В результате сравнительного анализа предлагаемых соединений с веществами, аналогичными по структуре, следует, что р-арнл (метил)сульфонил - р - арилгидразиды дизамещенных гликолевых кислот обладают новой совокупностью ценных свойств, т. е. противотуберкулезной активностью.
Пример. Синтез р-фенилсульфонилр-фенилгидразида бензиловой кислоты (I).
К раствору 1 г бензолсзльфохлорида в 10 мл пиридина добавляют 1 г фенилгидразида бензиловой кислоты и нагревают до растворения. Полученный раствор оставляют на 6 дней при комнатной температуре. Конечный продукт выделяют обычным нутем после разбавления реакционной массы водой. Целевое вещество нерастворимо в воде, эфире, трудно растворимо в толуоле, спирте, легче в ледяной уксусной кислоте. Р1глы (из ледяной уксусной кислоты); т. нл. 214-215°С.
Аналогично из соответствующих арилгидразидов получают соединения II-IX, при действии я-толуолсульфохлорида получают соединения XVI-XX, из соответствующих арилгидразидов и я-ацетиламинофенилсульф.охлорида получают соединения XXI-XXV, при действии метилсульфонил хлорида - соединения XXVI и XVII (см. таблицу).
Структура полученных соединений доказана данными элементарного анализа и инфракрасными спектрами.
Инфракрасные спектры измеряют на спектрофотометре ИК-20 для некоторых соединений во взвеси в вазелиновом масле и для ряда - в растворе хлороформа.
В спектре растворов наблюдается полоса 3610 , соответствующая валентным колебаниям свободной гидроксильной группы, и 3400 , соответствующая валентным колебаниям NH-группы.
При переходе к кристаллам происходит смещенне обоих полос в области 3300 . При 1700 имеется полоса амид 1, а при 1320 и 1180 см-1 - полосы сульфонильной группы.
Для подтверждения биологической активности ряда р-арил (метил) сульфонил-рарилгидразидов дизамещенных гликолевых кислот исследуют вещества: р-л-толилсульфонил-р-фенилгидразид диэтилгликолевой кислоты и р-метилсульфонил-р-д-толилгидразид бензиловой кислоты.
В результате установлено, что они иодавляют рост туберкулезной культуры человеческого типа штамма в разведении до 1 :256000 -1:2 млн, т. е. эти вещества обладают выраженной бактериостатической активностью в отношении микобактерий туберкулеза.
Методика определения вида биологической активности заявленных соединений заключается в следующем. Противотуберкулезную бактериостатическую активность исследуют (in Vitro) в пробирках, содержащих питательную среду СОТОНА по 5 мл. Исследуемые вещества разводят в питательной среде вдвое с 1:1000 (1000мг/мл) до 1:100 млн (0,01 мк/мл). Штамм Н 37RV сеют в глубину среды (в виде взвеси по 0,1 мл культуры в 0,2 мл физиологического раствора). Пробирки ставят в термостат при 37°С на 8-10 дней, после чего регистрируют результаты опыта. За титр активности принимают минимальное количество вещества, которое полностью задерживает рост культуры микобактерий тзберкулеза.
Предлагаемые соединения малотоксичны, их ЛД50 превышает 1000 мг/кг. Основанием для заключения является классификапия токсичности химических веществ для лабораторных животных И. В. Саноцкого (1970г.).
В результате сопоставительного анализа предлагаемых соединений с ближайшим аналогом по структуре выяснено, что р-арил (метил)сульфонил - р - арилгидразнды дизамещенных гликолевых кислот имеют в своем составе сульфонамидную группу (существенное отличие), а также проявляют противотуберкулезную активность, а не слабую анальгетнческую активность - полол ительный эффект.
На белых мышах обоего пола весом 16-20 г проводят определениеострой токсичности трех препаратов: р-«-толилсульфонил-р-фенилгидразид диэтилгликолевой кислоты, р - метилсульфонил-р-фенилгидразил бензиловой кислоты и р-фенилсульфонилр-фенилгидразид бензиловой кислоты.
Обнаруживают, что ЛДбо у испытанных препаратов превышает 1000 мг/кг.
Формула изобретения
1.р-арил (метил) сульфонил - р - арилгидразиды дизамещенных гликолевых кислот общей формулы
О /ВXCeHrT -NH-CSOgR ОН
где X - водород, я-СНз,
К СбП5, и-СПзСбП4, п-СНзОСбН.1,
п-СНзСОЫНСбН4, СНз;
, /г-СНзСбП4,л СНзСбН4, С2Н5, СзПу, С4П9, СбНц, СбП1з, проявляющие противотуберкулезную активность.
2.р-метилсульфонил - р - я - толилгидразид бензиловой кислоты.
