Способ получения производных бензиламина или их солей Советский патент 1976 года по МПК C07C87/28 C07C87/60 

R 2 - водород, хлор или бром; R,, - фтор, неразветвленный или раз ветвленный алкил с 1-4 атомами углерода, трифторметил-, циано-, карбамоил-, карбокси алкокси-, 1-оксиэтилгруппа или аминометил группа формулы(1а) -CRj-N где R и RY - одинаковые или различ ные алкил, циклоалкил или оксициклоалкил или вместе с атомом азота образуют пирро диноБое, пиперидиновое или морфолиновое кольцо; R. и R « - одинаковые или различ ные водород, неразветвленный или разветвленный, незамещенный или замещенный од ной или двумя оксигруппами алкил с 1-5 атомами углерода, алкенил с 2-4 атомами углерода, незамещенный или замещенный одной или двумя оксигруппами циклоалкил с 5-7 атомами углерода, бензил- или морфолинокарбонилметилгруппа, или вместе с атомом азота образуют пирролидиновое, пи перидиновое, гексаметиленаминовое, морфолиновое, N -метилпиперазиновое или камфидиновое кольцо; или их солей, обладающих высокой биол гической активностью. Согласно изобретению описывается способ получения производных бензиламина общей формулы (1) или их солей, заключающийся в том, что альдегид общей формулы (П) где R. - RZ имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с амином общей формулы (III) где R. и R,- имеют вышеуказанные значения, или с соответствующим формамидом в присутствии муравьиной кислоты, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Восстановительное аминирование проводят, предпочтительно, при температурах между 5О и 25О С, в случае необходимости, в растворителе и при одновременной отгошсе образовавшейся воды; предпочтительно при взаимодействии амина общей форму544 лы (II) я/или муравьиной кислоты, последиюю одновременно используют как растворитель. Если R и/или Ry в соединении общей формулы (Ul) означает атом водорода, то полученную реакционную смесь после взаимодействия с разбавленной кислотой, например 2 н. соляной , нагревают с обратным холодильником. Если получают соединение общей формулы (I), где Rg - цианогруппа, то это соединение частичным гидролизом, например водно-спиртовым раствором едкого натра, можно переводить в соответствующее карбамоильное соединение общей формулы (I) и/или, если получают соединение общей формулы (Т), где R -атом водорода и R,- К,(за исключением содержащего реакционноспособный атом водорода радикала), имеют вышеуказанные значения, то его в случае необходимости можно дополнительно ацилировать. Это взаимодействие целесообразно проводить с реакционноспособным производным кислоты, таким как галогенид кислоты, ангидрид кислоты или смешанный ангидрид кислоты, или в присутствии обезвоживающего средства, такого как N , N -дициклогексилкарбодиимид. Полученные соединения общей формулы (Т) неорганическими или органическими кислотами можно переводить в их соли с одним или двумя или тремя эквивалентами соответствующей кислоты. В качестве кислот используют такие как соляная, бромистоводородная, серная, фосфорная, молочная, лимонная, винная, малеиновая иди фумаровая кислоты. Примененные в качестве исходных вешеств соединения общей формулы (П) получают обычными способами, например, окисvieHHeM соответствующего бензилового спирта, целесообразно, с окисью марганца, или гидролизом соответствующего нитрила. Пример. N этил-2-амино-3-бром-б-карбокси- Ы -циклогексилбензиламин. 2,5 г 2 амино-3 бром-5 карбоксибензальдегида с 8,5 гN -этил-циклогексиламина и 3,2 г муравьиной кислоты в течение восьми часов нагревают до 100 С; в вакууме досуха н остаток хроматографически очищают метанолом на силикагеле. Из растворителя обработкой соляной кислотой получают гидрохлорид с точкой плавления 227-229 С (разложение). Пример 2. 2-амино-З-бром-5-карбэтокси- 1 , N -диэткл бензил амин. 2,7 г 2-амино-3-бром-5-карбоэтоксибензальдегида, 5 г диэтиламина и 3 г муравьиной кислоты в течение шести часов нагревают до 12О С. Реакционную смесь разделяют на разбавленный аммиак и хлороформ, хлороформную фазу сушат, сгущают досуха к остаток хроматографически оч1-пдают толуолом/ацетоном {4:1) на силикагеле Из растворителя обработкой хлористым во- цородом в этаноле получают гидрохлорид с точкой плавления 165-168 С.

Пример 3. 2-амино 3-бром-5-карбамоил- N , N -диэтилбензиламин,

11 г 2-амино-3-бром-5 циано- N , N -диэтилбензиламина в 70 мл этанола и 100 мл 5 и. раствора едкого натра кипятят с обратным холодильником. После охлаждения разбавляют 1ОО мл воды и экстрагируют хлороформом. Хлороформный экстракт сушат над сульфатом натрия, сгущают и остаток перекристаллизовывают из изопропанола. Получают 2-амино-З-бром-б-карбамоил- N , N -дизтилбензиламин с точкой плавления 140-142 С.

Пример 4. 2-ацетамино-З-бром5-карбэтокси- N ,Ы -диэтилбензиламин.

1 г 2-амино-3-бром-5-карбэтокси-N ,N -диэтилбензиламина растворяют в 2 мл хлористого ацетила и в течение одного часа нагревают до температуры 50 С. Хлорис тый ацетил упаривают в вакууме, остаток разделяют на холодный разбавленный аммиак и хлороформ, хлороформный раствор упаривают, продукт очищают хроматографией на силикагеле (растворитель уксусный эфир), остаток от упаривания элюата растворяют в изопропаноле, и добавлением соляной кислоты в изопропаноле и простого эфира гидрохлорид 2-ацетамино-З-бром-5- карбэтокс-и ,Ы-диэтилбензиламина доводят до кристаллизации. Точка плавления 19О-1У4

Пример 5. 2-ацетамино-З-бром-N , N -диэтил-5-метилбензиламин,

1,53 г гидрохлорида 2-амино-З-бром-N N -диэтил-5-метилбензиламина при температуре 75 С растворяют в 50 мл ацетангидрида. В вакууме сгущают досуха и остаток перекристаллизовывают из этанола. Полученный гидрохлорид 2-ацетамино-З-бром-N , N -диэтил-5-метилбензиламина плавится при 17 О-17 2 С.

Пример 6. 2-ацетамино-З-бром-Н,5-диметил- М-{транс-4-оксициклогексил)-бензиламин.

2, 2 г 2-амино-З-бром-М ,5-диметилN -(транс-4-оксициклогексил)-бензиламина растворяют в 100 мл метанола и нагревают до кипения. В течение двух часов добавляют 75 мл ацетангидрида и отгоняют образовавщийся метиловый эфир уксусной кислоты. В вакууме сгущают досуха и после добавления метанола снова упаривают. Полученный остаток растворяют в этаноле, и соляной кислотой в этаноле переводят в

гидрохлорид 2-ацетамино-З-бром- N,5-диметил- М-(транс-4-оксициклогексил)-бен зиламина. Точка плавления 246-248°С.

Пример 7. 3-бpoм-2-бyтиpилaминo-5-кapбэтoкcи- N,Ii -диэтилбензиламин.

3 г 2-амино-3-бром-5-карбэтокси-К ,N -диэтилбензиламина растворяют в ЗО мл бензола и 3 мл хлорида масляной кислоты в течение 30 мин нагревают до температурь/ 50 С. В вакууме сгущают досуха и остаток хроматографически очищают бензолом/уксусным эфиром (6:1) на силикагеле; получают 3-бром- 2-бутириламино-5-карбэтокси- Ki,N-диэтилбензиламин, который обработкой соляной кислотой в этаноле переводят в гидрохлорид с точкой плавления 134°С.

Пример 8. 2-ацетамино-З-бром-5-карбэтокси- N -циклэгексил- К -метилбен зиламин.

Точка плавления гидрохлорида 22О-223 Получают из 2-амино-3-бром-5-карбэтокси- N-циклогексил- N - метилбензиламина и ацетилхлорида аналогично примеру 7,

Аналогично примерам 1-8 получают следующие соединения:

дигидрохлорид 4-бром- 2,6-бис- (пирролияинометил)-ацетанилида, т.плавл. 319 С (разл.);

дигидрохлорид 4-бром- 2,6-бис- (морфрлинометил)-анилина, т;, плавл. 251-257 С (разлож.);

дигидр охл ор ид 4-бром - 2,6-бис-(пиперидинометил)-ацетанилида, т.плавл. 308312°С (разл.);

N -(2-амино-5-метоксибензил) -пипериди

2-амино-3-бром- N, N -диметил-5-(. 1-окс:иэткл)-бензиламин, т.плавл. 69-72 С;

дигидрохлорид 2-амино-5-бром-3-димегиламинометил- |Ч , N -диметилбензил а мима, т.плавл. 284-287°С (разл.);

гидрохлорид 2-ацетиламино-5-бромN,N -диэтил-3-метилбензиламина, т.плавл. 192,5-194°С;

гидрохлорид 2-амино-5-бром- N-циклогексил- W, 3-диметилбензиламина, т. плавл 206,5-207,5°С (разл.);

N -(2-aцeтилaминo-5-бpoм-3-мeтилбeнзил)-мopфoлин, т. плавл. 105-1Ю С;

2-амино-5-бром- N , З-диметил-N -(тран-4-оксициклогексия)-бензиламин, т. плавл. 122-123,50С;

2-ацетил амино-5-бром- Ц , 3-диметил- N -(транс-4-оксициклогексил)-бензиламин т.плавл. 136,5-138°С;

гидрохлорид 2-ацетиламино- N , N , 3-триметилбензиламина, т.плавл. 162 164°С;

дигидрохлорид N - (2-амино-5-бром-3метилбензил)-пиперидина, т, плавл. 176179°С (разл.): дигидрохлорид 4-амино-5-бром-3-трет. -бутил- N , N -диэтилбензипамина, т.плавл 2О1-204 С (разл.); гидрохлорид 2-ацетиламино-5-бром-3-трет.-бутил-N -цикпогексил-N -метипбензип амина, т, плавл. 231-234 С; гидрохлорид 2-амино-3-бром-5-трет.-бутил-N -циклогексил- N-метипбензиламина т.плавл. 214-215 С (разл.); гидрохлорид N -(2-амино-5-бром-4-трет.-бутилбензил)-пирропидина, т.плавя, от (разл.); N -(2-ацетиламино-5-бром-4-трет.-бути бензил -пиперидин, т.плавл. 132-134 С; 2-ацетиламино-5-бром- N-циклогексил-N-метил-3-( N -метилциклогексиламинометил)-бензиламин, т. плавл. 194-199 С; 2-ацетил ами но-5-бром-4-трет. - бутил-V1,N -диэтилбензиламин, т.плавл. 88-91°С гидрохлорид 2-амино-5-бром-4-трет,-бутил-N -циклогексип- N-метилбензиламин т. плавл. 202-202,5°С (разл,); гидрохлорид N-( 2-амино-5-бром-4 -трет.-бутилбензил)-морфолина, т.ппавл. 194-198 с (разл.); дигидрохлорид N -(2-адетиламино-5-бром-4-трет.-бутилбензил)- N -метилпипер зина, т.плавл. от 250 С (разл.); 2-амино-5-бром- N -(тpaнc-4-oкcиIШклoгeкcил) - N -метил- 3- N-метил- (транс-4-ок сициклогексиламино)-метил -бензиламин, т.плавл. 179-180°С; 2-амино-3-бром- N , N -диметил-5-ме токси бензил амин; 2-амино- Ы , N -диметил-5-метоксибензиламин;N -этил-2-амино-3-бром- N-циклогексил -5-( 1-оксиэтил)-бензиламин, т. плавл. 117 гидрохлорид N -этил- 2-амино- З-бром - N -циклогексил-5-фторбензиламина, т.плавл 176-178°С; гидрохлорид N -этил 2-амино-5-бром 41 -циклогексил-3-фторбензиламина, т.плавл 193-195°С; гидрохлорид 2-амино-5-бром- N-циклогексил-3-фтор- М метилбензиламина, т.плавл 226--228°С (разлож.); гидрохлорид 2- амино- 5-бром- 3-фтор- Ц- (транс-4-оксициклогексил) -бензил амина, т.плавл. 231-233°С (разл.); гидрохлорид К -(2-амино-3-бром-5фторбензил)-морфолина, т.плавл. 230 232°С;гидрохлорид 2-амино-3-бром- N, N-д метил-5-фторбензиламина, т.плавл. 241243° С; гидрохлорид 2-амино-5-бром-к, N-ди метил-3-фторбензиламина, т.плавл, 263 265°С (разл.); гидрохлорид 2-амино-5-бром- N, N -ди этил-3-метилбензиламина, т.плавл, 177179°С (разл.); дигидрохлорид N -этил-2-амино-5-бромН -циклогексил- 3-метилбензил амина, т.плавл. 183-187°С (разл.); 2-ацетиламино- 5-бром- N -циклогексил-N,3-диметилбензиламин, т.плавл. 102-104°С; N -( 2-ацетиламино-5-бром-3-метилбензил)-пирролидин, т.плавл. 123-127 С; дигидрохлорид N -(2-амино-5-бром-3метил)-гексаметиленамина, т.плавл. 159164°С (разл.); N -(2-ацетиламино-5-бром-3-метилбензил)-пиперидин, т.плавл, 119-124 С; 2-амино-5-карбокси- М-циклогексил-N -метилбензиламин, т.плавл. 2ОО-2О5°С; дигидрох/юрид N - (2-ами но- 5-кар боксибензил)-гексаметиленамина, т. плавл. от 121°С (разл,); гидрохлорид 2-амино-5-карбокси- N, N- диэтилбензиламина, т. плавл. 194-198 С; гидрохлорид N -(2-амино-3-бром 5карбэтоксибензил)-пирролидина, т. плавл. 204-205°С; гидрохлорид 2-амино-3-бром-5-карбэтокси- N-( транс-4-оксициклогексил )-бензиламина, т.плавл. (разл.); гидрохлорид N - (2-амино- 3-бром 5-карбэтоксибензил)-гексаметиленамина, т. плавл. 219-221°С; N -этил-2-амино- N-циклогидрохлоридгексил-5-метил бензил амина, т.плавл. 189191°С (разл); гидрохлорид 2-амино-З-бром-5-циан- N -циклогексил- М -метилбензиламина, т.плавл. 236-240 С; гидрохлорид 2-амино-З-бром-5-карбэтокси- N-циклoгeкcил-N « метилбензиламина, т, плавл. 212-215°С; гидрохлорид 2-амино-5-бром- N , N -диэтил-3-трифторметилбензиламина, т.плавл, 198-200°С; гидрохлорид 2-амино-3-бром- N , N -диэтил-5-фторбензиламина, т.плавл. 182184°С;гидрохлорид N -этил-2-амино-3-карбоки- N-циклогексилбензиламина, т.плавл, 193-197°С; гидрохлорид N -этил-2-амкно-5-бром-3-карбокси N -циклогексилбензиламина , т,ппавл. 13О-1400С. Формула изобретения 1, Способ получения производных бениламина общей формулы (I) R.-b. ./К где R - водород, алифатический или не- замещенный или замещенный ароматический ацильный радикал; 1, - водород, хлор или бром; J - фтор, неразветвленный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода, трифторметил -, циано-, карбамоил-, карбокси-, карбалкокси-, апкокси-, 1-оксиэтилрруппа или аминометилгруппа формулы (la):

где R/

R - одинаковые или различные алкил, циклоалкил или оксициклоалкил или вместе с атомом азота образуют пирролидиновое, пиперидиновое или морфолиновое кольцо;

Кд и -одинаковые или различные водород, неразветвленный или разветвленный, незамещенный или замещенный одной или двумя оксигруппами алкил с 1-5 атомами углерода, алкенил с 2-4 атомами углерода, незамещенный или замещенный одной или двумя оксигруппами циклоалкил с 5-7 атомами углерода, бензил- или мор52

где R-R имеют выщеуказанные значения, подвергают взаимодействию с амином общей формулы (III)

.

H-)f

5

где R. и R- имеют вышеуказанные значения, или с соответствующим формамидом в присутствии муравьиной кислоты с послеующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

2. Способ по п. 1, отдичающийс я тем, что процесс проводят при температуре 5О-250 С. 4 фолинокарбонилметилгруппа, или вместе с атомом азота образуют пирролидиновое, пиперидиновое, гексаметиленаминовое, морфолиновое, N -метилпиперазиновое или камфидиновое кольцо; или их солей, отличающийся тем, что альдегид общей формулы II