Производные @ ( @ )-хлор- @ ( @ )-хлорэтилтиомасляной кислоты, обладающие противоопухолевой активностью, и способ их получения Советский патент 1992 года по МПК C07C323/52 A61K31/185 A61P35/00 

Изобретение относится к не описанным в литературе производным й(у) -хлор- y(/i) -хлорэтилтиомасляной кислоты об11ей формулы I

CKg - COR ,

где R, - Cl, SCHgCIIgCl;

R - SCH CHiCl , Cl;

R, - OH, NHCgH, NHCgUg-COOCgHg.,

NHCHCCOO CHgCgllg., которые обладают биологической активностью и могут быть использованы в качестве противоопухолевых средств Известные карбоксильные производные иприта, а именно о (А) хлор-/3(об)

хлорэтилтиокарбоксильные производные проявляют недостаточно высокую противоопухолевую активность.

Известно взаимодействие алкиленсульфидов с диалкиламидосульфенхлоридами в среде органического растворителя, например тетрахлорметана, с получением диалкиламидо-2-хлоралкилдисульфидов. Использование соответствующих п1эоизводных винилуксусной кислоты и хлорэтилсульфенхлоридов и проведение процесса в среде тетрахлорметана с последующей выдержкой реакционной смеси в течение 10-15 ч при 3 . позволяет получить предлагаемые соединения. Произвсгдные формулы I, где R| -С1 Rg - .f., F,,-OH, получают сме шиванием при охлаждении растворов винилуксусной кислоты в тетрахлорметане с хлорэтилсульфенхлоридом в тет рахлорметане с последуюи им выделением целевого продукта. Получают А хлор -хлорэтилтиомасляную кислоту. Для получения -хлорэтилтио-й, хлормасляной кислоты Jf -хлор- -хлор .этилтиомасляную кислоту кипятят в б водном .нитрометане с последующим выделением целевого продукта. Производные иприта формулы I, где Rj- - G1, R,,. - SCUTCH2,С1, Кз - NHCgH, получают смешиванием при НИИ растворов анилида винилуксусной кислоты в тетрахлор метане с последую щим выделением целевого продукта. Получают анилид .-хлор-й-хлорэтилтиомасляной кислоты. Для получения анилида У-хлорэтил тио-В-хлормасляиой кислоты анилид Х-хг.мт-А-хлорэтилтиомасляной кислот кипя|ят в безводном нитрометане. Производные, иприта формулы I, гд , з б ЧСОоУ получают смешиванием раствора анест зида винилуксусной кислоты в тетрахлорметане с хлорзтилсульфенхлоридо 8 тетрахлорметане. Получают анестб зид у -хлор /)-хлорэт -,лтиомасляной кислоты Для получения N-фенилаланина 5-хлорэтилтио |3-хлормасляной кислот смешивают раствор N-фенилаланина ви нилуксусной. кислоты в тетрахлорметане с хлорэтилсульфенхлормдом в тетрахлорметане. . Примерь |1(/)-Хлор-|(|)хлорэтилтиомасляная кислота. К раствору 2, г (0,0,3 г-моль) винилуксусной кислоты В 30 мл тетра хлорметана при прибавляют по каплям 3,93 г (0,ПЗ г-моль) хлорэти сульфенхлорида в 20 мл тетрахлорметана, выдерживают 13 ч при 3 С, по окончании реакции (исчезновение характерной окраски сульфенхлорида) растворитель упаривают в вакууме и перекристаллизочывают }Г хлор-Вхлорэтилтиомасляную кислоту из смеси эфира и петролейиого эфира, т.пл,. 51-53°С, Выход Й5%. Найдено,,: С 33,37; Н А,68. , Вычислено,%: С 33,21; Н 4,65„ Для получения Т -хлорэтилтио-Дхлормасляной кислоты 1,ОР г (0,ПП5 г моль) I-хлор-/)-хлорэтилтио-. масляную кислоту кипятят 4,5 ч в 30 мл безводного нитроиетана,, Растворитель упаривают. Остаток перекристаллизовывают из абсолютного гексана, Тспл. . Выход 5П%« 1айдено,: С 33,50; Н.4,88„ GgHioCl O S,- . Вычислено,%: С 33,21; Н 4,65„ П р и м е р 2о Анилид ()-хлорй(У)-хлорэтилтиомасляной кислоты. К раствору ,83 г (0,03 г-моль) анилида винилуксусной кислоты в Во мл тетрахлорметана при -ЗП°С прибавляют по каплям 3,93 г (0,03 г-моль) хлорэтилсульфенхлорида в 20 мл тетрахлорметана и выдерживают 13 ч при и по окончании реакции (исчезновение характерной окраски сульфенхлорида) растворитель упаривают в вакууме. После перекристаллизации из абсолютного эфира т.пл, 81-ЯЗ С. Выход 90%, Найдено,: С 49,60; 11 5,12; N 5,ОП C,.2H,g-Cl.;NOS . Вычислено ,: С 49,31; Н 5,24; N 4,79о Для получения анилида )р-хлорэтилтио- -хлормасляной кислоты 1,46 г (п.005 р-моль) анилида- -хлор-|3хлорэтилтиомасляной кислоты кипятят s5 ч в 30 мл безводного нитрометана. Растворитель упаривают. Остаток перекристаллизовывают из абсолютного эфира, Топл. , Выход 50%. Найдено,%: С 49,60; Н 5,12; N 4,84, С,2.Н fg-ClgNOS. Вычислено,%: С 49,31; Н 5,24; М 4,79. Примерз. Анестезид -хлор -этилтиомасляной кислоты. К раствору 6,99 г (0,03 г-моль) анестезида винилуксусной кислоты в 30 мл тетрахлорметана при 30°С прибавляют по каплям 3,93 г (0,03 г-моль) хлорэтилсульфенхлорида в 20 мл тетрахлорметана, выдерживают 13 ч при 3 С и по окончании реакции (исчезновение характерной окраски сульфенхлорида) растворитель упаривают в вакууме. После перекристаллизации из абсолютного эфира т.пл. 101-102°С, Выход R5%. ., 5 Строение полученного вещества по твержлено данными элементного анали за. П р и м е р 4, N-Леиилаланин -хлорэтилтио 6-хлормасляной кислоты К раствору 6,99 г (0,03 г-моль) N-фенилаланина винилуксусной кислоты в 30 мл тетрахлорметана при -30°С прибавляют по каплям 3,93 г (Ojh3 г-моль) хлорэтилсульфенхлори да. Реакционную смесь оставляют на 13 ч при 3°С. По окончании реакции (исчезновение характерной окраски сульфенхлорида) растворитель упаривают в вакууме. Продукт перекристаллизовывают из смеси эфира и петролейн,ого эфира, т„пл, 11 -11 . Выход 50%, 3 Найдено : С 49,52; Н 5,41; N 3,70„ C|5H qCl2NO,R, Вычислено,: С 49,60- Н 5,25; N 3,85, Карбоксильные производные иприта в эксперименте на крысах показывают отчетливую противоопухолевую актив™ ность. Результаты исследований биологической активности приведены в та5ло1 Характеристики аналогичных и полу енных соединений приведены в табл.2. Как видно из данных табл.1 и табл.2, торможение роста опухоли известными соединениями достигает только 3-37%, предлагаемыми .1-9В,5%.

53A063

Продолжение табл. 2

1. Пооизводные /J (^)-xлop-(jf(^)- xлopэтилтиoмacлянoй• кислоты общей ФОРМУЛЫ CH.(R,l-CH(R,)-CH,-COil3'где R< - С1, SCH;^CHj,C].; R^ - ЗСНгСН^С! , С1; R^- ОН, NljCeiir, NHCgH4COOC2H5, ШСНССООЮСНгС^Нд, обладающие противоопухолевой активностью.2. Способ получения соединений по П.1, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что соответствующее производное винилуксусной кислоты подвергают взаимодействию с хлорэтилсульфен- хлоридом е среде тетрахлорметана с последующей выдержкой реакционной смеси в течение 10-15 ч при 0-5''с и выделением целевого продукта указанной формулы, где R^ - С1, а Rg" SCH^CHg^Cl, или кипячением последнего в безводном нитрометане для выделе™ ния соединений указанной формулы, . где RI - SCHgCH^Cl, R^ - Cloс ^С

он (Cl) (Cg.H р СН ( 1) CO-L-Va 1-ОН

550 300

ClCUjCHCCHj) (SCHjCH CDCOOCjH

10050

(SCHjCH CDCH CHCCHj COOC Hy

25 15

Л 27

43

40

10 6

31 59

24 29

4,2 1.8