Способ получения шифровых оснований 7-амино-3-дезацфетоксицефалоспорановой кислоты Советский патент 1975 года по МПК C07D501/10 A61K31/545 A61K31/546 C07D501/18 

гидрид, бензойный ангидрид и фталевый ангидрид) ; четыреххлористое олово и хлористый алюминий. Аминные солевые катализаторы включают, например, пиридиновые соли метапсульфокислоты, /7-толуолсульфокислоты, дихлорметанфосфорной кислоты, нафталин-2сульфокислоты и трифторуксусной кислоты. Могут быть использованы различные соли азотистых оснований фосфорной и серной кпслот с , предпочтительно выше 7. Могут применяться различные первичные, вторичные и третичные моно- и полифункциональные азотистые основания, включающие хинолин, бензимидазол и их замещенные аналогии; анилин и диметиланилин.

Растворители, пригодные для данного процесса, содержат толуол, диметилформамид, диглим, ксилол, диметилацетамид, бензол, этилендихлорид и тетраметилмочевина.

Продукты выделяют известными способами.

Конечный продукт, представляющий собой Шиффово основание, может быть гидролизован для получения 7-аминоцефалоспорановой кислоты.

Пример 1. N-Бензилиден - 6 - аминопенициллановой кислоты. Сульфоксид метилового эфира.

A.Получение N-бензилиден - 6 - аминопенициллановой кислоты.

73,8 ммолей третичнооктиламиновой соли N-бензилиден - 6 - аминопенициллановой кислоты добавляют к 240 мл метиленхлорида, охлажденного до О-5° (водно-ледяная баня). После диспергирования добавляют 158,4 ммоля бензальдегнда. Вслед за этим следует добавление в течение более 30 мин 8 мл тетрагидрофуранового раствора, содержащего 76,2 ммоля трифторуксусной кислоты. В процессе добавления этого раствора реакционная смесь постепенно делается прозрачной и, наконец, превращается в светлый, слегка желтый раствор. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры в течение более, чем одного часа перед концентрированием ее до Уз первоначального объема в вакууме при температуре, не превышающей 30°С. При охлаждении концентрата в холодильнике выкристаллизовывается желаемый продукт с выходом около 82 мол. %.

B.Получение метилового эфира N-бензилиден-6-аминопенициллановой кислоты.

35 ммолей N-бензилиден-б-аминопенициллановой кислоты растворяют в 25 мл диглима и к раствору добавляют избыток диазометана в эфире. Смесь оставляют на 15 мин перед упариванием ее до Vs первоначального объема. Охлажденный эфир выкристаллизовывается с 82%-ным выходом.

В. Получение сульфоксида метилового эфира N-бензилиден-б-аминопенициллановой кислоты.

3,2 ммоля метилового эфира N-бензилиден6-аминопенициллановой кислоты растворяют в 50 мл абсолютного диоксана и к раствору прикапывают 3,2 ммоля ж-хлорпербензойной кислоты, растворенной в 20 мл диоксана. Реакционную смесь оставляют при комнатной температуре до полного отсутствия реакции на надкислоту. Затем реакционную смесь разбавляют хлороформом и промывают водным раствором при рН 7,2. Органический слой сушат и выпаривают до получения коричневого масла. Его очисткой получается желаемый продукт приблизительно с 20%-ным выходом.

Пример 2. Сульфоксид метилового эфира N-салицилиден-б - амииопенициллановой кислоты.

А. Получение N-салицилиден - 6 - аминопенициллановой кислоты.

25,2 ммолей третично-октиламиновой соли N-салицилиден - 6-аминопенициллановой кислоты добавляют к 100 мл метиленхлорида и охлаждают до 5°. После диспергирования добавляется 50 ммолей салицилового альдегида с последующим добавлением 25,7 ммолей трифторуксусной кислоты. Продукт выкристаллизовывают во время реакции приблизительно с 78%-ным выходом. Б. Получение метилового эфира N-салицилиден-6-аминопенициллановой кислоты.

25 ммолей N-салицилиден-б-аминопенициллановой кислоты растворяют в 26 мл метанола и к полученному раствору добавляют избыток эфирного раствора диазометана. Смесь

оставляют стоять в течение 15 мин перед упариванием досуха для получения желтого масла. Масло промывают разбавленным холодным основанием для получения сложного эф1Ира с приблизительным выходом 92%.

В. Получение сульфоксида сложного эфира N-салицилиден-б-аминопенициллановой кислоты.

27,2 ммоля метилового эфира N-салицилиден-б-аминопенициллановой кислоты растворяют в 360 мл абсолютного дихлорметана. К полученному раствору медленно добавляют 27,2 ммоля л-хлорпербензойной кислоты, растворенной в 40 мл абсолютного дихлорметана. Реакционную смесь выдерживают в течение 45 мин перед разбавлением дихлорметаном и промыванием водным раствором при рН 7,2. Органический экстракт сушат и выпаривают для получения желаемого сульфоксида с выходом около 78%. После однократной

перекристаллизации вещество имеет т. пл. около 146-149°С.

Пример 3. Сульфоксид трихлорэтилового эфира N-салицилиден - 6 - аминопенициллановой кислоты.

А. Получение трихлорэтилового эфира Nсалицилиден - 6 - аминопенициллановой кислоты.

29,9 ммолей N-салицилиден - 6 - аминопенициллановой кислоты растворяют в 150 мл дихлорметана и добавляют 165 ммолей 2,2,2трихлорэтанола с последующим добавлением 29,9 ммолей дициклогексилкарбодиимида. Последний растворяют быстро, после чего следует осаждение дициклогексилмочевины. После перемешивания в течение 90 мин мочевину отфильтровывают и промывают дихлорметаном. Фильтрат разбавляют дихлорметаном и промывают холодной водой при рН 3,5 и снова при рН 7,2. Органический слой выпаривают досуха и обрабатывают бензолом. После удаления твердого вещества бензол выпаривают в вакууме. Получающееся масло перекристаллизовывают из смеси хлороформа с эфиром для получения желаемого продукта, имеющего т. пл. около 145-150°С с выходом около 69%.

Б. Получение сульфоксида трихлорэтилового эфира N-салицилидеи-б-аминопенициллаиовой кислоты.

Следуя методике примера 2В, но заменяя эквивалентное количество метилового эфира N-салицилиден - 6-амипопенициллановой кислоты, получают сульфоксид трихлорэтилового эфира с выходом около 77% и т. пл. около 138-155°С.

Пример 4. Сульфоксид N-салицилиден6 - аминопенипнллановой кислоты.

312 ммолей (1,00 г) N-салицилиден-б-аминопенициллановой кислоты растворяют в 300 мл метиленхлорида. К полученному раствору при комнатной температуре в течение более 20 мин добавляют раствор 312 ммолей я-хлорпербензойной кислоты в 100 мл метиленхлорида. Реакнию заканчнвают в течение 30 мин. Смесь концентрируют и растирают с эфиром. Выход составляет около 90%.

Пример 5. Сульфоксид 2,2,2-трнхлорэтилового эфира N-салинилиден-б-аминопенициллановой кислоты.

22,5 ммолей сульфоксида N-салицилиден-баминопенициллановой кислоты растворяют в дихлорметане и 112,5 ммолях пиридипа. К хорошо перемешиваемому раствору добавляют 112,5 ммолей трихлорэтанола и 22,5 ммоля дициклогексилкарбодиимида. Через 90 мин выпавшую в осадок дициклогексплмочевину отфильтровывают, промывают слабой кислотой и основанием, сушат и выпаривают в вакууме. Обработкой бензолом и выпариванием фильтрата получают желаемый продукт с выходом около 75%.

Пример 6. Сульфоксид метилового эфира N-салицилиден - 6 - аминопениииллановой кислоты.

А. Получение сульфоксида 6-аминопеннниллановой кислоты.

9,26 ммолей 6-аминопенициллановой кислоты смешивают со 100 мл воды. К полученному шламу нри 5°С добавляют 9,26 мл 1 н. раствора соляной кислоты. В течение более 20 мин добавляют 9,3 ммоля .м-хлорпербензойяой кислоты в 100 мл диоксана. Реакционную смесь перемешивают при этой температуре в течение 2 час. После этого анализ методом тонкослойной хроматографии на силикагеле показывает, что все исходное вещество вступило в реакцию и определяется только один продукт. Диоксан удаляют при пониженном давлении и ж-хлорбензойную кислоту экстрагируют эфиром. Продукт сушат при температуре ниже 0° для удалеиня воды.

Б. Получение сульфоксида метилового эфира 6-аминоненициллановой кислоты. 4 ммоля сульфоксида 6-аминоненицнллановой кислоты растворяют в 75 мл метанола. К полученному раствору нри 5°С добавляют 12 ммолей диазометана в 40 мл эфира. Раствор перемешивают в течение 30 мин и растворнтели удаляют при пониженном давлении для выделения желаемого продукта.

В. Получение сульфоксида метилового эфира N-салицилиден - 6 - аминопенициллановой кислоты.

Суспензию 0,1 мл сульфоксида метилового эфира 6-аминопенидиллановой кислоты в 200 мл хлороформа обрабатывают 0,11 молями салицилового альдегида и к смеси добавляют 0,1 мл триэтиламина. После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 час смесь нромывают холодным 1%-ным водным раствором бнкарбоната натрия и холодрюй водой. После сушки над сульфатом натрия примерно около часа раствор выпаривают досуха для выделения продукта, который образует порошок при растирании с эфиром.

П р и м е р 7. Сульфоксид N-салицилнден6-аминопенициллановой кислоты.

9,26 ммолей 6-амннопенициллаиовой кислоты растворяют в 100 мл воды и охлаждают до 5°С. К полученному раствору добавляют 9,26 мл 1 н. раствора соляной кислоты. Затем в течение более 20 мин к раствору добавляют 9,20 млюлей .w-хлорпербензойной кислоты в 100 мл дноксана. Смесь перемешивают в течение 2 час при 5°С. По данным анализа методом тонкослойной хроматографии, не остается никакого исходного вещества и образуется сульфоксид 6-аминопеннцнллаповой кислоты. Растворители концентрируют выиариванием и л-хлорбензойную кислоту экстрагируют эфиром. Раствор сульфоксида 6-аминопепицнллановой кислоты перемешивают с салициловым альдегидом в течение 30 мин и затем выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток растворяют с хлороформом и отфильтровывают. Выпаривание хлороформа н растирание с эфиром приводит к выделению

конечного продукта.

П р и м е р 8. Сульфоксид бензилового эфира N - салицилиден-6-аминопенпциллановой кислоты. Заменяя 2,2,2-трихлорэтанол (см. прнмер 5)

на 0,112 молей бензилового снирта, получают желаемый продукт.

П р и мер 9. Сульфоксид р-метоксибензилового эфира N-салицилиден-б-аминопенициллаиовой кислоты.

Заменяя 2,2,2-трихлорэтанол (см. пример 5) па 0,112 молей р-метоксибензилового спирта получают желаемый продукт.

Пример 10. Сульфоксид триметнлацетилоксиметиловый эфир N-салицилиден - 6 - амииопенициллановой кислоты. Пример 11. Сульфоксид метилового эфира N-триметилацетилидеиа-б-аминопенициллановой кислоты. Раствор 1 экв. триметилацетилальдегида и I экв. сульфоксида метилового эфира 6-аминопенициллаиовой кислоты в бензоле обрабатывают избытком осушающего агеита в течение ночи при комнатной температуре. Выпаривание при пониженном давлении приводит к получению продукта в виде масла. Подобным же способом, следуя процедуре примера 6 и 7 и заменяя салициловый альдегид этих примеров на эквивалентное количество указанного альдегида, получают указанные Шиффовы основания сульфоксида 6-аминопенициллановой кислоты либо в свободной форме, либо в виде метилового спирта, приведенные в табл. 1. Таблица 1 Получаемое Шиффово Альдегид основание 1-Нафтилальдегид 1-Нафтилиден л-Нитробензилиден .«-Нитробензальдегид / -Хлорбензальдегид р- Xлорбенз ил идеи /г-Карбометоксибен/ -Карбометоксибензальдегид . /)-Этоксибензилиден / -Этоксибензальдегид о-Диэтиламинобено-Диэтиламинобензизальдегидк-Октальдегид н-Октилиден Фенилацетальдегид Фенилэтилиден 2-Фурфурол 2-Фурилметилиден Пример 21. Сульфоксид бензоилоксиметилового эфира N-бензилиден-б-аминопенициллановой кислоты. А. Получение бензоилоксиметилового эфира N-бензилиден-б-аминопенициллановой кислоты. К раствору 100 ммолей N-бензилиден-б-аминопенициллановой кислоты в 250 мл метиленхлорида добавляют 100 ммолей триэтиламина с последующим прикапыванием 100 ммолей бензоилоксиметилхлорида в 50 мл метиленхлорида. В процессе добавления реакционную смесь энергично перемешивают при 20-25°С. Затем реакционную смесь разбавляют абсолютным эфиром для осаждения солянокислого триэтиламина и фильтрат концентрируют при пониженном давлении для получения желаемого продукта. Б. Получение сульфоксида бензоилоксиметилового эфира N-бензилиден-б-аминопенициллановой кислоты. Следуя методике примера 1 Б, но заменяя метиловый эфир N-бензилиден-б-аминопенициллановой кислоты на эквивалентное количество бензоилоксиметилового эфира N-бензилиден-6-аминопенициллановой кислоты, получают желаемый продукт. Пример 22. Сульфоксид р-метоксибензилового эфира N-салицилнден-б-аминопенициллаповой кислоты. А. Получение N-салицилиден-б-аминопенициллановой кислоты. 300 г N-свлицилиден-б-аминопенициллановой кислоты, третично-н-октиламиновой соли смешивают с 1200 мл метилендихлорида. В течение более 15 мин периода времени в полученный шлам добавляют раствор 51,6 мл трифторуксусной кислоты в 135 мл метилендихлорида. Соль растворяют и через несколько минут выкристаллизовывают свободную кислоту в виде больших прямоугольных призм. Смесь охлаждают и перемешивают в течение 2 час. После фильтрования кристаллы дважды по 160 мл промывают метилендихлоридом. Выход составляет около 209,4 г (теоретический выход 212 г). Б. Получение сульфоксида N-салицилиден6-аминопенициллановой кислоты. 11,4 г N-салицилиден-б-аминопенициллановой кислоты (определенное с таким расчетом, чтобы иметь 10 г чистой кислоты) растворяют в 100 мл изобутилацетата и в течение более 30 мин добавляют раствор 6,3 г и-хлорпербензойной кислоты (85%-ной чистоты) в 20 мл изобутилацетата. После часа перемешивания при комнатной температуре (отрицательная иодкрахмальная реакция) отфильтровывают тонкие иглы и промывают 10 мл изобутилацетата. Выход продукта составляет около 7,66 г. Перекристаллизация из метанола дает продукт, отвечающий следующим данным анализа. Вычислено, .%,: С 53,55; Н 4,79; N 8,33; S 9 53 CisHieNaOsS (мол. в. 336,37). Найдено, %: С 53,66; Н 4,72; N 8,37; S 9,69. С. Получение сульфоксида р-метоксибензилового эфира N-салицилиден-б-аминопенициллаповой кислоты. 16,8 г сульфоксида N-салицилиден-б-аминопенициллановой кислоты взбалтывают в 200 мл метилендихлорида (высушенного на молекулярных ситах) и охлаждают до 3-5°С. Добавляют 8,15 мл пиридина (100 ммолей) и затем 12,5 мл р-метоксибензилового спирта (100 ммолей). Раствор становится прозрачным. После этого в течение более 30 мин при 3-5° прикапывают раствор 12,5 г дициклогексилкарбодиимида (60 ммолей) и 50 мл высушенного метилендихлорида. Через 5 мин после начала добавления начинает выпадать в осадок дициклогексилмочевина, что указывает на протекание реакции. Реакцию продолжают 30 мин на холоде и заканчивают через 30 мин при комнатной температуре и 1 час при 35-40°. После выдерживания смеси на холоде в течение часа отфильтровывают побочный продукт дициклогексилмочевины. Затем фильтрат дважды по 200 мл промывают водой - один раз при рН 3,5 и затем при рН 7,5. После разделения метилендихлоридный раствор сушат над 20 г безводного сульфата магния, отфильтровывают и фильтр промывают 35 мл высушенного метилендихлорида. Фильтрат концентрируют в вакууме примерно до 75 мл, фильтруют и смешивают со 100 мл изопропилового спирта. Оставшийся метилендихлорид удаляют дальнейшим концентрированием и продукт выкристаллизовывают в течение часа при комнатной температуре и в течение часа на холоде. После фильтрования осадок промывают 25 мл изопропилового спирта и 40 мл эфира и носле сушки получают около 17,6 г продукта. Выход продукта около 77%; т. пл. 127-129°С. Вычислено, %: С 60,51; Н 5,30; N 6,14; S 7,02. С2зН24Н2Об5 (мол. В. 456.52). Найдено, %: С 60,63; Н 5,31; N 6,06; S 7,04. Пример 23. Метиловый эфир N-салицилиден - 7 - амине - 3 - дезацетоксицефалоспорановая кислота. 2,5 ммоля сульфоксида метилового эфира N-салицилиден - 6 - аминопенициллаповой кислоты суспензируют в 15 мл толуола и добавляют в достаточном количестве р-толуолсульфокислоту, которая служит катализатором. Реакционную смесь в течение часа нагревают с обратным холодильником. После охлаждения раствор разбавляют хлороформом и промывают водным раствором, имеющим рН 7,2. Органический экстракт сушат и выпаривают до получения масла. Очистка масла методом препаративной тонкослойной хроматографии па снликагеле дает желаемый перегруппированный продукт, имеющий т. пл. 167-169°С. Пример 24. Трихлорэтиловый эфир Nсалицилидеп-7-амино - 3 - дезацетоксицефалоспорановой кислоты. 1,5 ммоля сульфоксида 2,2,2-трихлорэтилового эфира N-салицилидеи-б-амииопенициллановой кислоты растворяют в 50 мл диметилформамида и к полученному раствору добавляют 1 мл уксусного ангидрида. Реакционный сосуд на один час погружают в масляную баню при 125°С. Затем днметилформамид выпаривают в вакууме, что приводит к получению коричневого масла. Желаемый перегруппированный продукт отделяют методом препаративной топкослойной хроматографии на силикагеле. Пример 25. Метиловый эфир N-салицилиден - 7 - амино - 3 - дезацетоксицефалоспорановой кислоты. 0,29 ммоля сульфоксида метилового эфира N-салицилиден - 6 - аминопенициллановой кислоты растворяют в 10 мл диметилформамида и к нолучепному раствору добавляют 0,12 мл уксусного ангидрида. После этого реакционный сосуд на один час погружают в масляную баню при 125°С. Затем диметилформамид выпаривают в вакууме до получения коричневого масла. Желаемый перегруппированный продукт выделяют при помощи препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле. Пример 26. Метиловый эфир N-бензилиден - 7 - амино - 3 - дезацетоксицефалоспорановой кислоты. Следуя методике примера 23, но используя эквивалентное количество сульфоксида метилового эфира N-бензилиден-б-амиРюпенициллановой кислоты вместо соединения N-салицилидена, получают метиловый эфир N-бензилиден - 7 - амино - 3 - дезацетоксицефалоспораиовой кислоты. Пример 27. р-Метоксибеизиловый эфир N-салицилиден - 7 - амино - 3 - дезацетоксицефалоспорановой кислоты. Следуя методике примера 23, по используя 2,5 ммоля сульфоксида р-метоксибензилового эфира N-салицилиден-б-аминопенициллановой кислоты вместо сульфоксида, применяемого в примере, получают желаемый продукт. П р и м е р 28. 2,2,2-Трихлорэтиловый эфир N-caлипнлидeн-7-aмииo - 3 - дезацетоксицефалоспорановой кислоты. Следуя методике примера 23, но применяя 2,5 ммоля сульфоксида 2,2,2-трихлорэтилового эфира N-салицилиден - 6 - амииопенициллановой кислоты вместо сульфоксида, использованного в примере, получают желаемый продукт. Пример 29. Бензоилоксиметил N-eeHзилиден - 7 - амино - 3 - дезацетоксицефалоспораиат. Следуя методике примера 23, по применяя эквивалентное количество сульфоксида бензоилоксиметилового эфира N-бензилиден-баминопенициллановой кислоты вместо сульфоксида метилового эфира N-салицнлиден-бамипопенициллановой кислоты, получают желаемый продукт. Следуя методике примера 23, но применяя 2,5 ммоля указанного сульфоксида метилового эфира N-X-6-аминопенициллановой кислоты вместо сульфоксида метилового эфира N-салицилиден-б-аминопенициллановой кислоты, получают метиловые эфиры N-X-7-амино-З-дезацетоксицефалоспорановой кислоты, приведенные в табл. 2. Таблица 2 Пример 40. р-Метоксибензиловый эфир -caлицилидeн-7-aминo - 3 - дезацетоксицеалоснорановой кислоты. 500 мг сульфокснда р-метоксибензилового фира :N-caлицилидeн - 6 - аминоненицилланоой кислоты растворяют в 75 мл бензола с оследующим добавлением к полученному ратвору 100 мг пиридиновой соли дихлорметилосфорной кислоты, 0,1 мл салицилового аль