(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ МОРФОЛИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ
Согласно изобретению описывается способ получения соедЕнений общей формулы I, или их солей, заключающийся з том, что соединение общей ф. II
«.«
-N
он
-С/
сн.
N Н
где RI и А имеют выщеуказа.нное значение, в в.иде рацемата, (R)- или (S)-изомера, по.двергают циклизации с помощью кислого конденсирующего средства, IB ;качестБе которого предпочтительно применяют ларатолуолсульфокислоту или бр01мистоводородную кисл.оту, с последующим выделением целевого продукта в виде рацемата, (R)- или (S)-изомера, или в -виде соли. Процесс 1предло1чтительно проводят в среде растворителя или разбавителя, например ксилоле, толуоле или воде, и он .может быть ускорен или заверщен пр:и помощи нагреваСоответствующей фармацевтически приемлемой солью 1произ1вод ного морфолина общей формулы I Я)зляется, например, гкдрохлорид, гидробромид, фосфат или сульфат, или цитрат, ацетат, малеат или О1ксалат. Наиболее предпочтительными из описываемых соединений являются 2-(4Н-2,3-дигидро1,4-бензоксазин-3-он-4-илметил) - морфолин и 2-(4Н-2,3-дигидро-5-метил - 1,4-бензо;ксазин-3он-4-илметил)-морфолин и их соли. Исходиое соединение общей фо.рмулы II может быть нолучено путем взаимодействи51 натриевой соли соединения общей формулы III R. где RI и А имеют вышеуказанное 31иачение, с элихлоргидри.ном и последующим взаимодействием полученного таким образом элоксида с, этанол амидом. Настоящее нзобретени-е иллюстрируется, но н€ ограничивается следующими примерами. Пример 1. Смесь 4- 2-ОКси-З- (2-оксиэтиламино) -лроиил -4Н-2,3-диги.дро- 1,4-бензоксазин-3-о.на (26,6 г) и 41,6 г .ларатолуолсульфокислоты в 100 мл ксилола кипятят с обратным холодильником в течение 3 час, образующуюся при этом воду собирают ,в аппарате Ди1на - Старка. Смесь охлаждают до 6Г1° С, а затем доба вляют 50 мл воды и 18 мл 19 н. раствора едкого натра. Водный слой отделяют и дважды экстрагцруют этилацетатом (liOO,
50 jHA). Объединенные этилацетатлый п кснлюлыный экстракты выпаривают досуха, а остаток .превращают в малеат :при лолющи стандартного метода, в результате чего получают кислый малеат 2-(4Н-2,3-1Дигидро-1,4-бензоксази.н-3-он-4-илметил)-морфолина, темлература плавленияКОторОГО после перекристаллизации из этанола составляет 175-176° С.
Вышеописанную циклизацию ироводят также, кинятя исходное соединение в 48% бромистоводородной КИСлоте. Используемый щ качестве исходного соединения 4- 2-окси-3-(2оксиэтила1МИ1но)-Л1ро.пил -4Н-2,3 - дигидро-1,4бензоксазин-З-ОН может быть толучен следующем o6ipa.3OM.
К суспензии 149 г 4Н-2,3-дигцдро-1,4-беизс1ксазин-3-она s 400 мл эпихлоргидрина добавляют 100 л{л дистнллир01ван(ной воды. При нагревании лри температуре 50°С и перемешивании смеси в нее по каплям вводят в течение 1 час 250 мл 4,2 н. водного раствора едкого натра. Реа1кцианную омесь перемешивают при 50° С еще в течание 30 мин, затем охлаждают ее до 2° С и дают возможность отстояться. Нижний органический слой отделяют и промывают водой (250 мл). Избытоас зпихлоргидрина удаляют выпариванием при давлении 14 мм рт. ст. (маа-гсимальная температура 70°С). Затем к реакционной смеси добавляют 200 мл воды, а затем выпаривают при давлении 14 мм рт. ст. (максимальная температура 70° С). Та|ким образом .получают эпоксид в ви.де прозрач.ного вязкого масла, (который иопользуют без дополнительной очистки. К 200,3 г интенсивно перемещива0мо1гэ апоксида при температуре 20° С быстро добавляют смесь 480 мл этаноламина и 120 мл воды, имею.щую температуру 24°С. Через 17 мин температура реа|кционной смеои достигает постоянного .значения 57°С. Перемешивание осуществляют еще в течение 13 мин, давая смеси возможность охладиться до 45° С. Избыток 1ВОДЫ и этаноламина отгоняют ттод давлением 14 мм рт. ст. и максимальной температуре ЮО°С. К реакциошюй смеси доба.зляют 250 мл КСИЛОЛ а, и все количество оставшегося этаноламина отгоняют в виде азеотропной смеси ксилол - этаноламин. Остатож охлаждают и перекристаллизовывают из метилизобутилкетона, в результате чего получают 4- 2-о1кси-3-(2-оксиэтиламино)-1Пропил -4Н2,3-дигидро-1,4-бензо:ксази -3-он, температура плавления которого составляет 109,5 - 110° С. Пример 2. Повторяют процедуру примера 1 и получают соединения формулы I, приведенные в таблице.
