-Замещенные пиперазины,обладающие психотропной активностью Советский патент 1980 года по МПК C07D295/88 A61K31/495 A61P25/18 

1

Изобретение относится к новым химическим веществам, а именно к .N-замещенным пиперазинам, обладающим психотропной активностью.

Предлагаются новые химические соединения N-замещенные пиперазины общей формулы I

ио-с-сси„к-н

N-R

2,

1

где R., Rj./ 3 одинаковые или разные и означают незамещенный фени или фенил, замещенный атомом хлора, фтора, метоксигруппой, обладающие психотропной активностью.

Психотропная активность установлена в опытахна лабораторных животных с применением известных фармакологических тестов.

Предлагаемые N-замещенные пиперазины обладают новыми свойствами по сравнению с известными, например с (4-фторфенил)-4-оксибутил N-(2-метоксифенил)-пиперазином, который является анальгетиком 1

Предлагаемое соединение, например N- 4-окси-4-фенил4-(4-фторфенил)-бутил -N-(2-метоксифенил)-пиперазин , проявляет повышенную нейролептическую активность. В опытах на белых мышах при .внутрибрюшинном введении LDj-Q для указанного соединения 245 мг/кг, а средняя эффективная доза по тесту вращающегося стержня o0,9 мг/кг.

Таким образом, соотношение этих

245 т-,,, Tlrta иГвеличин - д- 270. Для исходного бутирофенона, (4-фтор5бензоил ) -пропил -N-(2-метоксифенил)UPgQ

пиперазина соответственно

to.

50

340 230.

1,5

0

N-замещенные пиперазины общей формулы I получают способом, основанным на известной в органической химии реакции {2, реакции образования спиртов при обработке кетонов реактивами Гриньяра, например арилмагнийгалогенидами.

Способ получения N-замещенных пиперазинов общей формулы I заключается в том, что арилпиперазинбутирс, фенон общей формулы II

о -

где В., Rg имеют указанные значения, обрабатывают арилмагнийгалогенидом общей формулы III

,

где R,j имеет указанные значения;

X - хлор, бром, фтор, в среде органического растворителя или смеси нескольких растворителей, выбранных так, чтобы в них растворялись как исходные вещества, так и конечный продукт. Разложение металлорганического соединения, образующегос в ходе синтеза целевого соединения, проводят раствором хлористого аммони так как разложение кислотой может вызвать дегидратацию третичного спирта.

Исходные соединения - пиперазинобутирофеноны и арилмагнийгалогениды являются известными и легкодоступным соединениями.

П р и мер. 35,6 г (0,1 М) (4-фторбензоил)-пропил -N-(2-метоксифенил)-пиперазина растворяют в минимальном количестве сухого бензола комнатной температуры и при перемешивании и охлаждении реакционной колбы снаружи холодной водой добавляют к раствору Of 12 моль бромистого фенилмагния в 200 мл сухого эфира. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 3 ч. Добавляют раствор 10 г хлористого аммония в 100 мл воды, перемешивают 10 мин, отделяют органический слой, сушат над сухим углекислым калием, фильтруют и упаривают под вакуумом

до объема 50 мл. Горячим фильтруют, добавляют гексан до помутнения, оставляют в холодильнике. Отделяют бесцветные кристаллы Ы- 4-окси-4-фенил-4-(4-фторфенил)-бутил -N-(2-метоксифенил)-пиперазина, которые растворяют в спиртовом растворе хлористого водорода и получешзт хлоргидрат. Выход 28 г (бО%).Т.пл. 151152°С.

Найдено,%: С 68,43; Н 6,64; N 5,87.

СзуНзгМРО С.

Вычислено,%: С 68,86; Н 6,80; N 5,95.

Таким же образом получают и друг N-(4-ОКСИ-4,4-диарилбутил)-N-арилпиперазины,.например Н- 4-окси-4-(4-фторфенил)-4-(3-фторфенил)-бутил -N-( 2-метоксифенил )-пиперазин

(бесцветные кристаллы с т.пл

190192 С).

Формула изобретения

N-замещенные пиперазины общей . формулы

R,

-C-(CHz 3-NQj4-Rg ,

НО

R.

где R, R, R - одинаковые или разные- и означают незамещенный фенил или фенил, замещенный атомом хлора, фтора, метоксигруппой, обладающие психотропной активностью.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1.Патент Бельгии 589092,

С 07 d. Бюллетень Бельгии, №№3-4, 1960 (прототип).

2.Фьюзон Р. Реакции органически соединений. М,, 1966, с. 401,