(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПЕНИЦИЛЛИНА
Процесс ведут в безводной -среде в присутствии слабого основания.
Способ осиовап иа том, что кислые галоидные соединения дикарбоновых кислот формулы 2 способны избирательно ацилировать аминогруппу 6-амино-пенициллаиовой кислоты в безводной среде в присутствии слабого основания, в то время как другая группа галоидного соединения карбоновой кислоты остается без изменения. Известно, что в соответствующих мягких условиях полученные таким образом соединения легко могут быть введены в дальнейшие реакции без разложения. Благодаря предельно высокой реакционной способности эти Соединения трудно выделяются, а потому они могут быть очищены и использованы в виде соответствующих растворов.
Исходные соединения общей формулы 2 можно использовать в виде их солей, образованных с основаниями. Предпочтительны натриевые « калиевые соли. Однако более выгодно употреблять соли, образованные с органическим основанием, например триметиламииом, триэтиламином, N-алкилпиперидином, морфолином, которые легче растворяются в реакционной среде.
Соединения общей формулы 2 могут быть применены в виде их сложных сил.иловых эфиров (сложный триметилсилиловый эфир особенно предпочтителен для использования), а также другие слолсные э,фиры соединения общей формулы 2 могут быть применены.
Реакцию желательно проводить при минус 30 - минус 20° С.
Радикал X предпочтительно везде означает хлор или бром. Могут применяться и другие галоидангидриды, но это в особых случаях.
Предлагаемый способ важно осуществлять в безводной среде. Реакционная смесь должиа быть безводной, поскольку присутствие воды может вызвать гидролиз кислых солей галоидводородных кислот и потерю хи.мической активности соединения. Предночтительно реакцию вести в не содержащем гидроксилов растворителе или разбавителе, например в метиленхлориде, хлороформе, четыреххлористом углероде, ацетонитриле, дихлорэтане.
Основанием, используемым в этом способе, может быть предпочтительпо слабое основание, например N,N-димeтилaнилин, пиридин, N-этилморфолин -и др.
Пример 1. 6,5 г (0,03 моль} 6-амииопенидиллановой кислоты суспендируют в 70 мл метиленхлорида, после чего, добавив 8,4 мл (0,06 моль) триэтиламина, реакционную смесь леремещивают -при комнатной температуре до образования прозрачного раствора. Раствор охлаждают до 0°С и по каплям вводят раствор 3,5 г (0,03 моль} пиридИНгидрохлорида 2,5 мл пцридина и 30 мл метиленхлорида. Реакционную смесь охлаждают до минус 30° С, после чего добавляют
раствор 6,5 г (0,03 моль) фенилмалонилдихлорида в 50 мл метиленхлорида. Реакционную массу перемешивают в течение 1 час при минус 30 - минус 20° С. К началу этого периода раствор имеет интенсивную оранжевую окраску, а позже он становится желтым. Реакция фенилмалонилдихлорида может быть прослежена с помощью инф)ракрасного спектра и потенциометрического титрования реакционной смеси. Таким образом получают около 12 г триметиламиновой соли а-(хлоркарбонил)-бе«зилленициллина. Продукт пригоден для дальнейших реакций, выход 75%.
П р и м ер 2. 6,5 г (0,03 моль) 6-аминопенициллановой кислоты суспендируют в 70 мл метиленхлорида, после чего вводят 8,4 мл (0,06 моль) триэтиламина и реакционную смесь перемещивают при комнатной температуре, пока добавляют прозрачный раствор 4,5 г (0,03 моль) хлористоводородного К,Х-диметилаиилина, 3 г (0,03 моль) N,Nднметиланилина в 50 мл дихлорметана. Реакционную массу охлаждают до минус 30° С и при этой температуре добавляют раствор
6,5 г (0,03 моль) фенилмалонилдихлорида в 50 мл метиленхлорида. Реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере 1. Таким образом получают 10 г триэтиламиновой соли а- (хлоркарбонил)бензилпенициллина.
При м ер 3. 6,5 г (0,03 моль) 6-аминопенициллановой кислоты подвергают взаимодействию с 8,4 мл (0,06 моль) триэтиламина в 70 мл метиленхлорида. К раствору полученной таким образом соли добавляют 6,5 г
(0,06 моль) триметилхлорсилоксана. К раствору образовавщегося в результате соответствующего сложного эфира три.метилсилила добавляют при 0° С 4,02 г (0,03 моль) ,Nдиметиланилина и 30 мл метиленхлорида.
Смесь охлаждают до минус 30° С и вводят в нее раствор 6,5 г (0,03 моль) фенилмалонилдихлорида в 50 мл метиленхларида. Дальше действуют, как описано в примере 1. Таким образом получают сложный эфир а-(хлоркарбонил)-бензил - (6-К-триметилсилил) - пенициллин-(триметилсилила), выход 70-77%. Пример 4. 7 г (0,02 моль) а-амииобензилпенициллина суспендируют в 70 мл метиленхлорида, после чего добавляют 5,6 г
(0,04 моль) триэтиламина и реакционную смесь перемещивают при комнатной температуре до получения прозрачного раствора. Реакционную массу о.хлаждают до 0° С, после чего добавляют раствор 2,4 г (0,02 люль) пиридингидрохлорцда, 1,8 мл (0,02 моль) пиридина в 20 мл метиленхлор-ида.
Реакционную смесь охлаждают до минус 20° Сив нее вливают раствор 4,5 г (0,02 моль) фенилмалонилдихлорида в 40 мл метиленхлорида. Дальше поступают, как описано в примере 1. В соответствии с примером 1 получают триэтиламиновую соль (хлоркарбонил) - а- (фенил)ацетоамидо бензилпенициллина, выход 45-55%.
П р и м е р 5. 7 г (0,02 моль) а-аминобензилпепициллина суспенд фуют в 70 мл метилеихлорида. Добавляют 5,6 мл (0,04 моль триэтила.мина и смесь перемешивают при комнатной температуре до получения прозрачного раствора. При ОС вводят раствор 2,8 г (0,02 моль) хлористоводородного N,NдиметилаННлина, 2,2 г (0,02 моль) МД -диметила|Нилина в 20 мл метиленхлорида. После охлаждения до минус 20° С добавляют раствор 4,5 г (0,02 моль) фенилмалонилхлорида в 40 мл метиленхлоряда. Дальнее поступают, как описано в примере 2. Таким образом получают соль (хлоркарбонил)а-(фенил) ацетамидо бензилпенициллина.
Пример 6. 7 г (0,02 моль) а-аминобензилпенициллина суспендируют в 70 мл метиленхлорида. Соответствующая соль образуется с 5,6 мл (0,04 моль) триэтиламнна и продукт превращают в соответствующий сложный триметилсилиловый эфир с помощью
4.5г (0,04 моль) триметилхлорсилана. К раствору добавляют 2,5 г (0,02 моль) N,X-димeтиланилина, растворенного в 20 мл метнленхлорида. Смесь охлаждают до минус 20° С и при этой температуре вливают раствор 4,5 г (0,02 моль) фенил.малонилдихлорида в 40 мл метиленхлорида. Далее поступают, как описано в примере 3. Получают сложный эфир (хлоркарбояил)-а-(фенил)-N-триметил си л ил), выход 66-70%.
Пример 7. 4,5 г (0,02 моль) 6-аминопенициллановой кислоты суспендируют в 50-ил метиленхлорида, после чего добавляют 5,6 мл (0,04 моль) три-мет,иламина и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре до получения прозрачного раствора. Смесь охлаждают до 0°С, затем вводят раствор 2,3 г (0,02 моль) пиридингидрохлорида,
1.6мл пиридина в 20 мл метиленхлорида. Реакционную массу охлаждают до мннус 30° С и при этой температуре добавляют раствор 5,0 г (0,02 моль) л-хлорфенилмалонилдихлорида в 50 мл метиленхлорида. Далее поступают, как описано в примере 1. Триэтаноламиновую соль ос-(хлоркарбоннл)-л-хлорбензилпен.ицнллина получают с выходом 70-75%.
П р и м е р 8. 4,5 г (0,02 моль) 6-аминопенициллаповой кислоты суспендируют в 50 мл метиленхлорида, а затем после добавления 5,6 мл (0,04 моль) триэтиламина обычным путем получают соль. Смесь охлаждают до 0° С, после чего добавляют раствор 2,4 г (0,02 моль) пиридингидрохлорида в 20 мл метиленхлорида. Реакционную смесь охлаждают до минус 30° С и при этой температуре добавляют раствор 5,0 г (0,02 моль) о-.хлорфбннлмалонилдихларида в 50 мл метилеихлорида. Дальше поступают, как онисано в примере 1. Таким образом получают триэтиламиновую СОЛЬ а-(хлоркарбоннл)-о-хлорбензилпенициллина, выход 68-72%.
Пример 9. 7 г (0,02 моль) а-аминобензилпеннцнллина суспендируют в 70 мл метиленхлорида. Солеобразозаыие огуществляют, используя 5.6 мл трнэтиламнр.а. как описано в нредыдущем примере. Смесь охлаждают до 0° С, после чего добавляют раствор 2,5 г
(0,02 моль) пирндингпдрохлорнда. 1,6 мл пиридина в 20 мл метнленхлорнда. .Массу охлаждают до мннус 30° С н при этой температуре добавляют раствор 5,0 г (0,02 моль) п-хлорфенилмалонилхлорида в 50 мл метилен.члорида. Дальше поступают, как описано в примере 1. Таким oбpaзo получают триэтиламиновую соль - (.хлоркарбонил)-а-(/г-хлорфенил) - ацетампдобензнлпенициллина, выход 70-74%.
Пример 10. Аналогично описанному в предыд}щем примере из 7 г (0,02 ,1го.7ь) сс-амннобензилпенициллина н 5,6 мл трнэтнламина получают соль. После охлаждения до 0°С добавляют раствор 2,4 г (0.02 .ио.гь) пиридингидрохлорида, 1,6 мл (0,02 моль) пиридина в 20 мл метиленхлорида, -после чего смесь охлаждают до .минус 30° С и в Нее вливают раствор 5,0 г (0,02 моль) о-хлорфенилмалонилдихлорида в 50 мл метиленхлорида. Дальще ноступают аналогично примеру . Таким образом получают триэтнламнновую соль ее - а- (хлоркарбонил) - а - о - хлорофенил ацетамидобензилпенициллина.
30
Предмет изобретения
Способ нолучения производных пеннцилли35 на общей формулы
Rr(H-(OK2
где RI - замещенный атомом галогена, ннтрогруппой, алкилом или алкок-силом 45феннл;
R2 - остаток 6-амннопеницнллановои кисN«2
лоты илиI
к -сн-со50
пеницнллаиовой кислоты или ее соли или ее сложного эфира, в которых iRi имеет указанные значеrt:ния;
00,,
X - атом галогена,
отличающийся тем, что аминокислоту общей формулы:
-™-urV«:
60
Q СООК
65
где RS - атом водОрода или остаток
NHa
I Ri -СН -СО-,
в котором RI имеет указанное значение,
или ее соль, или эфир подвергают взаимодействию с галогенидом кислоты общей форму .ты
R,-CH-COX dox
где RI и
X имеют указан} ые значения, В безводной среде 3 присутствии слабого основания.
2. Сиособ по п. , отличающийся тем, что Процесс ведут в среде «е содержащих гидроксильных групл ра-створителей.
