Способ получения 9-оксибицикло-(3.3.1)нонен-2-ил-9-фосфонистых кислот Советский патент 1976 года по МПК C07F9/48 

Настоящее изобретение касается способа получения 9-оксибицикло (3.3.1) новей-2-ил-9-фосфонистых кислот, которые могут найти применение в качестве физиологически активных веществ, например антивирусных агентов и анальгетиков или в качестве полупродуктов органического синтеза. Известен способ получения соединений ряда бицикло(3.3.1)нонана внутримолекулярной циклизацией 1,5-дикетонов в присутствии кислого конденсирующего реагента. Известен также способ получения фосфонисты кислот взаимодействием кетонов с фосфорноватис той кислотой. Способ получения соединений, структура которых включает в себя как фрагмент бицнкло(3.3. нонона, так и фрагмент фосфонистой кислоты, в литературе не описан и целевые соединения являются новыми. Согласно изобретениюJ способ получения 9-оксибицикло (3.3.1) нонен-2-ил-9-фосфонистых кислот заключается во взаимодействии 1,5--дикетонов, содержащих по крайней мере одну карбонильную группу в циклогексановом кольце, с фосфорноватистой кислотой в присутствии кислого конденсирующего реагента в среде органического растворителя при нагревании желательно до 80-100°С. В качестве кислого конденсирующего реагента используют концентрированную соляную кислоту, а в качестве органического растворителя - уксусную кислоту. При этом непосредственно в реакционной смеси происходит циклизация исходного 1,5-дикетона в бицикло(3.3.1)нонанон-9и реакция последнего с фосфорноватисной кислотой с образованием целевых продуктов по следующей схеме:

IU-Ъ

1а-Ъ

И

В

Т

в-Чхрн

н-р-осн

IV а-Ь

а-Ь ГДЕ a Е СбН , ; J . ,Е-Н; (CHj)ЬСтруктура целевых продуктов Hi подтверж/дается аналитическими и спектральнькми данньгми, а также встречным синтезом из кетонов II и фосфор новатистой кислоты и возможностью получения соответствующих метиловых эфиров IY при обработке целевых соединений 111 диазометаном. Пример 1. Получение 9-окси-2-фегшлбицикло ГЗ.3.1) -нонен-2-ил-9-фосфо;шстой кислоты {Ш(. 30,0 г (0,13 моля) фенацилометилциклогексанона (1а), 13,8т (0,209 моля) фосфорноватистой кислоты растворяют в 250 мл ледяной или 98% уксусной кислоты, добавляют 9.6 мл концентрированной натревают на водяной бане при 80-85-С (температура бани) 10 час. Реакционную смесь цосле охлаждения выливают в 600 мл воды, выпавший .маслянистый слой растирают с 30 мл ацетонитрила и получают 17,9 г (49%) 9-окси-2-фенилбищи ло (3.3.1)нонен-2-ил-9-фосфонисгой кислогыСШа), т.пл. 153-154°С (из диоксана). Найдено,%: С 64,38: 64,52; Н 7,05; 7,11; Р 11,35; 11,48; эквивалент нейтрализации 274; 279; число активных атомов водорода 3.15; 3,29. Вычислено,%: С 64; 74; Н6,83; Р 11,15; эк вивалент нейтрализации 278; число активных атом водорода 3. ИК-спектр: 3480-3200 см (0-Н); 2400 civf (Р-Н); 1640 см1 (С-С); 1230 см (Р-0). Действием эфирного раствора диазометана на кислоту Ш(хполучают метиловый эфир 9-окси 2- -фенилбицикло (3.3.1)-но нен-2-ил-9-фосфонистой кислоты (1Уа), выход 75%, т.цл. 144-145°С. Найдено,%: С 65,49; 65,34; Н 7,32; 7,36; Р 10,22; 10,43; число активных ато.мов водорода 2,03; 2,14. С1бН210зР Вычислено,%: С 65,73; Н 7,25: Р 10.59: число активных атомов водорода 2. ИК-спектр: 3200 см (0-Н); i390 см (Р-Н 1650 см (С-С), 1210 см1(Р-О) Для подтверждения структуры соеиинение Jdo получают также действием фосфорновагистой кисл ть на кетон Яа в описанных выше условиях синтез Отсутствие депрессии температ}гь1 пла.:з1ения смешанной пробы образцов кислоты )||ц иочучатых разными способам;-, СБи;):егельг:тзус;-1 об и,-; идентич ности. Пример 2. Пс-лучение 9-- кси--2,4-- дкфенилбицикло(3.3.1)-НС ei--2-ил--9-фосфонистор кислоты ЦИ S) 10 г (0,033 моля) фенацилой: .;LUUiiK.;oreKca нона (16) и 3,5 г (0,053 мол,-.) фос(рор.1юват1 стой кислоты растворяют в 100 мл уксусной кислоты, добавляют 2,5 мл концентрированной нагревают на водяной бане 20 час. По охлажден-и и выливают реакционную смесь в 200 мл воды. Выпавший маслянистый продукт реакции быстро закристаллизовывается. Перекристаллизавдей из смеси диоксана с метанолом (1:1) получают 7,53 т (65%) 9-окси-2,4-дифенилбигщкло(3.3.1)нонен -2-ил-9-фосфонистой кислоты СШ5), т.пл. 183-184°С. Найдено,%: С 70,89; 70,66; Н 6,83; 6,87; Р 8,37; 8,53; эквивалент нейтрализации 349; 352; число активных атомов водорода 3,08; 2,97. а«гЛ Вычислено,%: С 71,16; Н 6,55; Р 8,73; эквивалент нейтрализации 354; число активных атомов водорода 3. ИК-спектр: 3410 см (0-Н), 2390 см (Р-Н), 1660 см (С-С), 1190, 1170 смЧР-0). Метиловый эфир 9-окси-2,4-дифенилбицикло(3.3.1)нонен-2-ия-9-фосфонистой кислоты (WS) получают действием эфирного раствора диазометана на кислоту выходом 90%, т.пл. 164-165°С (из смеси диоксана с метанолом). Найдено,%: С 71,74; 71,76; Н7,01; 7,02; Р 7,95; 8,25; 8,41; 8,65; число активных атомов водорода 2,22; 2,08. Вычислено,%:С71,71; Н6,85; Р8, СНз08,42; чис:1о активных атомов водорода 2. ИК-спектр: 3230 см (0-Н), 2400 см (Р-Н)/ 1210см (Р-О). Для подтверждения структуры соединение (.3115) гюлЗ-чаюттакже действием фосфорноватистой кислоты на кетон Il6 в описанных выше условиях синтеза. Вь5ход кислоты lIlS составляет в этом случае 65%. Отсутствие депрессии температуры плавления смешанной пробы образцов кислоты ,полученных разньг.ми методами, свидете.пьствует об их идентичности. Пример 3. Получение 13-oкcитpициклo(7.3.1.0- ) -тридецен-2(7)-ил-13-фосфонистой кислоты (jil-u), 13,8 г (0,066 моля) метиленбисциклогексанона (Гв), 5 г (0,076 моля) фосфорноватистой кислоты и 5 мл концентрированной ВСЕ растворяют в 50 мл ледяной уксусной кислоты и нагревают аналогично вышеописанному 22 час. Выливают реакционную в воду и экстрагируют эфиром. Эфирные вы1ЯЖКИ промывают водой и экстрагируют 10%-ным раствором КОН (4 раза по 20 мл). Щелочные вытяжг и промывают эфиром и насыщают хлористым . При этом вьпшдает осадок натриек..:.й соли кислотыШЬ Biixct 9.3 г (50%). Для .аенкя кислоты из соли асслсднюк растворим г а мсталоле и подкисляют раствор разбавленным : одпым растворе:СОШПЮЙ кислоты {J:10j. iijjiviiaioT /.9 г 13-окситрицик:.:;о(7.3..) - ,-pi;, ,ице;1--2(7).1 i 3- -п-осфоВычислено,%: С 60,91; Н 8,28; Р 12,08; эквивалент нейтрализации 256;, число активных атомов водорода 3. ИК-спектр: 3390 (0-Н), 2380 см (Р-Н)1170смЧР-0). Метиловый эфир 13-окситрицикло(7.3.1.0 )тридецен-2(7)-ил-13-|фосфонистой кислоты (V-6) получают действием эфирного раствора диазометана на кислоту 111,выход 91%, т.пл. 142-144°С (из спирта). Найдено,%: 61,60; 61,89; Н 8,96; 8,97; Р 11,74; 11,36; 11,35; 11,50; число активных атомов водорода 1,95; 2,08; мол.в. 270 (масс-спектрометрически на приборе MX-1303). Cj4H2303P Вычислено,%: С 62,12; Н 8,59; Р 11,46;СНзО 11,48; число активных атомов водорода 2, мол.в. 270 ИК-спектр: 3250 см (0-Н), 2380см (Р-Н), 1220см (Р-0). Кислоту ijld получают также встречным синтезом из кетона 1В действием фосфорноватистой кислоты в описанных выше условиях. Об идентичности бразцов кислоты Аъ, полученных разными путями, идетельствует отсутствие депрессии температуры лавления смешанной пробы. Формула изобретения 1. Способ получения 9-oкcибш иклo(3.3.1)-нонен-2-ил-9-фосфонистых кислот, отличающийся тем, что 1,5-дикетон, содержащий по крайней мере одну карбонильную группу в циклогексановом кольце, подвергают взаимодействию с фосфорноватистой кислотой в присутствии кислого конденсирующего реагента в среде органического растворителя при нагревании с последующим выделением целевого продукта известными приемами. 2.Способ по п. 1,отличающийся тем, что нагревание ведут до 80- 100°С в среде уксусной кислоты. 3.Способ попп. 1и 2, отличающийся тем, что в качестве кислого конденсирующего реагента используют концентрированную соляную кислоту.