Производные 2-( @ -хлорэтилтио)-3-хлор-3-(3 @ - @ -хлорэтилтио-4 @ -хлор-4 @ -метилциклогексил)-пропановой кислоты, обладающие противоопухолевой активностью Советский патент 1992 года по МПК C07C323/22 A61K31/95 A61P35/00 

Изобретение относится к. способу

получения новых производных 2-(|3 хлорэтилтио)-3 хлор-3-(3 -| -хлорэтилтио- -хлор- -метилциклогексил)-пропановой кислоты формулы I

ClCH2CHiS-r CHCl-CH| CH CHiCl)-COX .

. снз-уО -.

С1 . где X - ОН, NHCgИ5.или ОСНз, которые обладают противоопухолевой активностью и могут найти примение .в медицине.

Известные соединения из класса сульфидов, являющиеся ближайшими структурными аналогами соединений формулы I, например производные алкилтиохлорпропа«овой кислоты общей формулы R RiCCl-CH (SCHgCHjrCl) -СОХ, где R, - Н, 0%; 2 - СН,, CgHyj X - ОН, , NHCfiH COOCiHs-, обладают недостаточно высокой противоопухолевой активностью (торможение роста опухоли 3-57%).

Целью изобретения является расширение арсенала противоопухолевых

средств.

Соединения формулы I получают

О9 О9 00 взаимодействием соответствующего производного 3- С -метилцикяогексен3-ил)-акриловой кислоты с -хлорэтил с ульфен хлорид ом в дихлорметане при комнатной температуре. Выход целевых продуктов 97,2%,

П р и м е р 1. 0,01 моль -(kметилциклогексен-З-ил)акриловой кислоты, полученной конденсацией малоновой кислоты с -метилциклогексен-З-овым альдегидом, растворяют в kQ мл дихлорметана и при комнатной температуре по каплям прибавляют 0,02 моль -хлорэтилсульфенхлорида в 10 мл лихлорметаиа. Реакционную смесь оставляют на 1б ч при комнатной температурСо По окончании реакции (исчезновение характерной окраски сульфенхлорида) растворитель упаривают в вакууме при комнат ной температуре. Получают 4,16 г (97,.%) 2-( этилтио)-3-хлор-3 (З -р-хлорэтилтио -хлор- -метилциклогексил) -пропановой кислоты. Найдено,,: С 39,40; Н 5,30. Z Вычислено,%: С 39,27; Н 5,18„ П р и м е р, ., Анилид 2-(В-хлор этилтио) -3 хлор-3 (З - 3 хлорэтилтио -хлор-4-метилциклогексил)-пропан вой кислоты получают из .анилида 3 (h -ме илииклогексен-З -ил)-акриловой кислоты аналогично примеру 1 в виде масла, которое при высушивании превраи ается в порошок. Выход 7,2 г (93,5%)о Найдено Д. С А7,61; Н 5,16; S 12,A3; С1 27,50. C.-tf-iH Cl mS. Вьчислено,: С 47,72; Н 5,40; S 12,75; С1 28,17„ Спектр ПМР, м.д. ,53 (СНС1) 5,73 (CH.j), химические сдвиги прото нов CHS перекрываются химическими сдвигами протонов хлорэтилтиогрупп П р и м е р 3 о Метиловый эфир 2- (A xлopэtилтиo)-3-xлop-3 (3 /3хлорзтилтио- -хлор-- -метилциклогексил )-пропановой кислоты получают из 3 (( -метилциклогексен-3 -ил)-ак риловой кислоты аналогично примеру в виде масла. Выход 5,f г (9б,6). Найдено,%: С 43,06; Н 5,21; S 15,55; С1 32,49. , ВычисленоД: С ,40,74; Н 5,47; S 14,50; С1 32,06. Спектр ПМР, м-.д,: 1,13 (CHCl), 3,77 (ОСН) 1,75 (СИз), химически сдвиги протонов CHS перекрываются химическими сдвигами протонов хпор этилтиогрупп Предлагаемые производные хлорэтилтиохлорпропановой кислоты, кон 8 ретно 2-(/Ь-хлорэтилтио)-3-хлор-3-(3|Р)-хлорэтилтио- -хлор- -метилциклогексил)пропановая кислота, ее анилил и метиловый эфир, в эксперименте на крысах показывают противоопухолевую активность. Токсичность соединений определялась в опытах на интактных беспородных крысах-самках весом 100-120 г. Соединения нерастворимы в воде и вводились суспендированными в растительном масле внутрибрюшинно. Противоопухолевая активность новых соединений определялась на крысах с привитой карциносаркомой Уокера, саркомой 5, саркомой М-1, лимфосаркомой Плисса и альвеолярным раком печени РС-1. Всего использовано бОО крыСо Для прививки опухоли каждой крысе вводилось по 0,5-смЗ 20%-ной , взвеси опухолевых клеток в физиологическом растворе. Лечение начинали через дней после прививки и продолжали ежедневно/в течение 10 дней. О действии препарата судили по весу опухоли в конце опыта. Результаты биологических испытаний приведены в таблице. Экспериментальные данные показывают, что более высокой токсичностью при введении однократных доз обладает кислота формулы I, асболее низкой ее анилид. По отношению к карциносаркоме Уокера все соединения формулы I проявляют почти одинаковую активность (торможение роста опухоли 97,9 ,Э%, ,001)о По отношению к саркоме 5 .более активной была кислота формулы I. На привитую РС-1 одинаково активно действуют анилид и метиловый эфир и менее активно сама кислота, формулы I. Все соединения достоверно уменьшают количество лейкоцитов. Таким образом, новые соединения обладают высокой противоопухолевой активностью и могут.быть применены для лечения экспериментальных опухолей.

.Примечание. МПД - максимальная переносимая доза.

Производные 2- р-хлорэтилтио)З-ХЛОР-З-