СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6-ГАЛОГЕН-9р,10а-СТЕРОИДОВ Советский патент 1972 года по МПК C07J7/00 

Изобретение относится к опособу получения новых, неолисаниых в литературе A-Зкетонов стероидного ряда, обладающих физиологической активностью, и которые в связи с этим могут найти применение в медицине.

Предлагаемый способ .получения 6-галоид9р-10а-стероидов, осно.ватный на из|Вестной реакции галоидирования в положение 6Д -3чкетонов стероидного ряда, например с помощью Ы-бромсукщинимида, приводит к получению неизвестных до сих пор 9р, Юа-стероидов.

Описывают c.nocoi6 получения 6-галоген9р, 10а-стероидов общей формулы

СН,

СО -Р. Н,С| ТО-1,4,6-ТрИСДеГИДрО-, ,j-auj,nji3-алкокси

окси-3,5-бисдегидро- или З-ацилокси-2,4,6илитрисде гидросистему; R обозначает низщую алкильиую труппу и Па1 - атом фтора, хлора или брома, заключающийся ,в том, что 9р, Юа-стероид Общей формулы

СН

птт

6о

ьис

.х

Н-,С

/х/Ы/ г ТнТн

UV

где R - З-кето-4-дегидро-, Зчкето, 4,6-бисдегидро-, или ,5-биcдeгидpocиcтeмa, где OR - этерифицироваиная в простой или сложный эфир оксигрупла, и R имеет выщеуказанное значение, галогенируют в положение 6 с использованием известных галогенирующих агентов, например Ы-.галогенимидов, галогенов, перхлорилфторндов или хромилхлоридов. Полученный .продукт лри желании дегидрируют в 1 и/или 6 положении или переводят в 3-енольные эфиры известным способом, например путем Обработки

адилирующим а.гентом в присутствии катализатора с последующим выделением целевого продукта известным способом.

Пример 1. Раствор 20,0 г З-ацетокси17а-метил-9р, 10сс-прегпа-3,5 - дйеи-20 - она в 300жл абселютиогоэфира прибавляют при перемешиванииК ра створ; 40,0 г ацетата калия в 700 ил. (уксусн-сой; кислоты и 120 м.л воды. Охлаждают до О-5°С и прибавляют по каллям при перемешивании и охлаждении раствор 3,5 г хлора в 120 мл уксусной кислоты. Затем размешивают смесь еще 10 мин .при 0°С, затем вливают ее в воду и экстрагируют эфиром. Экстракты эфира .промывают раствором бикарбоната натрия и (ВОДОЙ до нейтральной реакции и сушат над сульфатом нат(рия. После выпаривания растворителя перекристаллизовывают 6|3-хлор17а-метил-9р, 10а-прегн-4-ен-3,20-дион из смеси ацетона и изопропилового эфира. Поглощение в ультрафиолетовой о бласти: 8235 Г5500; т. пл. 147-14,8°С; (a) (диоксаи).

Применяемый, как исходный материал, 3-а1цетокси-17а-метил-9(3, 10а-прегиа-3,5- диен20-он можно получать следующим образом.

К paCTBOpiy 1,0 г 18а-метил-9|3, 10а-прегн4-ен-3,20-диона и 0,1 г п-толуолсульфокислоты в 40 мл абсолютного бензола прИбавляют по капля.м в течение 3 час раствор 40 мл иаоп-роиенилацетата в 80 мл бензола, одновременно дистиллируют 80 мл бензола, через колонну Вигре. К охлажденной реакционной смеси прибавляют 0,1 мл пиридина, фильтруют выпавший осадок и концентрируют (фильтрат в ва-кууме. Перекристаллизованный из изопропилового эфира остаток - 3-ацетокси-17а - метил-9|3, 10а - прегна - 3,5диен-20-он. Поглощение в ультрафиолетовой области: 8235 18000; т. пл. 108-110°C; (a)2j (диоксан).

Пример 2. Смесь из 4,2 г 6р-хлор-17аметил-9р, 10а-прегн-4-ен-3,20-диона, 230 мг п-толуолсульфокислюты, 3,6 г этилового (Эфира ортомуравьиной кислоты и 60 мл диоксана держат в течение 16 час при комнатной температуре в темноте. Этот раствор прибавляют в течение 5 мин в хорошо смешанной смеси из 240 тл ледяной уксусной кислоты, 17 мл воды и 21,0 г двуо1киси маргаица. Перемешивают в течение 60 мин при i2-5°C, затем отфильтровывают до двуокиси марганца и хорошо промывают ледяиой уксусной кислотой и метиленхлоридом. Фильтрат выливают в ледяную воду и экстрагируют смесью метиленхлорида и петролейнОГо эфира (1 : 1). Органический экстракт промывают раствором карбоната натрия и водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Растворенный в бензоле остаток (4,0 г) фильтруют 50 г окиси алю.миння. Полученный из элюата 6-хлор-17-к - метил9р, 10а-прегна-4,6-диеН - 3,20 - дион перекристаллизовывают из смеси, ацетона и изонро1ПИЛОВОГО эфира. Поглощение в ультрафиолетовой области: 8286 21 900; т. пл. 177-178°С; (a)2Sc -381° (диоксан).

Пример 3. Раствор из 1,7 г 6-хлор-17аметил-9|3, 10а-нрегна-4,6-диен - 3,20 - диона и

1,6 г 2,3-ди,хлор-5,6-дицианОбензохинона в

180 мл диокеана разогревают 5 час .при В|ведении азота с обратным холодильником.

С целью переработки разбавляют с.месь 200 мл бензола и фильтруют через 30 г окиси алюминия (активность II). Вещество полностью элюируют эфиром. Бынаривают элюат и пол|учают 1,4 г сырого продукта, который Хроматографируют окисью алюми,н-ия. Фракции петролейного эфира и бензола дают чистый 6-хлор-17а-метил-9р, Ша-прегна1,4,6-триен-3,20-дион. Поглощение в ультрафиолетовой области: б228 11800, 8251 10800 и. 8300 10400; т. пл. 221-222°С; (и.}

-220° (диоксан).

Пример 4. К охлажденному до -15°С раствору 25,0 г 17а-,метил-9р, 10а-црегна-4,6диен-3,20-диона в 1200 мл метиленхлорида

прибавляют в течение 30 мин нри пере.мещивании и введении азота раствор 42,0 г хромилхлорида в 200 мл метиленхлорида. Затем церемешива.ют еще 2 час нри -15°С. Затем отфильтровывают буро-красный осадок, промывают небольшим количеством метиленхлориаа и затем прибавляют его в порциях при перемещива.нии к раствору из 150 г ацетата натрия и 185 г .ниросульфита натрия в 3000 мл ледяной воды. После при.бавления 3000 мл этилового эфира уксусной кислоты размещивают еще в течение 20 мин. Разделяют органическ|ую .фазу, промывают раствором ацетата натрия и раствором хлорида натрия, сущат над сд льфатом натрия

и выпарива.ют в ва.кууме. Растворяют остаток в 400 мл диоксана и 100 мл метиленхлорида и размещивают при прибавлении 50 мл смеси из соляной кислоты и диоксана в течение 4 час при комнатной температуре. Выливают реакционный раствор в ледяную воду и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органический экстракт дает 19 г сырого продукта, который хроматографируют силикагелем. Смесью из бензола и

ацетона 9:1 элюируют чистый 6-хлор-17аметил-9|3, 10а-прегна-4,6-диен-3,20-дион.

Пример 5. 15,0 г 3-ацетокси-17а-метилОр, 10а-нрегна-3,5-диен-20-она обрабатывают

в растворе 8,0 г безводного ацетата калия в 350 мл ацетона и 250 мл этанола в течение 6 час перхлорилфторидом. Получают 15,5 г сырого продукта, который хроматогра.фируют силикагелем. Фракции метиленхлорида: ацетона (97:3) дают .сперва 6а-фтор17а-метил-9р, 10а-прегн-4-ен-3,20 - дион. Поглощение в ультрафиолетовой области: егзз 13300. Последующие за ним фракции дают чи3,20-дион. Поглощение в ультрафиолетовой области: 6234 16400.

и р и м е р 6. К pacTBOpiy 4,5 г 6р-фтор17а-метил-9р, 10а-прегн -4-ен - 3,20 - диона в 100 мл абсолютного диоксана приливают 4,0 мл этилового эфира ортомуравьиной а ислоты и 150 мл rt-толуолсульфокислоты и держат раствор в течение 15 час лри комнатной температуре. Затем разбавляют ра створ 150 мл ацетона и охлаждают до 0°С. Затем прибавляют при перемешивании сначала раствор 1,5 г ацетата натрия в 20 мл воды, затем 4,0 г к-бромсукцинимида и наконец 2 мл уксусной кислоты. Затем перемешивают еше в те|Чение 30 мин и после этого перераба1тывают обычным образом. Сырой продукт разогревают 45 мин в 8 мл пиридина до 90°С. Обычная переработка дает 4,0 г сырого продукта, который хроматографируют силикагелем. Перакристаллизовывают однородные по тонкослойной хроматографии фракции из смеси адетона и изопропилового эфнра; фракции дают 6-фтор-17сб-метил9р, 10а-пре,гна-4,6-диен-3,20 - дион. Поглощение в ультрафиолетовой области: eass 24000.

Пример 7. 6-Фтор-17а-метнл - эр, Шсснрегна-4,6-диен-3,20-дион дегидрируют аналогично примеру 3 2,3-дихлор-5,6-дицианобензохиионом. Полученный после хроматографии сырого продукта 6-фтор-17а-метилЭр, 10а-1нрегна-1,4,6-триен-3,20 -дион ноказывает в ультрафиолетовом спектре 3 максимума: S228 11600, е255 10500, езо1 10200.

Пример 8. Смесь из 1,0 г 6-хлор-17а-метил-9р, 10сх-прегна-4,6-диен-3,20-диона (полученного согласно примеру 2 или 4), 100 мг п-толуолсульфокислоты, 60 мл бензола и 30 мл изопропенилацетата разогревают на водоотделителе с обратным холодильником. Реакционную смесь разбавляют 50 мл петролейного эфИра и хроматографируют 10 г окиси алюминия. Получают З-ацетокси-6хлор-17а-метил-9р, 10с4-прегна-3,5-диен - 20-он в виде желтоватых кристаллов, которые перекристаллизовывают из содержащего 0,5% пиридина метанола. Поглощение в ультрафиолетовой области: езоз 13000.

П р е ,д мет и з о б р е т е iit и я

Способ получения 6-галоген-9р, 10а-стероидов общей формулы

СН,

со,.в

10

15

где R обозначает З-кето-4-дегидро-, З-.кето4,6-бисдегидро-, 3-кето-1,4-бисдегидро-, 3-кето-1,4,6-трисдегидро-, 3-алкоксн- или 3-ацилок1сп-3,5-бисдегпдро- или З-ацилокси-2,4,6трисдегидросистему;

R2 обозпа|Чает низШ(ую алкнльную грулпу и Hal - атом фтора, хлора или брома, отличающийся тем, что 9р, 10а-стероид обш,ей формулы

30

35

где R - З-кето-4-дегидро-, 3-кето-4,6-бисдегидро- или ,5-бисдегидросистема, гл,е OR - этерифицированная в простой или сложный эфир оксигруппа, п R имеет вышеу|казанное значение, галогепируют в положение 6 известным способом, например обработкой N-галогенимидом, и полученный продукт или выделяют, или дегидрируют, или переводят в 3-енольные эфиры известным способом.