Способ получения производных изохинолина или их солей Советский патент 1976 года по МПК C07D401/06 A61K31/472 A61K31/4725 

Изобретение касается способа получё. ния новых произвоцных изохинолива, которые обладают лекарственными свойствами и могут найти применение в фармацевтической промышленности. Известны некоторые hj -замещенные 1,3-аиоксо-(2Н,4Н)-изохинолины. Способ получения предлагаемых производных изо- хинолина не был известен. Предлагается способ получения производных изохинолина общей формулы т. СН, СНд -Г1Кv. i № ,(CH2)n-Aгде. . - атом водорода или галогена, метокси- или метилмеркаптогруппа; i - атом водорода или метоксигр па;. целое число 2 или 3; радикал общей формулы , %-ся, где PJ - атом водорода или метил; Т, замешенный в случае необходимости метилом пирицильный радикал, Heaat мещенный или замещенный атомом хлора, трифторметилом, одной или двумя метильными, этильными или метоксигруппами фе нил; RgHTJft- одинаковые или различные, атом водорода или метоксигруппа, или их солей.

Спсюоб получения соединений общей формулы I заключается в том, что соединение общей формулы

сн.

к

где 1. и I, имерт вышеуказанные значения, или соответствующую дикарбоновую кислоту общей формулы

Яз COOH

На

СООЙ

где и Rg имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с амином общей формулы

(СН „-АШ

где. А и п имеют вышеуказанные значения;) или с его солью.

Взаимодействие целесообразно проводить в таком органическом растворителе, как гликоль, при температуре от О С до .температуры кипения используемого раст-Борителя.

Реакцию можно осуществлять в расплав ве.

Выгодно использовать такое основание, как трет-бутилат калия, особенно, когда соединение общей формулы Щ используют в качестве кислотно-аддитивной соли.

Большинство применяемых в качестве исходных продуктов соединений общих формул II , III известно или их можно получить известными методами.

Соединения обш.ей формулы I являются основаниями и образуют с кислотами адди- тивные соли. Пригодными для образования соли кислотами являются минеральные кислоты, например соляная, бромистоводородная, йодистоводородная, фтористоводородная азотная, серная, фосфорная, или органические, такие, как уксусная, пропионовая, маоляная, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, бейзойная, п-оксибензойная кислота, п-амино- бензойная, салициловая, ацетилсалициловая, фталевая, терефталевая, аскорбиновая, ме- тансулъфоновая, этанфосфоновая.;

Пример 1. Дигидрохлорид 1- 4,4 -диметил-1,3 диоксо-( 2Н, 4Н)изохинолинт 2-ил J -2-(4-фенилиИперазин-1-ил)-эта. на.

19 г 1,2,3,4-тетрагидро-4,4-диметил- изохромандиона-1,3 и 20,5 г 2-{4-фенил

пиперазин-1-ил)-этиламина кипятят 12 час с водоотделителем в 15О мл ксилола. Затем растворитель удаляют, остаток извлекают эфиром и Дигидрохлорид осаждают эфир5 ной соляной кислотой. Температура плавления его после перекрасталлизации из этанола 193-205°С.

Аналогично примеру 1 получают: гидрохлорид 1- 4,4-диметил-7-хлор0 -1,3-диоксо-( 2Н,4Н)-изохинолин-2-ил J -2-(4-4енилпиперазин-1-ил)-этана из 1,2,3,4- етраги др О-7-хлор-4,4-диметилизохромандиона-1,3 и 2-{4-фенштиперазин-1-ил)-этиламина, т.пл. гидрохлорида

5 231-232°с (из изопропанола) (здесь и далее в скобках после температуры плавления целевого продутста указан растворитель, из .которого перекристаллизовывают целевое соединение).

0 гицрохлорид 1- 4,4-диметил-7-метокси-1гЗ-диоксо-( 2Н,4Н)-изохинолин-2-ил| 2-(4-фенилпиперазин-1-ил)-этана из 1,2,3,4-тетрагидро-7-метоксИ 4,4-диме--тилизохроманциона-1,3 и 2-(4-фенилинпи-;

5 перазин 1-ил)-этиламина, но в гликоле в качестве растворителя, т.пл. гидрохлорида 215-218°С (из изопропанола);

гидрохлорид 1- С4,4-диметвд-7-фтор-1,3-диоксо-(2Н,4Н)-изохинолин-2-ил J-

Э -2-(4-фенилпиперазин-1-ил)-этана из

1,2,3,4- гетрагийро-7.-ФТОР-4,4-диметил- изохромандиона-1,3 и 2-(4-фенилпипера. ЗИН-1-й л)-этиламина, но в гликоле в качестве растворителя, т.пл. гидрохлорида

2ОО-203°С ( из изопропанола);

гидрохлорид 1- 4,4-диметил-6,7-диметокси-1,3-диоксо-(2Н,4Н)-изохинолин-2 ил } 2- 4- (2-метоксифенил)-пиперазин-1-.ил -этана из 1,2,3,4- гетрагидр 0-6,7 - диметокс и-4,4-диметилизохр омандиона-1,3 и (2-метоксифенил)--пи-н перазин-1-ил -этиламина, т.пл. гидрохлО}-рида 264-265 С (из этанола);

Дигидрохлорид 1- 4,4-диметил-1,3--диоксо-(2Н,4Н)-изохиколин-2-ил (пиридил-2)-пиперазин-1-ил J -пропана/ из 1,2,3,4- етраги дро-4,4-диметилизохро мандиона-1,3 и 3- f 4-(пиpидил-2)-пипepaзин l-ил j -пропиламина, т.пл. дигидро;шорида 176-178°С (после охлаждения иэ толуола эфирной соляной кислотой и кристаллизации из ацетона);

дигицрохлорид 1- Г4,4-диметил-1,35 -диоксо-(2Н,4Н)-изохинолин-2-ил Д-2-. ( 2-метоксифенил)-пиперазил-1-ил7 -этана из 1,2,3,4-тетраги дро-4,4-диметилизохромандиона-1,3 и 2- (2-метокси-. фенил)-пиперазин-1-ил Д -этиламина, т.пл, / дигидрохчорида 215-217°С (после непосредственного осаждения из раствора толу ола соляной кислотой), П р и м е р 2. Гидрохлорид 1- 4,4-диметил-7-метокси-1,3-диоксо-(2Й,4Н)-.изохинолин 2-ил (3,4-диметокс. фенил )--этиламино -пропана. а)(3,4-Диметоксифе11ил)-этиламино -1-цианоэтан. 54,5 г 2-(3,4-диметокснфенил)-этиламина растворяют в 10О мл метанола при 50 С, затем прикапывают 16,2 г акр алонитрила в 50 мл метанола и размешиваю в течение 1 час при 50°С, Полученный сырой продукт после сгущения г-перераба тывают дальше. б)(3,4-Диметоксифенил)-этил.aMHHoJ -3-аминопропан. 70,3 г полученного в п.а сырого растворяют в 1,3 г метанольного аммиака и гидрируют при 80°С и давле ник 50 ати в автоклаве в присутствии ка тализатора никеля Ренея. Температура кипения полученного соединения 168-173°G /1 мм рт.ст. в) Гидрохлорид 1- 4,4-диметил-.7 1-метокси-1,3-диоксо-( 2Н,4Н )-изохинолин-2- ил -3- 2- (3,4-диметоксифенил)-этиламино -пропана. 13,2 г 4,4-диметил-7-метокси-1,2, 3,4-тетрагидроизохромандиона-1,3 и 14,3 г (3,4-диметоксифенил)-этилaMHHoJ -3-аминопропана кипятят 5 час в 250 мл толуола с водоотделителем. По еле охлаждения осаждают гидрохлорид эфир ной соляной кислотой и;перекристаллизовы вают маслянистый ПРОДУКТ из этанола. Вы ход 61,.пл, 191-193°С.. Аналогично примеру 2 получают: гидрохлорид 1- ..4, иметил-6 7-диметокси-1,3-диоксо-( 2Н,4Н )изохинолин -2-njiJ-3-12-(з,4-димeтoкcифeнил)-этилaминoД-пpoпaнa из 4,4-диметил-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохромандио- на-1,3 и ,4-диметоксифеш1л)-этил амино1 -3-аминопропана, тлл. гидрохло- D рида 98-101 С (из уксусного эфира); гидрохлорид 1- 4,4-диметил-6,7-диме токси-1,3-диоксо-( 2Н, 4Н)-изохинолин-2-ил 3 -3- метил-. 2- (3,4-диметоксифенил)-этилJ -амине -пропана из 4,4-диметил-6,7-ДИМ етокс и-1,2,3,4-тетраги др оизохромандиона-1,3 и -метил-2-(3,4-диметоксифенил)-этиламиноЗ -3-ам нопропана, т.пл. гидрохлорида 167-168 С гидрохлорид 1- Г4,4-диметил-7-метил меркапто-1,3-диоксо-( 2Н,4Н)-изрхинолин -2-ИЛ.7 -3-(3,4-диметоксифенил)-этилaMKHoJ-пропана из 4,4-диметил-7-ме- тилмеркапто- ,2,3,4-тетрагидроизохромаН диона-1,3 и 1-{2-(3,4-димeтoкcифeнил)этилaминo J-3-аминопропана, т.пл. гидрохлорида 133-135°С из этанола; гидрохлорид 1- 4,4-диметил| 7-хлор, 3 -диокао- (2Н, 4Н) -изохинолин-2-ил Д -3- 2-;(3,4-диметоксифенил )-этиламиво пропана из 4,4-димeтил-7-xлop-1.2,3,4-чгeтpaгидpoизoxpoмaндиoнa-l,3 и l-f2- (3,4-диметоксифенил)-этиламино -3-аминопропана, т.пл. гидрохлорида 222-226°С (из этанола). П р и м е р 3. Гидрохлорид 1-Г4,4- -диметил-,3-.диоксо-( 2Н,4Н )-изохинолин-1 -2-илЗ - L2-(3,4-днмeтoкcифeнил)-этилaмннo -пропана,. 2,1 г 2-метил-2-(2-карбоксн-п-фенил)г-пропиновой кислоты и 2,4 г (3,4-диметоксифенил) -«тиламино J -3 -аминопрог пана в 20 мл гликоля нагревают 3 час до 180 С. После охлаждения смесь разбавляют водой, экстрагируют трижды хлороформом, объединенные хлороформные фазы сушат над сульфатом натрия, отфильтровывав ют и сгущают. Маслянистый остаток pacTt oряют в небольшом количестве изопропанола и осаждают гидрохлорид изопропанольЗОЙ соляной кислотой. Выход 25,2%; т.пл, после перекристталлизации из изопропанол 162-165°С. ормула изобретения 1. Способ получения производных. изо хинолина общей формулы I СН, СНз .0 K-lCHjIri-A а где Т, - атом водорода или галогена, метокси- или метилмеркаптогруапа; - атом водорода илн метоксигруп-. - целое число 2 или 3; - задикал общей формулы где - атом водорода или метил; Т - замещенный в случае необходи-

мости метилом пиридильный радикал, незамещенный или замещенный атомом хлора, трифторметилом, оаной или двумя метиль ными, этильными или метоксигруппамй фенил;

R, и pt о Дроковые или различные, атом водорода или метоксигруппа,

или их солей, отличающийся тем, Что соединение обшей формулы II

ЙН,

где Р и имеют вышеуказанные значения, или соответствующую дикарбоновую кислоту общей формулы Па

СИ5 /СНз

Чсоон соон

гдеН и 1,имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с аммном об щей формулы 111

WH2-CCH2)-A

где А и п имеют вышеуказанные значения, или с его солью с последующим выделением целевого прод5пкта в свободном виде или в виде соли.

2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и йЬ я тем, что процесс проводят в присут ствии органического растворителя при температуре, от до температуры кипения используемого растворителя.