Арилгидразиды -замещенных оксаминовых кислот, проявляющие противотуберкулезную активность Советский патент 1976 года по МПК C07D295/185 A61P31/06 C07C243/34 

Способ получений арипгидразидов п;шери дип- и морфо,гшпоксаминоБых кислот aaiinioчается в том, что этиловые эфиры арилгидразидоБ щавелевой кислоты подвергают вза имодействию с N -магнийбромпиперидином или морфолииом Б среде диэтилового эфира. Пример, о-Толилгидразид Н-пипе- ридилоксаминовой клюпоты (l), К бромистому этилмагнию, полученному из 8,7 г бро мистого этила и 1,9 г магния добавляют по каплям раствор 6,8 г пиперидина в 17 мл эфира. После двадцатиминутного нагревания добавляют 4,4 г этилового эфира о-толилгидразида щавелевой кислоты. Реакционную массу затем нагревают в течение 30 мин и разлагают насыщенным раствором хлорида аммония. Продукт реакции выпадает в осадок. Вещество легко растворяется в ледян.ой уксус ной кислоте, труднее в бензоле, толуоле, спирте. Иглы (из толуола) с т. пл. 173 - 174°С,Найдено, %: С в4,71,- Н 7,41; , Вычислено, %: С 64,32; Н 7,28 Аналогично из соответствующих этиповых эфиров арилгидразидов щавелевой кислоты получень соединения 2-6, аналохлично при использовании морфолина получены вещества 7-.15, Структура полученных соединений дока зана данными элементного анализа и инфра красными спектрами. Инфракрасные спектры измерены на спектрофотометре UlJ -20 для взвеси в вазелиновом масле и для некоторы в , . В области выще 3000 см для растворов наблюдаются две полосы с часто™ той 3420 и 3350 см , соответствующие двум группам Н, При переходе к кристалла частота этих полос пониисается до 3380 и 3320 см в связи с включением NH в водородные связи, В области 1650-1700 см имеются две полосы, соответствующие нерав ноценным карбонильным группам. Характеристика биологической активности соединений представлена ниже. Арилгидрази- ды N -замещеннных оксаминовых кислот обладают противотуберкулезной активностью. Были исследованы вещества: l) п-бромфенилгидразид N -морфолиноксаминовой кислоты; 2) п толилгидразид Н пиперидиноксаминовой кислоты; З) п-толилгидразид М-морфолинок- саминовой кислоты. В результате обследования было установлено, что они подавляют рост туберкулезной культуры человеческого типа щтамма в разведении до 1: 256000 - 1 : 2 млн., т. е. эти вещества обладают выраженной бак- териостатической активностью в отношении микробактерий туберкулеза. Методика определения вида биологической активности заявленных соединений заключается в следующем: противотуберкулезную бакториостаткческую активность изучают в пробирках, содержащих питательную среду СОТОНА по 5 МП. Исспе дуемые вещества разводят в питательной среде вдвое с 1 : 100О (ЮОО мг/мл) до 1 : 1000 млн.(0,01 мкг/мл Штау.м Н - 37RV сеят в гщбину среды {-в виде взвеси по О,1 мл культуры в 0,2 мл физиологического раствеэра). Пробирки ставят в термостат при 37 С на 8-10 дней, после чего регистрируют результаты опыта. За титр активности принимают минимальное количество вещества, которое полностью задерживает рост микробактерий туберкулеза. 3. Заявленные соединениямапотоксичны, их ЛД-.50 превыщает 1000 мг/кг. Основанием для заключения является классификация токсичности химических веществ для лабораторных животных И. В. Саноцкого (1970 г.). Р езультаты исследования in vitro проти- вотуберкулезной бактериостатической активности препарата БИС-172 (фенилгидразида N -морфолинооксаминовой кислоты), представлены в табл. 2, Таблица 2

Соединение БИС-172 обладает средней 55

активностью в отнощении туберкулезных па-Результаты исследования iti viirOnpoлочек (задерживает рост m vitro вразве-тивотуберкулезной бактериостатической ак-

дении 1 : 128000). В присутствии белко-тивности препарата БИС-173 (п -толилгид-

вой нагрузки, бактериостатическая активностьразида N -морфолиноксаминовой кислоты)

БИС-172 несколько снижается.60представлены в табл. 3.

Вешество БИС-173 обладает средней бактериостатической активностью в отношении микробактерий туберкулеза (штамм Н-371 У), В присутствии в среде 10% нормальной сы- 15 воротки лошадиной крови активность резко снижается.

Таблица 3

Результаты исследования in vitro противотуберкулезной бактериостатической активности препарата БИС-.174 ( п -бромфенилгидразида N -морфолиноксаминовой кислоты) представлены в табл. 4.

Таблица 4