6 -Фторциклогексано (1",2",16 ,17 ) -прегн-4-ен-3,20-дион,обладающий гестагенной активностью и способ его получения Советский патент 1977 года по МПК C07J5/00 A61K31/57 

сухого хлористого водорода в ледяной уксусной кислоте переводят в 6 ОС -фторциклогексано 1,2 ; 16сС,17ос прегн-4-ен-3,2О-дион, который вьщеляют в чистом виде. Структура полученного соединения подтверждена данными элементного анализа и УФ-спектроскопии. Пример 1.К охлажденному до-70 раствору 2 г циклогексано 1 ,2 ; 16ОС, 17сС прегн-5-ен-З р -ол-20-она в 40 мл хлористого метилена и 15 мл тетрагшдрофурана при перемешивании прибавляют 3 мл плавиковой кислоты, охлажденной до такой же температуры. Затем в реакционную массу вносят 0,73 г W -бромацетамида (94,5%) и перемешивание продолжают в течение часа при -70 , затем еще 4 часа при О , Реакционную массу небольшими порциям выливают в охлажденный разбавленный раствор аммиака, отделяют органический -слой и промывают водой до нейтральной реакции. После удаления растворителя к остатку добавляют метанол и отфильтровывают 1,42 г (58%) выпавшего порошкообразного .5 ОС -бром-6 j3 -фторциклогексано 1 ,2 ; IQoC 17сс прегнан-3 р -ол-20-она, 1 0,53 (бензол / ацетон-9:1; ). Раствор 1,42 г 5 оС-6poM-6j3-фторцикло гексано- l ,2 ; 16oCjl7c{ | прегнан-3 -ол-2 О-она в 130 мл ацетона охлаждают до О ив него прибавляют 1,5 мл раствора по лученного из 26,72 г СгО , 23 мл концентрированной НдбО и воды до 100 мл Реакционную массу перемешивают при 5 в течение 10 мин, затем выливают в лед. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают на фильтре водой и сушат на воздухе. Получено 1,29 г () 5 сС-бром-6 р -фторцик логексано l ,2; 16сС,17сС прегнан-3,2О-диона, 1 0,71 (бензол/ацетон - 9:±;S 0 В раствор полученного 3-кетонав 100 мл ледяной уксусной кислоты в течение 10 час пропускают ток сухого хлористого водорода при 10 Смесь оставляют затем на 20 час при температуре 4-8 , затем выливают в лед, органический слой экстрагируют хлороформом, экстракт промывают разбавленным раствором MaHCOj,водой и сушат над /VVgSO..Ocтаток после удаления растворителя хромато графируют в колонке с 80г силикагеля (2ОО мин). Элюирование смесью гексан/ эфир (6,5:3,5) дает 0,83 г (37% на три стадии) бос -фторциклогексано fl,2 ; 16о6, п1эегн-4-ен-3,2О-диона с т.пл. 230-233 (эфир/гексан), О,38 (бензол/ацетон-9:1). Найдено: Р 4,79%. as isOafВычислено: F 4,91%. ИК-спектр: V 1620, 1680,1695см. Проведенные фармакологические исследоания показали, что предлагаемое соединеие обладает высокой гестагенной активносью, судя по тесту сохранения беременноси у крыс и по влиянию на секторные измеения эндометрия у неполовозрелых крольих. Гестагенное действие проявляется при ороговой эффективной дозе 6 ос. -фторциклоексано l,2 ; 16оС 17сС } прегн-4-ен3,20-диона О,О8 мг/кг, в то время как рогестерон обнаруживает аналогичный эфект при дозе, в 5 раз превышающей, т.е. ,4 мг/кг. Хотя пороговая эффективная доа мегестрола-ацетата ниже, чем у 6 об фторциклогексано fl 2 ; 16оС 17о( регн-4-ен-3,20-диона, но способ синтеза оследнего выгодно отличается от способа интеза мегестрол-ацетата. Гестагенное действие соединения по способности сохранять беременность превосходит по эффективности как прогестерон, так и мегестрол-ацетат. Так, в условиях действия 6 сС-фторциклогексано l ,2 ; 16сС, прегн-4-ен-3,20-диона процент выживших плодов у овариоэктомированных крыс составляет 93%, т.е. сколько обычно практически выживает у нормальных, не овариоэктомированных животных. При действии мегестрола-ацетата в той же дозе выживает 80%, а при действии прогестерона-60%. Установлено, что соединение не обладает андрогенной анаболической, минералокортикоидной и айтиачдрогенной активностью. Отсутствие последнего эффекта выгодно отличает вновь синтезированное соединение от мегестрола-ацетата, который проявляет выраженную антиандрогенную активность (см. табл. 3). Уретрофное действие у исследуемого соединения выражено в такой же степени, как у прогестерона и мегестрола-ацетата. Изучением острой токсичности показано, что боС-фторциклогексано 1 ,2 ; 16сС 17ос прегн-4-ен-3,20-дион мало токсичен. При однократном подкожном введении мышам в дозе ЗОО мг/кг никаких проявлений токсического действия не обнаружено. Таким образом, фармакологические исследования заявляемого соединения показали, что оно обладает гестагенной активностью, превосходящей прогестерон по обоим изученным показателям гестагенного действия и мегестрол-ацетат по тесту сохранения беременности у овариоэктомированных животных, а также по избирательности этого действия.

Гестагенная активность соединения 6 ос -фторциклогексано l,2 ; 16 об ITcjcJ прегн-4-ен-3,20-диона в сравнении с действием прогестерона и ацетата мегестрола.

Способ получения этого соединения значительно проще, чем способ получения мегестрола-ацетата.

Таблица 1

6 об -Фторциклогексано l,2 ; 16 сС 17ос црегн-4-ен-3,20-диона

Прогестерон Ацетат мегестрола

0.7

О

4 Формула изобретения 1, боб -Фторциклогексано l ,2 ;lQcC, ITct прегн-4-ен-3,20-дион формулы обладающий гестагенной активностью. 2. Способ получения боб -фторциклогексано l,2 ; 16а:, 17оС прегн-4-ен-3,20-диона по п. 1,отличающийся тем, что циклогексано l ,2 ; 16о6, прегн-5-ен-З JJ -ол-20-он подвергают взаимодействию с IM -бромацетамидом в присутствии фтористоводородной кислоты в полярном органическом растворителе, образующийся QoC -бром-6 /3 -Фторциклогексано l ,2 ; 16rf, 17с( прегнан-3|1 -ол-20-он обрабатывают хромовым ангидридом в присутствии серной кислоты, полученный 5 оС -бром-6 -фторциклогексанс , 2 ) 16сС, i7cC прегнан-3,20-дион обрабатывают хлористым водородом в ледяной уксусной кислоте с последующим выделением целевого продукта. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе: {. Pethow V. ThecoHtt aceptive phogestagens Chew. Rev., 1970, 70, p. 713. a/OfgQiHic reactions in Ctenoid chemistn ed loh fiy D.rnd and D.Edwafd.V.N.T.N-J, 1972, V. 1, p. 423.