной кислоты в этаноле переводят в гидрохлорид; т. пл. 134°С.

Пример 6. 2-Ацетамино-3-бром-5-карбэтокси - N - циклогексил - N - метилбензиламин; т. пл. гидрохлорида 220-223°С.

Получают из 2-амино-3-бром-5-карбэтокси-Ы-циклогексил-Ы - метилбензиламина и ацетилхлорида аналогично примеру 5.

Аналогично примерам 1-6 получают следующие соединения:

дигидрохлорид 4-бром-2,6-бис- (морфолинометил)-анилина; т. пл. 251-257°С (разложение) ;

дигидрохлорид-4-бром - 2,6-бис - (пиперидинометил)-ацетанилида; т. пл. 308-312°С (разложение);

М-(2-амино-5 - метоксибензил)-пиперидин (масло);

5-ацетил-2-ацетиламино-Ы,Ы - диэтилбензиламин; т. пл. 102-103°С;

гидрохлорид 5-ацетил-2- амино-З-бром-Nциклогексил-N - метилбензиламина; т. пл. 229-23 ГС;

дигидрохлорид 2 - амино-5 - бром-3-диметиламинометил-Ы,Ы - диметилбензиламина; т. пл. 284-287°С (разложение);

гидрохлорид 2-ацетиламино - 5-6poM-N,Nдиэтил-3-метилбензиламина; т. пл. 192,5- 194°С;

гидрохлорид 2-амино-5-бром-Ы-циклогексил-Ы,3-диметилбензиламина; т. пл. 206,5- 207,5°С (разложение);

N-(2-ацетиламино - 5 - бром-3 - метилбензил)-морфолин; т. пл. 105-110°С;

гидрохлорид 2-ацетиламино-М,М,3-триметилбензиламина; т. пл. 162-164°С;

дигидрохлорид Ы-(2-амино-5 - бром-3-метилбензил)-пиперидина; т. пл. 176-179°С (разложение);

дигидрохлорид 4-амино-5-бром-3-7резг-бутил-N,N-диэтилбeнзилaминa; т. пл. 201 - 204°С (разложение);

гидрохлорид 2 - ацетиламино - 5 - бром-3грет-бутил - N-циклoгeкcил-N-мeтилбeнзиламина: т. пл. 231-234°С;

гидрохлорид 2 - амино-З-бром-5-грет - бутил-Ы-циклогексил - N - метилбепзиламина; т. пл. 214-215°С (разложение);

N- (2-ацетиламино - 5-бром-4 - грег-бутил бензил)-пиперидин; т. пл. 132-134°С;

2-ацетиламино-5-бром-Ы - циклогексил-Nметил - 3 - (N - метилциклогексиламинометил)-бензиламин; т. пл. 194-199°С;

2-ацетиламино-5-бром - 4-трет-бутил-Ы,М0 диэтилбензиламин; т. пл. 88-91°С;

гидрохлорид 2-амино-5 - бром-4-трег - бутил-N - циклогексил-N - метилбензиламина; т. пл. 202-202,5°С (разложение);

дигидрохлорид N- (2-амино-5-бром-4-грег бутилбензил)-морфолина; т. пл. 194-198°С (разложение);

2-амино-З-бром - Ы,К-диметил-5-метоксибензиламин;

2-амино-М,Ы - диметил-5 - метоксибензиламин;

5-ацетил-2 - амино-3-бром - Ы,Ы-диметилбензиламин; т. пл. 92-95°С;

гидрохлорид 5-ацетил-2-амино-М,Н-диметилбензиламина; т. пл. 209-215°С (разло5 жение);

гидрохлорид Ы-этил-2 - амино-3 - бром-Nциклогексил - 5 - фторбензиламина; т. пл. 176-178°С;

гидрохлорид N - этил-2 - амино-5-бром-М0 циклогексил - 3 - фторбензиламина; т. пл. 193-195°С;

гидрохлорид 2-амино-5-бром - N-циклогексил - 3 - фтор-N - метилбензиламина; т. пл. 226-228°С (разложение);

5 гидрохлорид Ы-(2-амино-3 - бром-5-фторбензил)-морфолина; т. пл. 230-232°С;

гидрохлорид 2 - амино-3-бром - Н,Ы-диметил-5-фторбензиламина; т. пл. 241-243°С;

гидрохлорид 2-амино-5-бром - Ы,Ы-диме0 тил-3-фторбензиламина; т. пл. 263-265°С (разложение);

гидрохлорид 2-амино-5-бром-М,Н-диэтил3-метилбензиламина; т. пл. 177-179°С (разложение);

5 дигидрохлорид Ы-этил-2-амино-5-бром-Мциклогексил-3-метилбензиламина; т. пл. 183-187°С (разложение);

2-ацетпламино - 5 - бром-N - циклогексилМ,3-диметилбенз1 ламин; т. пл. 102-104°С; 0 N-(2 - ацетиламино-5 - бром-3 - метилбензил)-пиперидин; т. пл. 119-124°С;

гидрохлорид 2 - амино-З-бром-5 - карбэтокси-ЫЛ -диэтилбензиламина; т. пл. 165- 168°С;

гидрохлорид N - этил-2 - амино-3 - бром-5карбокси-Ы-циклогексилбензпламина; т. пл. 227-229°С (разложение);

2 - амино-5 - карбокси-N - циклогексил-NQ метилбензиламин; т. пл. 200-205°С;

гидрохлорид 2-амино-5 - карбокси-N,N-диэтилбензиламина; т. пл. 194-198°С;

гидрохлорид М-этил-2-амино-М - циклогексил-5-метилбензиламина; т. пл. 189-191°С 5 (разложение);

7

гидрохлорид 2-амино - З-бром-5 - uiiaH-Nциклогексил-N - метплбензиламина; т. пл. 236-240°С;

гидрохлорид 2-амино - З-бром-5 - карбэтокси-N - циклогексил-N - метилбензиламииа; т. пл. 212-215°С;

гидрохлорид 2-амино-5-бром-Ы,Ы-диэтил3-трифторметилбензиламина; т. пл. 198- 200°С;

гидрохлорид 2-амино-3-бром-Ы,Ы-диэтил5-фторбензиламина; т. пл. 182-184°С;

гидрохлорид Н-этил-2-амино-3 - карбоксиN-циклогексилбензиламина; т. пл. 193- 197°С;

гидрохлорид N-этил - 2-амино-5 - бром - 3карбокси-Ы-циклогексилбензиламина; т. пл. 130-140°С;

Формула изобретения

1. Способ получения производных бензиламина общей формулы

СНг-н

,

где RI - водород, алифатический или незамещенный или замещенный ароматический ацильный радикал;

R2 - водород, хлор или бром;

RZ- фтор, неразветвленный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода, трифторметил, циано-, карбамоил-, карбоКСИ-, карбалкокси-, алкокси-, ацетилгруппа, или аминометилгруппа формулы

/RC

-снгде Кб и R - одинаковые или различные алкил, циклоалкил или оксициклоалкил или вместе с атомом азота образуют пирролидиновое, пиперидиновое или морфолиновое кольцо;

R4 - водород или алкил с 1-3 атомами углерода;

Rs - алкил с 1-3 атомами углерода или циклогексил, или

R4 и iRs вместе с атомом азота образуют морфолино- или пиперидиногруппу,

или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

СНг,-оН

где RI-Ra имеют выщеуказанные значения,

подвергают взаимодействию с амидом общей формулы

t

R. Ь

где R4 и Rs имеют выщеуказанные значения, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс проводят в растворителе, например тетралине.

3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что процесс проводят при 100-

250°С.