(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИДОВ КИСЛОТ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ С ЩЕЛОЧНЫМИ МЕТАЛЛАМИ ИЛИ ТРИАЛКИЛАМИНАМИ Поставленная цель достигается способом получения амидов формулы I, состоящим в том, что ацилирование соединений общей формулы IГ и II COORt. где X имеет значения указатгые выше; R4- триалкиламмоний, трихлорэтил или проводят производным малоновой кислоты формулы in Rj -CHCOOCfiCtg СООВ.5 где Rj имеет значения указанные выше; фенил, фенил, замещенный галогеном или галогенами или алкильными гру пами, бензил, инданил; и ацилирование ведут при температуре от -10 до +30°С в присутствии третичного амина, например триэтиламина или пиридина, в среде инертного органического растворителя, обычно метиленхлорида или дихлорэтана, и выделяют соединения формулы Г в свободном виде или их солей с щелочными металлами или триал, киламинами. Направление реакции и характер получаемы соединений можно контролировать, изменяя количество введенного третичного основания. Так, например,если в качестве ацилирующего агента используют дипентахлорфениларилмалонат и прибавляют только 1 моль третичного основания к реакционной смеси, считая на мол ацилирующего агента, то получают пентахлорфениловый эфир соответствующего а-карб- оксипроизводного. Однако, если ввести 2 моля третичного основания, то в реакционной среде образуется кетеновое производное соответствую щего арилмалонового амида, которое после обработки разбавленным раствором карбоната натрия дает соответствующее натрийкарбоксилатное соединение. Так, если получают соответствующие производные а -карбокси-б-АПК или 7-АЦК, то в реакцию вводят сложные эфиры малоновой кислоты общей формулы ПI, предпочтительно соответствующие пентахлорфешшовЫе эфиры, полученные из различных полуэфиров малоново кислоты, с соответствующими аминами в присутствии одного молярного эквивалента третич ного основания. Реакцию проводят при температуре от -10 до +30° С и получают с отличными выходами и с высокой степенью чистоты производные сжарбоксипенициллановой кислоты или цефало спорановой кислоты соответственно или их сложные эфиры. 4 Если в качестве ацилируюшего агента используют дипентахлорфенилмалонат и реакцию проводят в присутствии одного молярного эквивалента третичного основания получают пентахлорфениловый эфир а-карбоксифенилпенициллановой кислоты или цефалоспорановой кислоты соответственно. Адилируюшие агенты формулы III могут быть получены с хорошими выходами и высокой степенью чистоты из соответствующих дихлорангидриДов арилйалоновых кислот. Эти соединения нет нужды очищать дистилляцией, они не разлагаются во время хранения и могут быть использованы в любое время для. образования а-карбоксиарилкетенов. Реакцию проводят в мягких условиях, при которых не происходит разрущения скелета чувствительных 6-АПК или 7-АЦК. Реакция проходит очень быстро, обычно в . течение периода времени от нескольких минут до 1-2 ч. В качестве предпочтительной реакционной среды можно использовать органический растворитель, предпочтительно галоидированные углеводороды, например хлористый метилен, хлороформ, дихлорэтан и т.п., но тем не менее можно использовать и другие органические растворители, например бензол, диоксан, эфир, тетрагидрофуран и .т. п. В качестве третичного основания можно применять, например, низший третичный алкиламин, такой как триэтиламин, кроме того, можно использовать и ароматический амин, например пиридин, J,N-диaлкилaнилин и т. п. Условия реакции не являются критическими и не нужно выдерживать никаких особых условий. Реакция проходит очень быстро, так как образовавшийся в ходе синтеза кетен немецленно реагирует с аминным соединением. Предложенный способ может быть использован для промышленного синтеза 7-(а-карбоксифенилацетамино)-3-метилцефалоспорановой кислоты или а- карбоксибензилпенициллина соответственно. При этом ацилирование проводят в присутствии по крайней мере 2 молярных эквивалентов, предпочтительно около 3 молярных эквивалентов третичного основания, считая на количество ацилирующего агента. Когда получают а (галоидированный фенокси)-карбонилбензилпенищшлин, например а - (пентахлорфенокси) -карбонилбензилпенициллин или а-бензилоксикарбонилбензилпенициллин, 7- а - (бензилоксикарбонил) -фенилацетимидо -3-метилцефалоспорановую кислоту или 7- а-галоидированные феноксикарбонил)-фенилацетамидо -3-метилцефалоспорановые соединения, такие как 7-{а -(пентахлорфеноксикарбонил)-фенш1ацетамидо -3-метилцефалоспорановую кислоту, применяют максимально 1,5 моля, предпочтительно I моль третичного основания на 1 моль ацилирующего агента.
В качестве ацилирующего агента можно использовать, например, дипентахлорфениловый эфир фенил замещенной малоновой кислоты,
а также З-тиенил, о-хлорфенил, или п-хлорфенильное соединение. Однако также можно использовать смешанные эфиры малоновой кислоты, когда только одна из этерифицированных групп является пентахлорфенильной.
Таким образом, ацилирование можно проводить предпочтительно, например, пентахлорфенилбензиловым эфиром фенилмалоновой кислоты 5-инданилпентахлорфениловым эфиром фенилмалоновой кислоты, пентахлорфенилэтило вым эфиром фенилмалоновой кислоты, пентахлорфенилаллиловым эфиром фенилмалоновой кислоть;, пентахлорфенилацетоксиметиловым .эфиром фенилмалоновой кислоты, пеитахлорфеиил-2,2,2-трихлорэтиловым эфиром фе1шлмалон вой кислоты,пентахлорфенил-п-нитробеизиловым эфиром фенилмалоновой кислоты, пентахлорфенилфенациловым эфиром фенилмалоновой кислоты, пентахлорфенил-п-нитрофенациловым эфиром фенилмалоновой кислоты и i.n.
Защитная группа R4 может быть отщеплена известными методами. Выбор метода определяется природой защитной группы и кольцевой
системы.
Если нужно получить производное пенициллановой кислоты, в качестве защитной группы предпочтительно используют триапкиламиногруппу. Эта группа может быть предпочтительно удалена гидролизом или, если предпочтительно получить соль, подбором рН среды до соответствующей величины.
Так, например, используют защитную триалкиламиногруппу при получении карбенициллина. Эта группа может быть отщеплена в
умеренно щелочной среде, предпочтительно в присутствии фосфатного буфера,
При желании соединения общей формулы Г могут бьпь превращены в их соли щелочных металлов, например в соли калия или натрия.
При ацилировании сложноэфириого производного 7-АЦК, такого так трихлорзтиловый эфир, получают смещанный сложный эфир, сложноэфирная группа, присоединенная к дигидротиазиновому кольцу, может быть селективно отщеплена, например, путем пщрогенолиэа.
Так, например, для селективного удаления трихлорэтильной группы может быть использо вана смесь цинка и соляной кислоты.
Предложенный способ может быть прерван на любой стадии синтеза или может осуществляться исходя из любого промежуточного соединения, получершого в предществующих . операциях. Кроме того, исходные вещества также могут быть образованы непосредственно в реакционной среде.
В зависимости от используемых условий реакции конечные продукты получают или в виде свободных кислот или в виде их сопей. Соли могут быть превращены в свободные кислоты. В свою очередь свободные кислоты могут быть превращены в их соли при взаимодействии с основаниями, в частности с основанием, содержащим фармацевтически приемлемы катион. Эти соединения могут быть использованы в терапии в виде фармацевтических композиций.
Исследование методом тонкослойной хроматографии проведено на кизельгуре с использованием в качестве проявляющего агента смеси о-толуидин/йодистый калий. Использованы следующие системы растворителей: смесь бензола с этилацетатом 20:10 и смесь этилацетата, пиридина, ледяной уксусной кислоты и воды 120:120:2:1.
Структура соединений подтверждена ИК- и ЯМР-спектроскопией, а также элементным анализом. Степень чистоты проверяется обычной иодометрической и ацидометрической процедурой.
Пример 1. 6-(а-Карбоксифеиилацетамидо) -2,2-диметилпенам-З-карбоновая кислота.
56 мл (0,4 моля) триэтиламина прибавляют к суспензии 42 г (10,3 моля) 6-АПК в 600 мл метиленхлорида. Полученный раствор охлаждают до 0°С и прибавляют 136 г (0,2 моля) дипентахлорфеиилового эфира фенилмалоновой кислоты к этому раствору с такой скоростью, чтобы температура не поднималась выще +5° С. После этого к смеси прибавляют 28 мл (0,2 моля) триэтиламина, при этом дипентахлорфениловый эфир фенилмалоиовой кислоты немедленно растворяется. Смесь перемещивают 30 мин, затем прибавляют 200 мл 8%-ного водного раствора бикарбоната натрия. Устанавливают рН смеси, равным 7, и отделяют метиленхлоридную фазу. Водную фазу заливают 300 мл этилацетата и подкисляют до 10%ной фосфорной кислотой.
Отделяют этилацетатную фазу, промьтают 3x100 мл водой, сущат иая сульфатом магния и разбавляют 200 мл ацетона. После чего прибавляют к смеси диэтилацетат натрия для осаждения продукта в виде его натриевой соли. Отфильтровывают выпавший осадок, промывают 200 мл ацетона, сущат и получают 67 г (80%) натриевой соли 6-(а-карбоксифенилацетамидо) - 2,2-диметилпенам-З-карбоновой кислоты со степенью чистоты 100% (определено иодометрически).
Пример 2. 6-(а-Пентахлорфеноксикарбонилфенилацетамидо) - 2,2-диметилпенам-З-карбоновая кислота. 5,6 мл (0,04 моля) триэтиламина прибавляют к суспензии 4,2 г (0,02 моля) 6-АПК в 60 мл метиленхлорида. Полученную смесь перемешивают до получения прозрачного раствора, а затем прибавляют 13 г (0,02 моля) дипентахлорфенилового эфира фенилмалоновой кислоты. Смесь пере.мешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего полученный прозрачный раствор упаривают в вакууме. Остаток обрабатывают 60 мл этилацетата. Раствор охлаждают до 0°С, нейтрализуют до 100 мл 5%-ного водного раствора бикарбоната натрия. . Отделяют органическую фазу. Водную фазу заливают 100 мл этилацетата и подкисляют до и водной соляной кислотой. Фазы отделяют друг от друга. Этилацетатный раствор промывают 3x300 мл ледяной воды, сушат и упаривают растворитель. Получают 8,5 г (64%) 6- (а -пентахлорфенилоксикарбонил) - бензилпенициллина в виде желтовато-белой твердой пены. Степень чистоты 90% (определено титриметрией) Пример 3. 6-(а-Карбоксифенилацет амидо)-2,2-д11метш1пенам-3-карбоновая кислота. 12,5 г (0,02 моля) 6-(а-пентахлорфеноксикарбонилфеналацетамидо) 2,2-диметилпенам-З-карбоновой кислоты, полученной, как описано в примере 2, суспендируют в 120 мл метиленхлорида. Суспензию охлаждают до 0°С, прибавляют 2,8 мл (0,02 моля) триэтиламина и смесь перемешивают при комнатной температуре 30 мин.. Затем реакционную смесь разлагают 8%-ным водным раствором бикарбоната натрия. Затем по методике примера 1 получают 5,7 г (70%) динатриевой соли 6-(а-карбоксифе нилацетамидо)-2,2-диметилпенам-3-карбоновой кислоты. Пример 4. 6-(а-бензилоксикарбонилфе нилацетамидо)-2,2-диметилпенам-3-карбоновая кислота. 2,8 мл (0,02 моля) тризтиламина прибавляют к суспелзш 2,2 (0,01 моля) 6-АПК в 30-м метиленхлорида, затем к полученному раствору прибавляют 5,16 г (0,02 моля) пентахлорфенил бензилового эфира фешшмалоновой кислоты. Реакционную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре, после чего разлагают 8%ным водным раствором бикарбоната натрия. Смесь обрабатывают по описанной выше методике и получают 3,5 г (75%) 6-(а-бензилоксикарбонилфенш1ацетамидо)-2,2-диметилпенам-3-карбоновой кислоты в виде желтоватого амор ..кого порошка ,7 (на системе 1/2 9). Пример 5, 6-(а -4 ;арбоксифенилацетамидо) -2,2-диметилпенам-З-карбоновая кислота. Водную щелочную смесь, полученную в примере 4 после стадии разложения, гидрируют в присутствии катализатора палладий на угле. Катализатор отфильтровывают, фильтрат заливают 50 мл зтилацетата и подкисляют водную фазу до рН-2 2 н. соляной кислотой. Этилацетатиую фазу промывают водой, сушат, разбавляют 50 мл ацетона и диэтилацетатом натрия, осаждают динатриевую соль 6-(а-карбоксифенилацетамидо)-2,2-диметилпенам-3-карбоновой кислоты. Отфильтровывают вьшавший осадок и промывают его ацетоном. Получают 2,2 г (50%) целевого продукта. Пример 6. (5-Индaнилoкcикapбoнил)-фeш лaцeтaмидo- 2,2-димeтилпeнaм-3-карбоновая кислота, натриевая соль. 56 мл (0,4 моля) триэтиламина прибавляют к суспензии 42 г (0,2 моля) 6-АПК в 600 мл метилеихлорида. Полученный раствор охлаждают до 10°С и прибавляют 43,0 г (50 мл 0,4 моля) триметилхлорсилана. Смесь выдерживают 60 мин при 35°С, после чего охлаждают до 0°С, прибавляют 108,3 г (0,2 моля) пентахлорфенил-5-инданилового эфира фенилмалоновой кислоты. Потом по каплям прибавляют 28 мл |(0,02 моля). триэтиламина к реакционной смеси, затем перемешивают смесь при 0°С в течение 3 ч. Устанавливают рН смеси, равным 7, с помощью 200 мл 8%-ного водного раствора бикарбоната натрия. Отделяют водную фазу, промывают этилацетатом, после чего заливают 200 мл этилацетата, подкисляют до рН 2 2 н соляной кислотой. Отделяют этилацетатную фазу, промывают водой, сушат над сульфатом магния и нейтрализуют 2-этиленгексаноатом натрия. Выпаривают растворитель, остаток тщательно растирают с диизопропиловым эфиром. Получают 80 г (85%) натриевой соли (5-инданилоксикарбонил)-фенилацетамидо -2,2-диметилпенам-3-карбоно- ) вой кислоты; т, пл. 220-222°С. ИК-спектр (полосы поглошения): 1790 (лактам), 1750 (сложный эфир), Rf 0,75 ( в системе 1/2 9). Пример 7. 6-(a-(5-Индaнилoкcикap- . ,, бонил)-фенилацетамидо -2,2-диметилпенам-3-карбоновая кислота, триэтиламмониевая соль. 12,88 мл (0,092 моля) триэтиламина прибавляют к суспензии 9,66 г (О ,046 моля) 6-АПК в 150 мл метилекхлорида, смесь перемешивают при комнатной температуре до получения раствора. Раствор охлаждают до 0°С и прибавляют к нему 25 г (0,046 моля) пентахлорфенил-5-индаюшового эфира фенилмалоновой кислоты с такой ., чтобы температура смеси оставалась ниже 5°С. Смесь 1 ч перемешивают при 0°С, затем упаривают, растворитель в вакууме. Остаток смешивают со 100 мл этилацетата, после чего выделяют 26 г (98%) триэтиламмониевой соли -(5-индапилоксикарбонил) -фекилацетамвдо 1 -2,2-даметш1пенам-3-карбонозс(й кислоты в виде кристаллов. Т. пл. 153-155С, Вычислено,%: С 64,4; Н 7,04; N 7,04. Найдено,%: С 64,16; Н 7,24; N 7,08.
Степень чистоты: 99% (определено иодометрией). ИК-спектр (полосы поглощения): 1780 см (лактам, сложный эфир). ,7 (в системе 1/2 9).
Пример 8. Триэтиламмониевая соль 6- а- (2,4-диметилфе1соксикарбонил)-фенилацетамидо -2,2-диметилпенам-З-карбоновой кислоты.
4,2 мл (0,03 моля) триэтиламина прибавляют к суспензии 3,24 г (0,015 моля) 6-АПК в 60 мл метиленхлорида и перемешивают смесь при комнатной температуре до образования прозрачного раствора. Раствор охлаждают до и прибавляют 8 г (0,015 моля) 2,4-диметилфенилпентахлорфенилового эфира фенилмалоновой кислоты. Смесь перемешивают 1 ч при 0°С, потом отгоняют растворитель и смешивают остаток с 30 мл этилацетата. Выделют 8,4 г (95%) триэтиламмониевой соли 6 а- (2,4- диметилфеноксикарбонил) -фенилацетамидо-2,2-диметилпенам-З-карбоновой кислоты в виде белого кристаллического вещества. Т, пл, 160165С.
Вычислено,%: С 63,8;Н 7,19; N 7,19
Найдено,%: С 62,47; Н 7,20; N 7,19.
Степень чистоты 98% (определено иодометрией). Rf 0,7 (на системе 1/2 9).
Полосы поглощения в ИК-спектре; 1790 см (лактам) .1760 (сложный эфир).
Пример 9. Триэтиламмониевая соль 6- а -(3,4-диметилфеноксикарбонил)-фенилацетамидо) -2,2 -диметилпенам-3- карбоновой кислоты.
3,6 мл (0,026 моля) триэтиламина прибавляют к суспензии 2,8 г (0,013 моля) 6-АПК в 50 Мл метиленхлорида, смесь перемешивают при комнатной температуре до получения прозрачного раствора. Раствор охлаждают до 0°С, прибавляют 7 г (0,013 моля) 3,4-диметилфенилпентахлорфенилового эфира фенилмалоновой кислоты, смесь перемешивают еще 1 ч при тон же температуре. Затем растворитель упаривают в вакууме, остаток смешивают с 30 мл этилацетата. Выделяют 7,5 г триэтиламмониевой соли (95%) (3,4-диметилфеноксикарбонил) -фенилацетамидо -2,2-диметилпенам-З-карбоновой кислоты в виде белых кристаллов. Т. пл. 155-160°С.
Вычислено,: С 63,8; Н 7,19; N 7,19.
Найдено,%: С 63,54; Н 7,2; N 7,24.
Степень чистоты 98% (определено иодометрией). Полоса поглощения ИК-спектра: 1780 см (лактам, сложный эфир), RF 0,7 (в системе 1/2 9).
Пример 10. Триэтиламмоииевая соль 6- а -феноксикарбонилфенилаиетамидо)-2,2-диметилпенам-3-карбоновой кислоты.
11,2 мл (0,08 моля) триэтиламина прибавляют к суспензии 8,68 г (0,04 моля) 6-АПК
в 120 мл метиленхлорида. Полученный раствор охлаждают до 0° С и маленькими порциями прибавляют фенилпентахлорфениловый эфир фенилмалоновой кислоты таким обраэом, чтоj бы температура смеси не превышала 5° С. Смесь I ч перемешивают при 5° С, после чего упаривают растворитель в вакууме, остаток тщательно растирают со 150 мл этилацетата. Отфильтровывают выпавшее кристаллическое O вещество и промывают этилацетатом. Получают 20 г (90%) триэтиламмониевой соли 6- (а -феноксикарбонилфенилацетамидо) - 2,2-диметилпенам-З-карбоновой кислоты. Т. пл. 125 130°С. s Вычислено,л-: С 63,0; Н 6,1; N 7,6
Найдено,%: С 62,86; Н 6,20; N 7,44
Полоса поглощения ИК-спектра: 1790 (лактам, сложный эфир). Степень чистоты: 99% (определено иодометрией). Rf 0,7 Q (в системе 1/29).
Пример 11. Триэтиламмониевая соль 6- (а-(5-инданилоксикарбонил) -фенилацетамидо -2,2-диметилпенам-З-карбоновой кислоты.
Прибавляют 2,8 мл (0,02 моля) триэтил5 амина к суспензии 2,17 г (0,01 моля) 6-АПК в 50 мл метиленхлорида, полученный раствор охлаждают до -10°С и прибавляют 6,6 г (0,01 моля) дипентахлорфенилового эфира фенилмалоновой кислоты. Смесь перемешивают « при той же температуре 30 мин, затем прибавляют последовательно 1,4 мл (0,01 моля) триэтиламина и 1,34 г (0,01 моля) 5-1Шданола. Повышают температуру смеси до О-5° С. Смесь перемешивают при этой температуре еще 1 ч, затем упаривают растворитель и тщательно рас тирают остаток с -диизопропиловым эфиром. Выделяют триэтиламмониевую соль 6- (а- (5инданилоксикарбонил) -фенилацетамидо -2,2диметилпенам-З-карбоновой кислоты в количестве 4,2 г (70%) в виде белого порошка .
0 Т. пл. 153-155°С.
Пример 12. Триэтиламмониевая соль (2,4-диметилфеноксикарбонил)-фенилацетамидо -2,2-диметилпенам-З-карбоновой
кислоты. 5
Прибавляют 2,8 мл (0,02 моля) триэтиламина к суспензии 2,17 г (0,01 моля) б-АПК в 50 мл метиленхлорида. Полученный раствор охлаждают до -10°С и прибавляют 6,6 г
O (OiOl моля) дипентахлорфенилового эфира фенилмалоновой кислоты. Смесь перемешивают при этой температуре 30 мин, после чего прибавляют 1,4 мл (0,1 моля) триэсиламина и 1 22 г (0,01 моля) 2,4-ксилола, при этом
температура смеси повышается до 0-5 С. Смесь перемешивают при этой температуре 1 ч, после чего упаривают растворитель, а остаток тщательно растирают с диизопропиловым эфиром. Получают 4 г (69%) триэтиламмоние вой соли (2,4- Iлмeтилфeнoкcикapбoнил)-фeнилaцeтaмидo -2,2-димeтилпeнaм-3-кapбoнoвой кислоты. Т. пя. 160-165° С. П р и м ер 13. 6-(а -Феноксикарбонилфенилацетамидо)-2,2-диметилпенам-3-карбоновая кислота, триэтиламмониевая соль. 2,8 мл (0,Q2 моля) триэтиламина прибавляют к суспензии 2,17 г (0,01 моля) 6-АПК в 50 мл метиленхлорида. Полученный раствор охлаждают до и прибавляют 6,6 г (0,01 моля) дилентахлорфенилового эфира фенилмалоновой кислоты. Смесь перемешивают при этой температуре 30 мин, после чего прибавляют 1,4 мл (0,01 моля) триэтиламина и 1 г (0,011 моля) фенола. Повышают температуру до .0-5°С и перемешивают смесь в тече ние 1 ч. Выпаривают растворитель и остаток тшательно растирают с диизопропиловым эфиром. Получают 3,9 г (70%) 6-(а-феноксикарбонилфенилацетамидо) - 2,2-диметилпенам-3-карбоновой кислоты в виде ее триэтиламмониевой соли. Пример 14. (5-Индaнилoкcикapбoнил) -фениладетамидо -2,2-диметилпенам-З-карбоновая кислота, натриевая соль. Суспензию 25 г (0,043 моля) триэтиламмо евой соли (6-инданилоксикарбонил)-фешлацетамидо 1 - 2,2-диметилпенам-3 -карбоновой кислоты в 150 мл этилацетата охлаждают до 0°С и подкисляют суспензию 18 мл 2 и водно соляной, кислоты до рН«-2„ Отделяют органическую фазу, а кислую водную фазу экстрагируют 2x20 мл этилацетата. Объединяют органи ческие растворы, промывают 3x20 мл насыщен ного водного раствора хлористого натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и нейт рализуют раствором диэтилацетата натрия, содержащим 6,7 г (0,048 моля) в 30 мл ацетон Выпаривают в вакууме около половшс раств рителя. К концентрату прибавляют 100 мл дин пропилового эфира, смесь охлаждают и получа ют белый порошок, который отфильтровывают -Получают 18 г (80%) натриевой соли (5 инданилоксикарбонил) -фенилацетамидо -2,2-диметилпенам-3-карбоновой кислоты. Т. пл 220-222° С. Полосы поглощения в ИК-спектре: 1790 см (лактам), 1750 (сложный эфир). Вычислено,%: j: 60,3; Н 5,03; N 5,40. Найдено,%: ,87; Н 5,2; N 5,34, Степень чистоты: 99% (определено ирдометрией). Rf 0,75 (в системе 1/2 9). Пример 15. 6-(о-Феноксикарбонилфенилацетамидо) -2,2-диметилпенамтЗ-карбоновая кислота, натриевая соль. Суспензию 48 г (0,09 моля) триэтиламмониевой соли 6-(а-феноксикарбошшфеннлацетамидо) 2,2-диметилпенам-З-карбоновой кислоты в 250 мл этилацетата охлаждают до 0°С и подкисляют 2 Н водной соляной кислотой до рН 2,5. Органическую фазу отделяют, промывают 2x30 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия, фильтруют и прибавляют к фильтрату раствор 12 г (0,09 моля) диэтилацетата натрия в 50 мл ацетона. Выпавший белый порошок отфильтровывают. Получают 35 г (85%) натриевой соли 6- (а-феноксикарбонилфенилацетамидо) 2,2-диметилйенам-3-карбоновой кислоты. Т. пл. 233 -235° С. Полосы поглошения в ИК-спектре: 1790 (лактам), 1760 (сложный эфир). ,75 (в системе 1/2 9). Пример 16. Натриевая соль 6-(а-феноксикарбонилфенилацетамидо) - 2,2-диметилпенам-З-карбоновой кислоты. Прибавляют 56 мл (0,4 моля) триэтиламина к суспензии 42 г (0,2 моля) 6-АПК в 600 мл метиленхлорида. К получаемому раствору затем прибавляют 430 г (0,4 моля, 50 мл) триметилхлорсилана при 10° С н смесь перемешивают 60 мин. Затем нагревают смесь до 35°С, прибавляют 104 г (0,2 моля) фенилпентахлорфенилового эфира фенилмалоновой кислоты, после чего по каплям вводят 28 мл (0,2 моля) триэтиламина в указанную смесь. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, потом нейтрализуют до мл 8%-ного водного раствора бикарбоната натрия. Отделяют водную фазу и промывают ее зтилацетатом. Затем вливают 200 мл этилацетата в водную фазу, а водный слой подкисляют до р№2 2 н водной соляной кислотой. Отделяют этилацетатную фазу, промывают ее водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и прибавляют раствор 2-этилгексаноата натрия к фильтрату. Отфильтровывают выпавший продукт. Получают 80 г (73%) натриевой соли 6-(а -феноксикарбонилфенилацетамидо)-2,2-диметилпенам-З-карбоновой кислоты со степенью чистоты 99% (определено иодометрией). Пример 17. Динатриевая соль 6- а-карбокси-2- (3-тиенил) -ацетамидо -2,2-диметшшенам-3-карбоновой кислоты. Прибавляют 5,6 мл (0,04 моля) триэтиламина к суспензии 4,2 г (0,02 моля) 6-АПК в 60 мл метиленхлорида. Полученный раствор охлаждают до 0°С и прибавляют 13,64 г (0,02 моля) дипентахлорфенилового эфира 3-тиенилмалоновой кислоты с такой скоростью, что температ |;а смеси не повышалась выше . Затем к смеси прибавляют 2,8 мл (0,02 моля) триэтиламнна; Полученный прозрачный раствор перемешивают 30 мин, после чего нейтрализуют до рН7 3D мл В%-ного водного раствора бикарбоната натрия. Отделяют органическую фазу. Водную фазу заливают этилацетатом и подкисляют до pHXZ I09fc-Hofl водной фосфорной кислотой. Отделяют этилацетатную фазу, трижды промывают водой, сушат наД; сульфатом магния, фильтруют и разбавляют фильтрат ацетоном. Затем к раствору прибавляют дизтилацетат натрия для выпадения осадка. Отфильтровывают выпавший осадок, промывают ацетоном и сушат. Получают 6,7 г (80%)динатриевой соли 6-(а-карбокси- 3-тиенилацетамидо) -2,2-диметилпенам-З-ка боновой кислоты со степенью чистоты 100% (определено иодометрией). Пример 18. 7-(а -Феноксикарбонилфеиилацетамидо) - 3 - метил цефем- 3-4- карбонов ой кислоты. 42 мл (0,03 моля) триэтиламнна прибавляют к суспензии 2,2 г (0,01 моля) 7-АЦК в 80 мл ацетонитрила и 2 мл воды. Полученный прозрачный раствор охлаждают до 0°С и приба Ляют 5,02 г (0,01 моля) фенилпентахлорфенилового эфира фенилмалоновой кислоты. Смесь 2 ч перемешивают при комнатной температуре, затем удаляют ацетонитрил выпариванием. Оста ток смешивают с этилацетатом и подкисляют 2 и водной соляной кислотой. Отделяют зтилацетатную фазу, сушат и выпаривают. Остаток тшательно растирают с диизопропиловым эфиром для получения 3,4 г (75%) 7-(а -феноксикарбонилфенилацетамидо)-3-метилцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты. Т. пл. Пб-ПВС. Вычислеир,%: С 61,0; Н 4,64; N 6,18. Найдено,%: С 60,9; Н 4,50; N 6,00. ,8 (в системе 1/29). Пример 19. (5-Инданилоксикарбонил) -фенилацетамидо -З-метилцеф-З-ем-4-карбоновая кислота. 42 г (0,03 моля) триэтиламина прибавляют к суспензии 2,2 г (0,01 моля) 7-АЦК в 50 мл ацетонитрила в 2 мл воды. Полученный прозрачный раствор охлаждают до 0° С и прибавляют 5,4 г (0,01 моля) 5-инданилпентахлорфенилового эфира фенилмалоновой кислоты. Смесь перемешивают при комнатной температуре 2 ч. Затем выпаривают ацетонитрил, остаток экстрагируют этилацетатом и подкисляют раствйр 2 и водной соляной кислотой. Отделяют этилацетатную фазу, сушат и упаривают. Остаток тшательно растирают с диизопропиловым эфиром, получают 3,8 г (76%) 7- о (5-инданилоксикарбонил) -фенилацетамидо -3-метилцеф-З-ем4-карбоновой кислоты. Т. пл. 168-170°С. Вычислено.%: С 63,0; Н. 5,4; N 5,4 Найдено,%: С 62,25; Н 5,25; N . Пример 20. Триэтиламмониевая соль 7- (ск-феноксикарбонилфенилацетамидо) -3-метилцеф-З-ем-4-карбоиовой кислоты. 4,2 мл (0,03 моля) триэтиламина прибавляют к суспеизии 2,2 г (0,01 моля) 7.АЦК 914 в 50 мл ацетонитрила и 2 мл воды. Полученный прозрачный раствор охлаждают до - 10°С и прибавляют 6,67 г (0,01 моля) дипентахлорфеннлового эфира феинлмалоновой кислоты с такой скоростью, чтобы температура смеси не поднималась выше -10°С. Дипентахлорфениловый эфир фенилмалоновой кислоты растворяется в смеси. Смесь nepeMeujUBaraT при этой температуре 30 мин, затем прибавляют по каплям раствор 1 г фенола и 1,4 мл триэтиламина в 10 мл ацетонитрила. Смесь нагревают до 0°С и перемешивают при этой температуре 60 мин. Затем выпаривают ацетонитрнл. остаток тшательно растирают с диизопропиловым эфиром. Получают 4,2 г (72%) триэтиламмониевой соли 7-(а -феноксикарбонилфенилацетамидо)-3-метилцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты в виде желтовато-белого аморфного порошка. Пример 21. 7-(а-Карбокси-3-тиеш1лацетамидо) -З-метилцеф-З-ем-4-карбоновая кислота. Прибавляют 4,2 мл триэтиламина к суспензии 2,2 г (0,01 моля) 7-АЦК в 50 мл ацетонитрила и 2 мл воды. Полученный прозрачный раствор охлаждают до 0°С и прибавляют 6,80 г (0,01 моля) дипентахлорфенилового эфира 3-тиенилмалоновой кислоты с такой скоростью, чтобы температура смеси не превышала 5°С. Потом прибавляют 1,4 мл (0,01 моля) триэтиламина, полученный раствор перемешивают 30 мин. Смесь смешивают с 10 мл 8%-ного водного раствора бикарбоната натрия, ацетонитрил упаривают в вакууме. Полученный водный остаток заливают 30 мл этилацетата и устанавливают рН водной фазы равным 2 с помошью 2 н водной соляной кислотой. Отделяют этилацетатную фазу, промывают водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Остаток тшательно растирают с эфиром. Получают 3 г (80%) 7-(о(-карбокси-3-тиенилацетамидо)-3-метилцеф-3-ем-карбоновой кислоты со степенью чистоты 99% (определено ацидометрией). Вычислено,%: С 46.9; Н 4,28; N 7,5; S 16,6. Найдено,%: С 45,9; Н 4,15; N 7,4; S 15,9. Пример 22. Трихлорэтиловый эфир 7- (5-инданилоксикарбонил) -фенилацетамидо -З-метилцеф-З-ем-4-карбоновой кислоты. Прибавляют 2,8 мл (0,02 моля) триэтиламина к суспензии 3,8 г (0,02 моля) солянокислого трихлорэтилового эфира 7-амИно-З-метилцеф-З-ем-4-карбоновой кислоты в 30 мл метиленхлорида. Выпавший солянокислый триэтиламин отфильтровывают, фильтрат охлаждают до 0°С и прибавляют 5,05 г (0,01 моля)-пентахлорфенил-5-инданилового эфира фенилмалоновой кислоты. Полученный прозрачный раствор перемешивают при этой температуре 30 мин, затем промывают его 2 и йодной соляной кислотой. Выпаривают растворитель, а остаток смешивают с абсолютным этанолом. Получают 4,8 г (80%) трихлорэтилового эфир 7- (а- (5-инданилкарбонил) -фенилацетамидо) -З-метилцеф-З-ем-4-карбоновой кислоты. Он представляет собой белое кристаллическое вещество, плавящееся при 135-138°С. Вычислено,%: С 54,1; Н 3,86; N 4,50; S 16,9. Найдено,% : С 53,9; Н 3,50; N 4,24; S 15,5. Rf 0,7 (в системе 13). Пример 24. 7-(а-Бензилоксикарбони фенилацетамидо)-3-метилцеф-3-ем-4-карбоновая кислота. Прибавляют 1,8 мл пиридина к суспензии 2,17 г (0,01 моля) 7-АЦК в 40 мл ацетонитри ла и 2 мл воды. Полученный раствор охлажда до 0°С, прибавляют 5,6 г (0,01 моля) пентахлорфенилбензилового эфира фенилмалоновой кислоты, смесь перемещивают 4 ч. Выпаривают . ацетонитрил, остаток обрабатывают 50 мл этил ацетата, а этилацетатный раствор смешивают с насыщенным раствором бикарбоната натрия. Водную фазу промывают зтилацетатом, затем заливают ее 50 .мл зтилацетата и подкисляют до с помощью 2 н водной соляной кислоты. Отделяют этилацетатную фазу, сушат и выпаривают. Получают 3,5 г (75%) 7-(о-бен зилоксикарбонилфенилацетамидо)-3-метилцеф-3 -4-карбоновой кислоты со степенью чистоты 95% (определено титриметрией). Полосы поглощения в ИК-спектре: 1790 (лактон), 1760 (сложный зфир). . Пример 25. Трихлорзтиловый зфир 7- (о-феноксикарбонилфениладетамидо) -З-метил цеф-З-ем-4-карбоновой кислоты. 2,8 мл (0,02 моля) тризтиламина прибавляют к суспензии 3,8 г (0,01 моля) солянокислого трихлорзтилового зфира 7.амино-3-метш1цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты в 30 мл метиленхлорида. Выпавший солянокислый триэтиламин отфильтровывают, фильтрат охлаждают до 0°С и прибавляют 5,02 г (0,01 моля) фенилпентахлорфешшового зфира фенилмалоновой кислоты. Полученный прозрачный раство перемешивают при этой температуре 30 мин, потом промывают его 2 н водной соляной кис лотой и отгоняют растворитель. Остаток обраб тывают абсолютным зтанолом. Получают 4,7 i (80%) трихлорзтилового зфира 7-(о -феноксикарбоиилфеиилацетамидо) - 8- метилцеф- 3- ем-4-карбриовой кислоты. Он представляет собой белое кристаллическое вещество с т. пл. 120135°С. ,7 (в системе 13). Вычислено,%: С 51,6; Н 3,44; N 4,81; S 18,1 Найдеио,%: С 51,7; Н 3,30; N 4,60; S 18,5. Пример 26. 7-(а -Карбоксифенилацетамидо)-3-метилцеф-3-ем-4-карГ)оновая кислота. 4,2 мл (0,03 моля) тризтиламина прибавляют к суспензии 2,17 г (0,01 моля) 7-АЦК в 30 мл ацетонитрила в 2 мл воды. Охлаждают полученный прозрачный раствор до 0°С и прибавляют 6,8 г (0,01 моля) дипентахлорфенилового зфира фенилмалоновой кислоты. Раствор перемещивают при 0°С в течение 4 ч, потом отгоняют в вакууме ацетонитрил. Остаток обрабатывают зтилацетатом, раствор смещивают с 50 мл водного раствора бикарбоната натрия. Отделяют водную фазу, промывают 30 мл зтилацетата, после чего заливают ее 50 мл зтилацетата и подкисляют до с помощью 4 н водной ; соляной кислоты. Отделяют этилацетатную фазу, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Остаток тщательно растирают с небольшим количеством эфира, получая 3 г (79%) 7-(а -карбоксифенилацетамидо) -З-метилцеф-З-ем-4-карбоновой кислоты. Это белый аморфный порошок, плавящийся при 180-181°С. Степень чистоты: 98% (определено ацидометрией). Пример 27. Трихлорзтиловый эфир 7- (№пентахлорфеноксикарбонилфенилацетамидо) З-метилцеф-З-ем-4-карбоновой кислоты. Прибавляют 18 мл (0,2 моля) пиридина к суспензии 38 г (0,1 моля) солянокислого трихлорэтилового зфира 7-АЦК. Полученный прозрачный раствор охлаждают до 0°С и небольшими порциями прибавляют 68 г (0,1 моля)дипентахлорфенилового зфира фенилмалоновой кислоты. Смесь перемешивают при этой температуре 4 ч, после чего отфильттровывают выпавший осадок. Получают 68 г (90%) трихлорэтилового зфира 7-(№пентахлорфеноксикарбонилфенилацетамидо)-3-метилцеф-3-ем-4-карбоновс« кислоты. Т. пл. 202°С. Полосы поглощения ИК-спектра: 1790 см (лактам), 1745 см (сложный эфир), 1360 и 1390 (пентахлорфенил). Вычислено,%: С 39,8: Н 2,1; N 3,70; S 37,6. Найдено,%: С 39,74; Н 2,05; N 3,52; S 37,49. Пример 28. Трихлорэтиловый эфир 7- (оьбензилоксикарбонилфенилацетамидо) -3-метилцеф-З-ем-4-карбоновой кислоты. 1,8 мл (0,02 моля) пиридина прибавляют к суспензии 3,8 г (0,UI моля солянокислого трихлорэтилового эфира 7-АЦК в 30 мл метиленхлорила. Полученную смесь охлаждают до 0°С и прибавляют 5,16 г (0,01 моля) бензилиектахлор фенилового зфира фенилмалоновой кислоты. Реакционную смесь 5 ч перемеишвают, после чего отгоняют растворитель, а остаток перекристаллизовываю из абсолютного этанола. Получают 4,8 г трихлорэтилового Jфиpa 7- (о-бензилоксикарбонилфенилацетамидо)-3-метилцеф-3-ем-4-карбоиовой кислоты. Т. пл. 148-150°С. Вычислено,: С 52,45; Н 2,87; N 4,70; S 17,60 Найдено,%: С 51,90; Н 2,75; N 4,90; S 17,85. Пример 29. п-Нитрофенациловый . эфир 7- ((Х-пентахлорфеноксикарбонилфенилацетамидо)-3-метилцеф -З-ем-4-карбоновой кислоты Прибавляют 1,6 мл (0,016 моля) пиридина к раствору 3,5 г (0,008 моля) п-нитрофенацилового эфира 7 АЦК в 50 мл метиленхлорида. Раствор охлаждают до 0°Си прибавляют 5,4 г (0,003 моля) дипентахлорфенилового эфира фе нилмалоновой кислоты, смесь перемешивают 5 Ч; Выпавший продукт отфильтровывают. Получают 5 г (80%) п-нитрофенацилового эфира 7-(а:-пентахлорфеноксикарбонилфенилацетамидо) -3-метилцеф-З-ем-карбоновой кислоты, Т. пл, 188-190°С. Вычислено,%: С 47,60; Н 2,7; N 5,4; S 22,3. Найдено,%: С 47,94; Н 2,64; N 5,30; S 23,6. Пример 30. Трихлорэтиловый эфир 7-(а-феноксикарбонилфенилацетамидо)-3-метилдеф-З-ем-4-карбоновой кислоты. Прибавляют 2,8 мл (0,02 моля) триэтиламина и 1 г (0,01 моля) фенола при О С к суспензии 7,56 г (0,01 моля) трихлорэтилового эфира 7-(0 -пентахлорфеноксикарбонш1феиилацетамидо)-3-метилцеф-3-ем-4-карбоиовой кислоты в 50 мл метиленхлорида. Реакционную смесь 5 ч перемешивают при 0°С 1 ч при ком натной температуре, после чего промывают 2 и водной соляной кислотой.Раствор сушат и упаривают. Остаток обрабатывают обсолютным этанолом. Получают 4,4 г (75%) трихлорэтилового эфира 7-(0 -феноксикарбонилфеиилацетамидо) -З-метнлдеф-З-ем-4-карбоновой кислоты. Т. пл. 120-125°С, ,7 (в системе 13). Пример 31. 7-(а -Феноксикарбонилфенилацетамидо)-3-метилцеф-3-ем-4-карбоиовая кислота. Прибавляют 1,4 мл (0,01 моля) триэтилами на к суспензии 1,9 г (0,005 моля) трихлорэтилового эфира 7-АЦК в виде его солянокислой соли в 50 мл метиленхлорида. Смесь охлаждают до 0°С, прибавляют 2,5 г (0,005 моля) фенилпентахлорфенилового эфира фенилмалоновой кислоты, смесь 1 ч перемешивают при этой температуре. Затем продолжают перемешивание в течение 3 ч при комнатной температуре Реакционную смесь промывают 20 мл 2 и водной соляной кислоты, после чего прибавляют 20 мл 2 Н водной соляной кислоты и 2 г активированного динка. Смесь 2 ч перемешивают при комнатной температуре. Отделяют метиленхло7.18 ридную фазу, промывают водой и экстрагируют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Водный щелочной раствор промывают этилацетатом, после чего заливают этипаиетатом и подкисляют до рН-2 2 н водной соляной кислотой. Этилацетатную фазу отделяют и упаривают. Остаток тщательно растирают с диизопропиловым эфиром для получения 1,5 г (66%) 7-(а -феноксикарбонилфсннлаиетамидо)-З-метилцеф-З-ем-4-карбоновой кислоты в виде белых кристаллов с т. пл. Пб-ПВ С. Пример 32. 7-(а -Карбоксипропилацетамидо)-3-метилцеф-3-ем-4-карбоиовая кислота. Прибавляют 5,6 мл (0,04 моля) триэтиламина к суспензии 2,2 г (0,01 моля) дипентахлорфенилового эфира итипмалоновоп кислоты. Реакционную смесь перемешивают 3 ч. Полученный прозрачный раствор упаривают, а остаток растворяют в этилацетате. Раствор промывают 2 н водной соляной кислотой и водой, сушат н упаривают. Остаток тщательно растирают с диизопропиловым эфиром для получения 2,2 г (65%) 7-(01:-кар6оксипропилацетамидо) -3-мет11лцеф-3-ем-4-к;1рбоновой кислоты. Т. пл 178-180°С. Вычислено,: С 47,5; П, 5,1; N 8,2 Найдено : С 46.9; Н 5.3: N 8,5. Прим с р 33. Трихлорэтнловый эфир 7- (а -карбоксипропилацстампю) -З-мстнлцеф-3-ем-4-кар6оновой кислоты. Прибавляют 4,2 мл (0,03 моля) триэтиламина к суспензии 3,8 г (0.01 моля) солянокислого трихлорэтилового эфира 7-АЦК в 50 мл метиленхлорида. Смесь охлаждают до 0°С и прибавляют 6.24 г (о,01 моля) ди- пснтахлорфеннлового эфира этилмалоиовой кислоты. Поднимают температуру смеси до 5°С и получают прозрачный растиор после 30 мин перемешивания. Смесь перемешивают 3 ч, затем промывают ее 2 н водной соляной кислотой и водой, сушат и упаривают. Остаток обрабатывают эфиром. Получают 3,5 г (77%) трихлорэтилового эфира 7- (а-карбоксипропиладетамидо)-3-метилцеф-3-ем-4-карбоповой кислоты. . Т. пл. 155-160С. Вычислено,%: С 39,3; Н 3,7; N 6,1; S 22,9. Найдено,7г: С 38,5; Н 3,5; N 6.0; S 22,0. Пример 34. 7-(ft-Карбокси-п-хлорфениладетамидо) -З-метилцеф-З-ем-4-карбоновая кислота. Прибавляют 5,6 мл (0.04 моля) триэтиламина к суспензии 2,17 г (0,01 моля) 7-АЦК в 50 мл адетонитрила и 2 мл воды. Охлаждают полученный прозрачный раствор до 0°С и прибавляют 7,1 г (0,01 моля) дипентахлорфе.нилового эфира п-хлорфенилмалоновой кислоты с такой скоростью, чтобы температура сме си не поднималась выше 5°С. Перемешивают полученный прозрачный раствор в течение 30 мин, затем упаривают ацетонитрил. Остаток растворяют в 50 мл этилацетата, раствор пром вают 2x10 мл 2 и водной соляной кислоты, потом водой, су1лат и упаривают растворитель. Остаток тщатея1 но растирают с эфиром, полу чая 3,3 г (80%) 7-(й1-карбокси - п-хлорфенилацетамидо)-З-метилцеф-З-ем-4-карбоновой кислоты в виде белого аморфного порошка. Степень чистоты: 99% (определено ацидиметрически). Вычислено,%; С 49,8; Н 3,66; N 6,84; СЕ 8,55 Найдено,%: С 47,9; Н 3,48; N 6,70; СЕ 8,30. Пример 35. 7-(o(Kapбoкcи-o-бpoмфeнилaдeтaмидo)-3-мeтилцeф3-eм-4-кapбoнoвaя кислота. Прибавляют 5,6 мл (0,04 моля) триэтиламина к суспензии 2,17 г (0,01 моля) 7-АЦК в 50 мл адетонитрила и 2 мл воды. Полученный раствор охлаждают до 0°С и прибавляют 7,5 г днпентахлорфенилового эфира о-бромфенилмалоновой кислоты с такой скоростью, чтобы температура смеси не поднималась выше 5°С. Перемешивают 30 мин получе ный прозрачный раствор, потом выпаривают адетонитрил. Остаток растворяют в 50 мл этил адетата. Этилацетатный раствор промывают 2 н водной соляной кислотой, сушат и выпаривают растворитель. Остаток тщательно растирают с этиловым эфиром, получают 3,6 г (80%) 7- (акарбокси-о-бромфенилацетамидо)-3-метилдеф-З-ем-4-карбоновой кислоты со степенью чисто ты 98% (определено ацидиметрией). Вычислено,%: С 44,8; Н 3,29; N 6,16; Вг 17,6. Найдено,%: С 43,9; Н 3,10; N 6,00; Вг 17,05. Пример 36. Динатриевая соль 6-(Qf-карбокси-п-хлорфенилацетамидо)-2,2-диметилпенам-3-карбоновой кислоты. Прибавляют 2,8 мл (0,02 моля) триэтипам на к суспензии .. 2,17 г (0,01 моля) 6-АПК в 50 мл метиленхлорида. Полученный раствор охлаждают до 0°С и прибавляют 7,1 г (0,01 моля) дипентахлорфенилового эфира п-хлорфенилмалоновой кислоты. Смесь перемешивают 1 ч при этой температуре. Полученны прозрачный раствор нейтрализуют до насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Отделяют водную щелочную фазу, про мывают этилацетатом и сушат вЪ1мораживакием. Получают 3,85 г (80%) динатриевой сол 6- (о- карбокси- п- хлорфенилацетамидо) - 2,2-диметилпенам-3-карбоновой кислоты. Степень чистоты: 98,5% (определено иодометрически) или 97% (определено ацидиметрически) соответственно. Вычислено,%: С 44,8; Н 3,29; N 6,15, СЕ 7,70 Найдено,%: С 43,5; Н 3,33; N 6,25; С 7,20. Пример 37. Динатриевая соль 6-(0 -карбокси-о-бромфенилацетамидо) 2,2-диметилпенам -3-карбоновой кислоты. Прибавляют 2,8 мл (0,02 моля) триэтиламина к суспензии 2,17 г (0,01 моля) 6-АПК. Полученный раствор охлаждают до 0°С и прибавляют 7,5 г (0,01 моля) дипентахлорфенилового эфира о-бромфенилмалоновой кислоты. Смесь 1 ч перемешивают при этой температуре. Полученный прозрачный раствор экстрагируют насьпденным вош1ым раствором бикарбоната натрия. Водный щелочной раствор промывают этилацетагом и сушат вымораживанием. Получают 3,7 г (75%) динатриевой соли 6-(af-карбокси-о-бромфениладетамидо)-2,2-диметилпенам-3-карбоновой кислоты. Степень чистоты: 99,5% (определено иодометрически) или 98,5% (определено ацидиметрически) соответственно. Вычислено,%: С 40,8; Н 3,00; N 5,60; Вг 16,0. Найдено,%: С 39,2; Н 2,98; N 5,15; Вг 16,55. Пример 38. 7-(о:-Карбоксибутирамидо) -З-метилдеф-З-ем-4-карбоновая кислота. 8,4 мл (0,06 моля) триэтиламина прибавляют к суспензии 8,4 мл (0,02 моля) 7-АЦК в 50 мл ацетонитрила и 2 мл воды. Полученный прозрачный раствор охлаждают до 0°С и прибавляют 13,0 г (0,02 моля) дипентахлорфенилового эфира этилмалоновой кислоты. Раствор перемешивают 2 ч., затем отгоняют ацетонитрил. К остатку прибавляют 50 мл этилацетата и встряхивают с бикарбонатом натрия. Водную фазу снова обрабатывают этилацетатом и подкисляют 10%-ной соляной кислотой. Высушивают этилацетатную фазу. Растворитель отгоняют. Остаток затирают в эфире и высушивают в вакууме. Получают 4,7 г (72%) 7-(а -карбоксибутирамидо)-3-метилцеф-З-ем-4-карбоновой кислоты. Т. пл. 186-187°С. Элементный анализ для . Вычислено,%: С 48,15; Н 4,91; N 7,4 Пайдено,%: С 48,9; Н 4,10; N 7,5. Пример 39. Трихлорэтиловый эфир 7- (а -карбоксицетамидо) -3-метш1цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты. 3,8 г (0,01 моля) трихлорэтилово о эфира гидрохлорида 7-АЦК суспендируют в 50 мл метиленхлорида и смешивают с 50 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Разделяют образовавшиеся слои. Метиленхлоридную фазу высушивают и отфильтровывают. Растнор охлаждают до 0°С, прибавляют к нему 0,8 мл
