Способ получения 21-ацетокси-6 -фтор-4-прегнен3,20-дионов Советский патент 1976 года по МПК C07J5/00 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 21-АЦЕТОКСИ-6а-ФТОР4-ПРЕГНЕН-3,20-Д ИОНОВ

1

Изобретение относится к новому снособу введения 21-ацетоксильной группы и нолучения 21-ацетокси-6сс-фтор-4-прегнен-3,20 дионов, применяемых в качестве промежуточных продуктов в синтезе важных лекарственных средств.

Известен способ получения производного 21-ацетокси-6а-фтор-4-прегнен-3,20-диона путем бромфторирования двойной связи в положении 5,6 3(3-окси-5-прегнен-20-она с предварительно введенной 21-ацетоксигруппой, последующего окисления Зр-оксигруппы, дегидробромирования в положении 4,5 и изомеризации фтора из 6р в ба-положение.

Однако для осуществления известного способа процесс необходимо проводить в несколько стадий и целевой продукт получается с очень низким выходом (8%). Кроме того, для введения ба-фтора в молекулу соответствующего прегнена приходится вначале вводить 21-ацетоксигруппу и только потом вводить фтор в положение 6.

Предлагаемый способ получения 21-ацетокси-|6а-фтор-4-прегнен-3,20-дионов общей формулы I

CHjOCOCH,

со -R, R, .

в которой RI означает гидрокспльную группу, R-2 - атом водорода, алкильную группу с 1 - 3 атомамп углерода или атом галогена, либо RI вместе с R2 означают пзопропилидендиоксигруппу, заключается в том, что 5а, 21дибром-бр-фтор-Зр-оксипрегпан-20-он общей формулы П

СНгВг Со -RI

но

RI имеет приведенные значения, а Ra означает атом водорода, алкильную группу с 1 - 3 атомами углерода, либо гпдрокснльную группу, причем, если Rs означает гидроксильную группу, то RI означает также г др0ксильную группу, либо RI вместе с Ra озпачают атом кислорода, подвергают реакции с ацетатом щелочного металла с целью замены брома в положении 21 на ацетоксильную группу и полученный 21-ацетокси-5а-бром-6рфтор-Зр-оксипрегнан-20-он с общей формулой III

CHjOCOClIj

со

-R, Кз .

BrF

В которой RI и RS имеют приведенные значения, окисляют с помощью трехокиси хрома, хромата щелочного металла или реактива Джонса, причем в случае, когда Ri и Ra означают одновременно гидроксильные группы, тогда последние предварительно переводят в изопропилидендиоксигруппу, а полученный 21-ацетокси-5а-бром-6р-фторпрегнан - 3,20-дион общей формулы IV

CHjOCOCHj

со

BrF

В которой RI имеет приведенные значения, а R4 означает атом водорода или алкильную группу с 1-3 атомами углерода, либо Ri вместе с R4 означают атом кислорода или изопропилидендиоксигруппу, подвергают действию безводного галогеноводорода с целью дегидробромирования в положении 4,5 и одновременной изомеризации фтора.

Замена брома в положении 21 -на ацетоксильную группу в 5а, 21-дибром-:бр-фтор-Зроксипрегнан-20-оне с общей формулой И при помощи ацетата щелочного металла, например ацетата калия, проводят преимущественно в среде низшего алифатического кетона, например ацетона, при температуре 30-80°С и при температуре кипения смеси в течение 1-5 ч.

Окисление гидроксильной группы в положении Зр-21-ацетокси-5а-бром - 6(5-фтор-3:|3-оксипрегнан-20-она с общей формулой III проводят в среде органического растворителя, например в низшем алифатическом кетоне, нанример ацетоне, низшей алифатической кислоте, например уксусной, или ароматическом третичном амине, например пиридине, при температуре О-20°С, причем окисление при помощи реактива Джонса проводят при температуре ниже . Для окисления используют 5-15 граммэквивалентов окисляющего средства на 1 моль стероидного соединения. В случае окисления в среде ацетона время реакции составляет от 5 мин до 2 ч, а в случае окисления в среде уксусной кислоты или пиридина I-20 ч.

Дегидробромироваиие и изомеризацию фтора в 20-ацетокси-5а-бро.м-6р-фторпрегнан-3, 20дионе с общей формулой IV проводят при помощи безводного галогеноводорода, например газообразного хлористого водорода, в ледяной уксусной кислоте или в растворе бромистого водорода в ледяиой уксусной кислоте.

Реакцию проводят в среде такого органического растворителя, как хлоропроизводные

алифатических углеводородов, например хлороформ, хлористый метилен, иизшие алифатические кислоты, например уксусная кислота, либо эфиры низшей алифатической кислоты с низщим алифатическим спиртом, иапример этилацетат. Реакцию ведут При 18+ +20°С в течение 1-48 ч, в зависимости от применяемого исходного соединения, темнературы и других параметров. Если в исходном соединении Ri в.месте с Rs означают атом кислорода, в этой реакции нроисходит распад

эпоксидного кольца с образованием продукта,

в котором RI означает гидроксильную группу,

а R2 - атом галогена.

Пример 1. 21-Ацетокси-6сс-фтор-16 3-хлор17а-окси-4-ирегнен-3,20-дион.

Раствор 3 г 5а, 21-дибpOJM 6р-фтор-16а, 17аэпокси-З-оксипрегнан-20-она в 30 мл ацетона с 3 г |безводного ацетата калия нагревают при перемешивании в течение 4 ч при температуре кипения. Далее добавляют приблизительно 50 мл воды и ацетон отгоняют. Выпавщий осадок фильтруют, промывают водой и суш.ат. Получают 2,8 г 21-ацетокси-5а-бром6р-фтор-16а, 17а-эпокси-3р - оксипрегнан - 20она. После кристаллизадии из метанола получают аналитический образец с т. пл. 172- 174°С {аЬ -4,6° (1% СИСЬ). Найдено, %; С 56,35, Н 7,06.

С2зНз205В2Р.

Вычислено, %: С 56,7; Н 6,58.

2,8 г 21-Ацетокси-5а-бром-16|5-фтор-16(х,17ссэпокси-Зр-оксипрегнан-20-она растворяют при перемещивании при комнатной температуре

в 60 мл ацетона, добавляют 24 мл окислителя, приготовленного из 10 г трехокиси хрома, растворенной в смеси 10 мл воды и 90 мл уксусной кислоты, и содержимое перемещивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре.

Затем добавляют воду со льдом, выпавший осадок фильтруют, промывают водой и сушат. Получают 2,6 г 21-аЦетокси-5а-бром-6:|3-фтор16а,17ос-эпоксипрегнан - 3,20 - диена, который перекристаллизовывают из этанола. Получают 2,2 г 21-ацетокси-5а-бром-6р-фтор-16а,17аэпоксипрегнан-3,20-диона с т. ил. 98-115°С

(с разложением), а +20,5° (1%, СНСЬ).

2,2 г 21-Ацетокси-5а-бром-6|3-фтор-16а,17аэпоксипрегнан-3,20-диона растворяют в 22 мл

ледяной уксусной кислоты и полученный раствор насыщают сухим хлористым водородом

в течение 1,5 ч, поддерживая температуру

смеси немного выще температуры замерзания,

после чего содержимое оставляют на ночь

при температуре приблизительно +5°С. На следующий день смесь нейтрализуют водным раствором карбоната натрия, выпавший осадок фильтруют, промывают водой и сушат. Получают 1,91 т сырого 21-ацетокси-6а-фтор16р-хлор-17а-окси-4-нрегнен-3,20-диона. После кристаллизации из этанола получают 1,44 г продукта с т. пл. 203-206°С 236 нм; EiLV 350; )Ч80,6° (1%, СНСЬ). Суммарный выход 21-ацетокси-ба-фтор-16|3хлор-17а-окси-4-прегнен-3,20-диона составляет 55% от теоретического выхода по отношению к 5ос, 21-дибром-6|3-фтор-16а,17а-эпоксипрегнан-20-ону. Пример 2. 21-Ацетокси-6а-фтор-16|3-бром17а-окси-4-прегнен-3,20-дион. 2,6 г сырого 21-ацетокси-5а-бром-6(5-фтор16а, 17а -эпоксипрегнан-3,20-диона, полученного способом, описанным в примере 1, суспензируют в 26 мл ацетона, охлаждают до температуры , добавляют 5,2 мл 40%-ного раствора бромистого водорода в уксусной кислоте и содержимое перемешивают 1 ч при температуре ОС. Затем добавляют 130 мл ледяной воды, выпавший осадок фильтруют, промывают водой и сушат. Получают 2,5 г сырого 21-ацетокси-6а - фтор - 16р - бром - 17аокси-4-прегнен-3,20-диона с .69,4° (1%, ,СПС1з). После кристаллизации из смеси ацетона и циклогексана получают 2 г указанного соединения со следующими свойствами: т. пл. 175-178°С ,4° (1%, СПС1з), /. 234-236 им; . 312. Суммарный выход по отношению к 5а,21-дибром-6р-фтор-16а,17аэпокси-Зр-оксипрегнан-20-ону составляет 52% от теоретического выхода. Пример 3. 21-Ацетокси-6а-фтор-17ос-окси4-прегнен-3,20-дион. К суспензии 6 г 5а,21-бром - 6р - фторЗр,17сс-диоксиирегнан-20-она в 75 мл ацетона добавляют 7,5 г безводного ацетата калия и содержимое нагревают при температуре кипения в течение 4 ч. Далее добавляют приблизительно 50 мл воды, ацетон удаляют путем дистилляции, выпавший осадок фильтруют, промывают водой и сушат. Получают 5,5 г сырого 21-ацетокси-5сс-бром-6|3-фтор - Зр,17адиоксиПрегнан-20-она, который после кристаллизации из этанола имеет следующие свойства: т. пл. 172-173°С, -18,2 (1%, диоксан), 5,5 г указанного соединения растворяют в 140 мл ацетона, добавляют 55 мл окислителя (приготовленного из 10 г трехокиси хрома и смеси 10 мл воды и .90 мл уксусной кислоты) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляют 700 мл воды со льдом, выпавший осадок фильтруют, промывают водой и сушат. Получают 5 г сырого 21-ацетокси-5а-бром-6р-фтор-17а - оксипрегнан-3,20-диона с т. пл. 113-115°С (с разложением), ,4° (1%, СНС1з), который суспензируют в 225 мл сухого этил ацетата, взвесь охлаждают приблизительно до 15°С, добавляют 22,5 мл 40%-ного раствора бромистого водорода в уксусной кислоте и содержимое перемешивают при темцературе 15°С в течение 3 ч. Далее смесь промывают 10%-ным водным раствором сульфита натрия, водой и после высушивания над сульфатом магния растворитель упаривают. Сухой остаток перекристаллизовывают из смеси ацетона и н-гексана. Получают 3 г 21-ацетокси-бафтор-17а-окси-4-прегнен-3,20-диона с т. пл. 204-206°С, afp + 118 (1%, СНС1з), л 236 нм; 370. . Суммарный выход по отношению к 5а, 21дибром - 6р-фтор-3|3,17а - диоксипрегнан-3,20диону составляет 63% от теоретического. Пример 4. 21-Ацетокси-6а-фтор - 16а, 17аизопропилидендиокси-4-прегцен-3,20-д1юн. Смесь 1,79 г 5а,21-дибром-6р-фтор-3(5,16а, 17а-триоксипрегнан-20-она, 36 мл ацетона и 2,68 г ацетата калия нагревают при перемешивании при температуре кипения в течение 3 ч. Далее добавляют 36 мл воды и ацетон удаляют путе.м дист}1лляции. Выпавший осадок фильтруют, промывают водой и сушат. Получают 1,7 г сырого продукта. После кристаллизации из метанола получают 1,03 г 21-ацетокси-5сх-бром-6р-фтор-3(3,16а,17атриоксипрегнан-20-иоиа с т. пл. 195-198С. Аналитический образец имеет т. пл. 200- 201°С и аЬ-28,5- (1%, СПС1з). Пайдено, %: С 54,35: Н 6,94. С2зНз40бВгР. Вычислено, %: С 54,7: П 6,73. 1,03 г 21-Ацетокси-5а брол -6р-фтор - 3|3,16а, 17а-триоксипрегнан-20-она, 40 мл ацетона и 0,2 мл 72%-ной надхлорной .кислоты перемешивают и оставляют на 1 ч при комнатной температуре. Далее добавляют 40 мл воды и ацетон удаляют путем дистилляции. Выпавший осадок фильтруют, промывают и сушат. Получают 1 г 21-ацетокси-5а-бром-6р-фтор16а,17а -изопрополидендиокси- Зр - оксипрегнан-20-она ст. пл. 197-200°С, Нь° - 5.8 (1%, СПзОП). 7 г указанного соединения растворяют в 50 мл ацетона, добавляют 8,5 мл окислителя, приготовленного из 10 г трехокпси хрома, 10 мл воды и 90 мл уксусной кислоты, и содержимое перемешивают 1,5 ч при комнатной температуре. Далее добавляют 250 мл воды с льдом, выпавший осадок фильтруют, промывают водой и сушат. Получают 0,9 г сырого 21-ацетокси-5а-бром-6р-фтор16а, 17а - изоиропилидендиоксппрегнан - 3.20диона. Смесь 0,9 г указанного соединения, 14 мл безводного ацетона и 0,9 мл 40%-ного раствора бромистого водорода в уксусной кислоте перемешивают при комнатной температуре л течение 8 ч. Затем смесь выливают в 140 мл воды с льдом, осадок фильтруют, промывают водой и сушат. Получают 0,76 г сырого 21ацетокси-6а-фтор-16а,17а - изопропплидендиокси-4-прегиен-3,20-диона. После кристаллизации из хлористого метилена - циклогексана