оксисовдинений с аминосоединением l.;, Цел нзобретвам является способ получения новых этврифицированных оксв ензодигетероцЕркпов формулы 1 . Предлагаемый способ получения сое.динений формулы 1, основанный на иавестной в о анйческой химии реакции, заключается в том, что соединение формулы II XI-CH,- 1н- Сн, - о - подвергают взаимодействию с соединением формулы III ХгХ, ИЛИ его солью, где одна из групп Х или Хд обозначает рёйкционноспособную этерифицированную в сложный эфир гвдр оксильную группу, а другая обозначает первичную аминогруппу, Xg обозначает океигруппу или где X и Х вместе означают эпоксигруппу и X J обозначает, первичную аминогруппу и полученное соединение формулы ( I ) выделяет в свободном виде Ю1Йв ввде соли, или рацемата, или оптически актив ных антиподов. Соли соединений формулы I представляют собой кислотно-аддитивные соли, в частности, фармацевтически Т ймёниМые, Не токсичные кислотно-аддитивные соли с соответствующими неорганическими кислотайи, например хлористоводород ная, бромистоводородная, серная юти фос форная, или же с соответствующими орга ническими алифатическими, циклоалифати ческими, арюматическими, аралифатическши или гетероциклическими кислотами, как муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, гпиколевая, молочная, ябяочнай, вйиная, лимонная, аскорбиновая, малещовая, фумаровая, пировиноградная, бензойная, антраншьная 4- оксибензойная, салйдщовая, феншгуксусйая, эмбоно вая, ме тансульфонЬвйя, этйнсульфоновая, оксиэтансульфоно зая, 4-хлорбен;зоясупь новая, топ ртясуйьфонойая, йафталин- сульфоновая, сульфантьш wifi циклогек свпам1шсульфоновая. Соёдшеи ия формулы I могут быть получены в виде радемдта или оптически активных антиподов. Полученные рацематы можно расщепить на оптически активные антиподы, например, перекристаллизацией из оптически активного растворителя njrreM обрмботки соответствующими микроорганизмами или же взаимодействием с оптически активным соединением, дающим с рацемическим соединением соль, в частности с соответствующей кислотой, и разделением полученной таким образом смеси солей, например, за счет разной растворимости компонентов на диастереомерные соли, из которых путем воздей-k ствия соответствующими средствами возможно выделение свободных антиподов. В качестве активных кислот особенно часто применяют, например, право-и левоврашающие формы винной, ди-ортотолуилвинной, яблочной, миндальной, кам- фарсульфо-, глютаминовой, аспарагиновой или хинной кислоты. Предпочтительно, выделяют более действенный из антиподов. Пример 1. Смесь 3,3 г 4-(2, 3-эпоксипропилокси)-бензимидазол-2- . -она в 80 мл изопропанола и 8,8 г трет-бутИламина 2 ч нагреваютс обрат ным холодильником до кипения. Затем при пониженном давлении Е асте6ритель отгоняют вместе с избыточным амином. Полученное масло, содержащее 4-(3-трет бутипамино-2-оксипропилокси)-бензимидазол-2 он, 2 ч сушат пря ,О1 мм рт.ст. И растворяют в ацетоне. В раствор добавляют 2,5 мл 5 н. раствора хлористого водорода в ди- этиловом эфире-. Кристаллический осадок перекристаляизовывают из смеси метанола и ацетона, получая 4-(3-трет-бутиламино-2-оКсшгропипокси)-бензимйда-. зол-2-он-гидрохлорид в ВЁйе бесцветных кристёляов с т.пл. 250-260 С (с пойтепенйым разложением). Выход 3,4 г (90% от теоретического). . Исходный материал получают следующим образом. В раствор 170,0 г диметклового сложного эфира 3-оксифталееой кислоты в 400 мл метипэттсткетона добавляют 225 г карбоната калия и 98 г аллил бромида. Затем, перемешивая, нагревают в течение 18 ч с обратным холод ильНИКОМ, фильтруют, остаток на фильтре промывают мёт1Ш1этйпкетоном и соединенный с промыБНбй жидкостью фильтрат выпаривают при шйвженном давлении. Полученный маслянистый сырой продукт перегоняют под понвженным давлением; в качестве основной фракции получают д метиловый сложный эфир 3-аллилоксифта левой кислоты, т, кип. 126-130 С/ /0,015 мм рт.ст. Смесь 68,5 г этого сложного эфира и 154 мл 5 н. водного раствора гидроокиси натрия 3 ч с перемешиванием нагревают с обратным холодильником, затем охлаждают до 10 С, В прозрачный реакционный раствор по порциям добавл5пот 129 мл 6 н. соляной кислоты, не давая температуре подниматься выше 20 С. Кристаллический осадок вы держивают и отфильтровывают при , затем промьшают небольшим количеством ледяной воды. После высушивания при ,1 мм рт.ст. до постоянного веса получают З-аллилоксифталевую кислоту, Т.Ш1. 166-167°С. Смесь 45,8 г З- ллилоксифталевой кислоты в 200 мл толуола и 25,5 мл ангидрида уксусной кислоты 3 ч нагревают с обратным холодильником, затем выпаривают при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из диэтилового эфира, получая ангйдрид 3-аллилоксифта левой кислоты, т.пл. 115-117 С. Во взвесь 14,4 г этого ангидрида в 100 мл абсолютного бензола добавляют 26 мл триметилсилилазида и нагревают перемешивая, медленно до температуры кипения; при этом происходит бурное выделение азота. По успокоении реакции смесь еще 2 ч нагревают до ки пения, удаляют растворитель под пони|женным давлением, остаток растворяют ,в 50 мл этанола и 5 мл воды. Раствор ; затем 18 ч нагревают до кипения с об ратным холодильником, затем выпариваю под пониженным давлением. Полученный остаток растирают с диэтиповым эфиром при этом происходит кристаллизация. Кристаллический продукт отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром, высу шивают на воздухе и экстрагируют горячей водой в количестве 100 мл в дальнейшей очистки. Нерастворимые в воде кристаллы представляют собой 4-аллипоксибеНзимидазол-2-QH, т.пл. 192193°С. В раствор 2,8 г этого соединения в 50 мл метанола добавляют 2,0 г бензо нитрила, 5 мл ЗО%-ной водной перекиси водорода и 0,3 г гидрокарбоната калия. После перемешивания в течение 44 ч при 20С образуется кристаллический осадок. Реакционную смесь выде живают при О°С в течение 1 ч, затем фильтруют. Остаток на фильтре промг гвают небольшим количеством холодного метанола, затем диэтиловым эфиром, полученный таким образом 4-(2,3-эпоксипропш10кси)-бензимидазол-2-он плавится при 143-144°С. Пример 2. Смесь 4,6 г 8-(2, 3-эпоксипропилокси)-2,3-дигидро-(4Н)-бенз-(5,6)оксазин-.3-она в 150 мл изопропанола по добавлении 15,2 г трет-бутиламина 2 ч нагревают до кипения с с обратным холодильником. Затем при пониженном давлении растворитель отгоняют вместе с избыточным летучим амином. Остаток, содержащий 8-{3-трет-бутш1амино-2-оксипропилокси)-2,3-дигидро-(4Н)-бенз(5,б)оксазин-3-он, 2 ч высушивают при 50°С/0,01 мм рт.ст. затем растворяют в метаноле, а в раствор добавляют 5 мл 5 н. }таствора хлористого водорода в диэтиловом эфире. Затем выпаривают досуха, добавляют ацетон и в виде бесцветного кристаллического продукта получают 8-(3-трет-бутиламино 2-оксипроп.илокси)-2,3-дигид- po-(4Н)-бенз (5,б)оксазин-3-он, т.пл. после перекристаллизации из смеси метанола с ацетоном 1S2-183°C. Выход 5,5 г (84% от теоретического ). Исходный материал получают таким o6pa3ONu В смесь 29,8 г 2,3-дигйдронитробензола в 400 мл абсолютного бензола добавляют 0,030 г толуолсульфо кислоты и 17,8 г 3,4-дигидро-2Н-лирана, раствор выдерживают 7 дней при . После этого фильтруют через 15 г с11ликаге- левого препарата (сштякагель GO по Мерку; величина зерен 0,063-О,2ОО мм) и домывают бензолом. После отгонки бензола при пониженном давлении получают красноватое масло, которое после кристаллизации из гексана дает 2-окси-З-(тетрагидропиран-2-ип-окси)-нитробензол, т.пл. 72-73°С в виде желтых кристаллов. Смесь 38,4 г этого соединения, 22,2 г карбоната калия и 27,0 г этилового сложного эфира бромуксусной кислоты в 400 мл метилэтилкётона 16 ч нагревают с обратным холодильником, перемешивая, затем фильтруют, остаток на фильтре домывают 100 мл метилэтилкётона. Собранные фильтраты выпаривают при пониженном давлении. Образовавшееся желтоватое масло растворяют в 4ОО мл диэтилового эфира, фильтуЮт до прозрачности с побавпением 2 г препарата на основе активного угля, фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Образовавшееся масло затвердевает через некоторого время я кристаллическую массу и дает 2-этоксикарбонш1мётокси« -(тетрагидропиран-2-ип-окси}-нитробензол, т.пд. . В раствор 48,5 г этого соединения в 972 мл метанола при 2D°C добавляют 1О8 мл 2 н. соляной кислоты. Че- . рез 1 ч пе{:)емешивая, по каплям добавляют в. течение 1 ч 216 мл 1 н. водного раствора натрийгидрокарбоната. Мета нол отгоняют при пониженном давлении, при этом выкристаллизовывается 3-нитро-2-этоксикарбоиилметоксифенол, который отфильтровьвают, промываюг водой и высушивают при пониженном дав- ления сульфатом калыдия (т.пл. 49-5О С Смесь 31,7 г этого соединения, 18,1 г карбоната калия и 17,2 г аялил бромида в 400 мл метиязтилкетона, перемеш1шая, 16 ч нагревают с обратным хояодспьником. Затем фильтруют, остаток на фкпьтре домывают 1ОО мл метил этииквтона, фййьТрат вместе с промьгоно ЖИДКОСТЬЮ выпаривают при пониженном давлении. Желтоватое масло состоит из 2-это ксикарбоиилмето кси-3-алл ипр КС инитробензола и используется дальше без дополнителыюй очяютки. Раствор 28,7 г этого соед гнения в 185 мл ледяной уксусной кшуюты, пере мешивая, нагревают до , после чего по порциям добавляют всего 31 г же лезной стружки (протравленной перед ЭТИМ соляной кислотой, затем высушенной) и 9О мл вэды. Затем еще 1 ч пеи 9О мл вэды. Затем еще ремеш1 ют при 9О С, отфильтровывают остаток на фильтре промывают зоторнстым метиленом, фильтрат вместе с проМьйвной жидкостью выпаривают при пониженном давлении. Остаток расйределяот между этиловым сложным эфиром уксусной кислоты и водой; органическую фазу промывают водой и 4 н. водным раствором карбоната натрия, отделяют, высушивают сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Кристаллический остаток перекристалдйзовывают из дтанола, пояучия. 8-аллялокси-2,3-дигид р01-(4Н)-бензо(5,б)оксазт1-3- н ввиде бесмветамзс кристаллов, т.пл. 174-175 Во взвесь 1ОД г соединения в 4ОО мл метанола добавляют 5,2 г . б {зонитриаа, 18 мл ЗО%-ного водного 6 18 раствора перекиси водорода и 1,0 г гиярокарбоната калия, затем 3 дня перемешивают при . После этого реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении до объема 40 мл. После вьщерживания при получают 8-(2,3- . -эпоксипропилокси)-2,3-дигидро-(4Н)-бенз(5,6)оксазин-3-он в виде бесцветных кристаллов, которые отфильтровывают и промывают небольшим количеством холодного метанола (т.пл. 158 ). При м е р 3. Смесь 2,6 г 7-(2, 3-эпокйш1ропилокси)-4Н-1,3-бензоксазин-.2{1Н)на,75 мл изопропанола и 7,6г трет-бутиламина подвергают взаимодеЯ- ствшо аналогично примеру 2. После переработки остаток перекристаллизовывают из смеси метанола с ацетоном, получая затем 7-(3-трет-бутияамйно-2-юксипропшюкси)-4Н-1,3-бензоксазш1-2 (1Н)-он-гидрохлорид, т.пи. 243-244 С. Выход 3,5 г (90% от теоретического). Исходный материал полуяйют следующим образом. А, В раствор 24,6 г 2-нит|ю-6-метоксибензилбромида в 50 мл хлористого метилена при добавляют 3,14 мл трехбромистого бора, затем реакционную смесь 1 ч выдерживают при 20 С, после чего 20 ч перемешивают с обратным холодильником. Затем реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении, остаток растворяют в 100 мл ледяной уксусной кислоты, добавляют 40 г без, водного ацетата натрия и 10 мш, перемешивая, нагревают до кипения. Затем смесь выливают на 500 мл ледяной воды и трижды экстрагируют простым эфиром. Эфирный экстракт промывают водным раствором бикарбоната натрия, сушат сульфатом натрия и выпаривают. Из маслянистого остатка при затирке с гексаном получают 2-«итро-6-аксибвнзилацетата, т.пл. 113-114с. Б; Смесь 24,9 г 2-нитро-в-оксибензиладетата, 150 мл метияэтиикетона, 11,4мл аллилбромида и 18,1 г карбоната калия 5 ч перемешийат с обратшлм холодильником. После охлаждения отфильтровывают неоргандаеские соли, остаток промывают меттэтвдкетонои, фильтрат выпаривают при пониженном давяеяин. Образовавшееся масло растворяют в бензоле, раствор хроматографируют на ЗОО г силикагелл 60 (по Мерку, величина зерени 0,063-0,20 мм). Сооё клщие продукт фракции собирают н выпарввоют, получая в виде масла 2-«итро-6 -аплилоксибензиладетат, В раствор 5,2 г этого соединения в 90 мл метанола добавляют 11 мл 2 н,-раствора едкого натра и 0,5 ч нагревают до . Затем метанол и част воды отгоняют при пониженном давлении остаток iэacпpeдeляют между водой и ди этиловым эфиром, эфирную фазу промывают водой , сушат сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении, получая в виде желтоватого масла 2-нитрб-б-алдилоксибенгжловый спирт. Г Смесь 1 г никеля Ренея и 100 мл метанола загружают в реактор и нагревают до достижения температуры 50 - , Затем в течение 15 М1Ш, перемешивая, по каплям добавляют раствор 4,4 г 2-нитро-6-аллилоксибензш1ового спирта и 5 мл гвдразингидрата в 4О мл метанола. После успокоения оживлённого вначале выделения газа еще 15 мин нагревают с обратным халодипы иком, отфильтровывают катализатор, фильтрат выпаривают получая 2-амино-6-«ллипоксибензиловый спирт в ввде коричневатого масла; Д, Раствор 3,1 г этого спирта в 8О мл хлористого метилена вместе с раствором 2,2 г бикарбоната натрия в 10 ил воды загружают в реактор. Смесь охпаждАют до достиженвд внутренней температуры , и, перемешивая, по кагашм добавляют JMCTBOP 2,8 мл бензи9тбвсикарб6нилхАор1 в 20 мл хпорвс- того метапена таким образом,чтобы тем пература не превышала О С. Затем ре акцио нн ую смесь 1,5ч перемешивают при р°С, отделяют органическую фазу высушивают ее сульфатом натрш н выпа ривают при пониженном дзвлевня, получая в виде коричневого мдсяа сырой 2- -бензнлоксикарбояиламино-6- лпияО вбензиповый спирт, Е, В раствор 5,9 г этого спирта в 1О мл абсолютного этанола добавлякРг 1,7 мл 1 н. раствора эпоксшш натрияв в этаноле, затем Зб мин нагревают с обратным холодильником до кипения. Растворитель отгоняют при пониженном давлеН Ш, в остаток добавляхуг 1,7 мл 1 н.соляной кислоты и распределяют меж-ду хлористым метиленом и водой. Оргавическую фазу отделяют, промывают водои сушат сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. Кристаллический оста ток перекрвстанлвзовывают из диэтшового эфира. Получая 7-вллвлокои-4Н-1,3-бензоксазин-2(1Н)-он,, т.пл. 157158С. Ж) В раство р 1,5 г этого соединения в 60 мл метанола добавляют 2,0 г бензонитрила, 5 мл 30%-ной ВОДЕШЙ перекиси водорода и 0,3 г гидрокарбоната калия. После перемешивания в течение 60 ч при 2О С растворитель в . ном выпаривают при пониженном давлении. Выпадающие при этом кристаллы отфильтровывают и перекристаллизов,вают из метанопа, получая 7-(2,3 8Иоксипр6пнлокси)-4Н-1,3-бензоксазин-2{1Н)-он, т.пл. 141-143°С. ri р и м е р 4. Аналогично примеру 1 из 4,О г 4-{2,3-эпоксипропилокси)-3-бут1шбензимидазол-2-она и 16 мл трет-бутиламина в 16О мл изопропанола получают 4-{3-трет-бутйламино-2-оксипроп1 л6кси)-3-бутилбенз:1Мидазол-2-он, гиарохлорип которого после перекристаллиз ии из смеси метанола с ацетоном плавится при 226-227с. Выход 4,5 г (8О% от теоретического). Используемый в качестве исходного материала 4-(2,3-эпoкcипpoпнлoкcи)-3-бyтипбeнзимидaзoл-2-oн может быть получен следующим образом. А; Смесь 9,0 г 1-аллилокси-2,3-динитробензола и 4О мл н-бутипамина в 400 мл изопропанола 2 ч перемешивают и нагревают с обратным холодильником. После выпаривания растворителя и избытка н- утипамина при пониженном давлаНИИ полученное масло сушат при 50с/ /О,О1 мм рт.ст. в течение 2 ч. Полученный таким образом 1-аллилокси-2-бутиламино-З-нитробёнзол может найти применение без дополнительной очистки. Б. Суспензию O,S г никеля Ренея в 5О МП тетрагядрофурана, перемешивая, нагревают до и затем по каплям в течение 4О мяв добавл$пот раствор 1О,0 г 1-аг1лю10кси-2-бутю1амино-3-нитробензола и 1О мл гидразингиарата в 1ОО мл тетрагидрофурана. Затем реакционную смесь 1ч, перемеш|шая, нагревают с обратным ХОЛОДИПЫ1НКОМ до кипения. По охлаждения отфильтровывают катализатор, фильтрат выпаривают при поняженном давпенвя, маслянистый остаток обрабатывает перегонкой в трубке с шаровым расширением, получая при 1ООС/ 1 рт,ст. (внешняя температура) 1-аллш1оксн-2-буттамино-3-амннобензол в виде желтого дистиллята, В. Смесь 7,7 г 1 вллилокс1 2-6угил амино-3-аминобензола и 7,1 г N ,N-карбонилдиимндвзола в 100 мл толуола 15 ч размешивают при 60 С. Толуол затем отгоняют при пониженном давлении, остаток несколько раз экстрагируют водой и затем рШйрёдёйяют между водой и диэтиповым эфиром. Органическую фазу сушат сульфатом натрия и частично выпаривают, получают затем кристаллический 4-аллйлокси-3-бутилбензимидазол-2-он, т.пл. 110-112С.
Г. В суййенэию 3,3 г этого соединения в 90 мл метанола добавл5яот 2,2 г бензонйтрипа, 5,4 мл 30%-ного водного раствора перекиси водорода и 0,3 г гидрокарбоната калия, затем 3 дня перемешивают при 2О С. Метанол отгоняют
почти полностью йрй прнйжённом давлении, образовавшееся масло распределяют между зодой и диэтиповым эфиром, органическую фазу промывают водой, сушат сульфатом натрия и концентрируют до объема около 15 мл после чего до.бавлают петрояейный эфир. Псшученные крястал/ш иерекртсталлнзовываюг из смси диэтилового эфира с тексаном, получая 4-(2,3-«1оксш1ропипокси)-3-.бутил бенэимидазоп-2-он, т.пл. 90-92°С.
Пример 5, Аналогично примеру 1 из 6,6 г 4-(2,3-эпоксипропокси).енэимидазол-2-она и 20,2 мл, изо- пропиламина в 160 мл изопропанола получают 4-(3-изопропиламино-2-оксипропокси )-бензимидазол-2-он, гидрохлорид которого перекристаллизовывают из смеси метанола с ацетоном {т.пл. 231232 С).
Выход 4,9 г (68% от теоретического).
Пример 6. Аналогично примеру 1 из 2,85 г 4-(2,3-эпрксипропилокси)-З-метилбензимидазол-2-она и 15 мл трет-бутиламина в 150 мл изоггропанола получают 4-{3-трет-бутйламино-2- -оксипропипокси)-3-метш1бензимидазол-2-он, гидрохлорид которого плавится по перекристаллизации из смеси метанола с ацетоном при 246-248 С (с разложением).. .
Выход 3,5 г (82% от теоретического).
Применяемый в качестве исходного материала 4-(2,3-эпоксйпроиилокси)-3-метипбензнмидазол-2-рн может быть получен следующим образом.,
А, Смесь 9,0 г 1-аллш1окси-2,3-Диннтробензола, 4ОО мл изопропанола и 12,4 г газообразного Метиламина 3 ч, перемешивая, нагревают в реакторе для
работы под давлением до 90 С. По охлаждении и сбросе давления реакционный раствор выпаривают при пониженном давлении. Полученное масло сушат при
/0,01 мм рт.ст. в т чение 2 ч, получая 1-аллилокси-2-метиламино-3-нитробензол, который быть использован далее без предварительной очистки. Б, Аналогично примеру 4Б из 7,1 г
1-аллилокси-2-метш1амино-3-нитробензола путем восстановления с пгомЬшью 10 мл гидразингидрата и 0,5 г никеля |Ренея и с применением того же количества тетрагидрофурана в качестве
растворителя получают 1-аллилокси-2-, т|-метиламино-3-аминобензол, который после перегонки с ггрименением трубки с шаровым расширением при 110-120 С/ /ОД мм рт.ст. получают в виде желто-
ватого масла (внешняя температура).
В. Аналогично примеру4В из 5,4 г 1-аллилокси-2-метипамино-3-аминобен- зола и 6,1 г N , N-карбрн1шдиимидазола в 1ОО мл толуола получают после
переработки с последуюшёй перекристаллизацией из толуола 4-аллилокси-.3-мётиябензимидазол-2-он, т.пл. 167-168t.
ч
Г. Аналогично npHinepy 4 Г 2,55 г 4-аллилокси-.3-метилбензимидазол-2-она
в смеси ЙО мл метанола, 2,0 г бензонитрила, 5,0 мл 30%-ного водного раствора перекиси водорода и О,3 г гидрокарбоната калия подвергают взаимодействию. После удаления метанола и добавления воды получают кристаллический осадок, дающий после перекристаллизации из водного метанола 4-{2,3-эпоксипропилокси)-3-метштбенз1имидазол-2-он, т.пл. 1б5-16вс.
Пример 7. Смесь 4,12 г 4-(2,3-эпоксипропилокси)-бензимндазол-2-она в 100 мл изопропанола и 13,52г (право )левовращающего 1-фенйл-2-аминопропана 4 ч нагревают с. обратным холодильником. Затем при пониженном давле нии отгоняют растворитель, а потом при ,01 мм рт.ст. избыток 1-ч})енил-2-аминопропана. Остаток растворяют в изопропаноле, затем добавл1пот раствор эквимолярного количества фумаровой кист лоты в изопропанола после чего выкристаллизовывается (1-фенилпропш1-2-амино)-2-оксипропилокси -бензимидазол-2-он-фумарат (1:1), т.пл. 18б-188 с. Выход 5,3 г (57% от теоретического) Пример 8. Аналогично примеру 7 из 2,8 г 4-(2,3-эпоксипропилоксн)-бенз 1Мидазол-2-он и 12,3 г 2-(3,4-аиметоксифенил)-этиламина получают ( 3,4- иметоксифенил )-этипамино -2-оксипропилокси -бензимидазол-2-он, который растворяют в ацетоне и к которому добавляют эфирный раствор хлористого водорода, после чего получают гидрохлорвд, который перекристаллизовы вают из метанола-ацетона (т.пл. 230-232 0). Выход 3,О г . (63% от теоретического).
Пример 9. Аналогично примеру 9, из 2,8 г 4-(2,3-эпоксипропипокси)-€ензимидазол-2-она и 12,3 г 2-(3,4-метилендиоксифенил/-этиламина полуяают ,4-метш1ендиоксифенил-атиламино 2-оксипропш1окси -бензимидазол-2-он, который растворяют в ацетоне и к которому добавл5пот эфирный раствор хлористого водорода, после чего получают гидрохлорид, перекристаллизуемый из метанола-ацетона. Соль спекается при и плавится при 249251°С. Выход 4,0 г (73% от теоретического ).
Пример 1О, К раствору 4,6 г 8-(2,3-эпоксипропш10кси)-2,3-дигидро-(4Н)-бенз 5,б оксазин-3-она в ЗО мл диоксана прибавляют 2 мл 36%-но и соляной кислоты и оставляют стоять в закрытой колбе в течение 12 ч при комнатной температуре. Затем смесь упаривают при уменьшенном давлении при досуха, причем в качестве остатка остается 8-(3-хлор-2-оксипропилок- си)-.2,3-дигидро-{4Н)-бенз 5,б оксазин-3-он, который затем рй1створ5пот в 15О мл изопропанола и 15,2 г трет-бутииамша доводят до реакций взаимодеЙ СТВ1И. После переработки согласно примеру 2 получают 8-{3-трет-бутш1амино. .2-окедорр1галокси )-2,3-днгидро- (4Н )-бенз 5,б оксазин-3-он в виде гидрохлорида, т.пл. 182-18зс. Выход 5,5 г (84% от теоретического)
Пример 11. К растаору 4,6 г 8-(2,3-эпоксипропилокси)-2,3-Дигидро-{4Н)-бенз 5,б оксазин-3-она в 100мл изопропанола прибавляют раствор 1,2 г сухого аммиачного газа в 5О мл изопропавола и смесь остабляпот стоять в закрытай колбе 10 ч при комнатной температуре. Затем раствор упарива|рт при уменьшенном давлении досуха, остаток, ш торый представляет собой 8(3-амивр -2-юксиироп1Шокси)-.2,3-дйгндро-(4Н)-бенз 5,б оксазин-3-он, растворяют в 8О мл взопропанола и прибавляют раствор 1,2 г НаОН в- 4О мл изопропаиола и затем прибавл5пот раствор 20 г трет-бутилбромида в 5О мл диметилформ- амида. Затем реакционную смесь нагревают 3 ч в кипяшей водной бане, затем 5 оставляют стоять еще 10 ч при комнатной температуре и потом упаривают под уменьшенным давлением досуха. После переработки согласно примеру 2 получают 8-(3-трет-бутиламино-2-оксипропип0 окси)-2,3-дигидро-(4Н )-бенз L5,6J окспзин-З-он в виде гидрохлорида, т.пл. 182183 С. Выход 5,5 г (84% от теоретического).
Пример 12. Смесь 3,3 г 45 -(2,3-эпоксипропилокси)-бензимидазол-2-она в 90 мл изоамкпрвого спирта и 9 г трет-бутиламиногидрохлорида нагревают 3 ч до кипения. Затем смесь упаривают досуха, растворяют в 50 мл
0 2 н. раствора едкого натра и затем экстрагируют 2 раза в каждом случае 70 мл этилового эфира уксусной кислоты. Органическую фазу два раза пром.ывают 1ОО мл воды, высу5 щивают сульфатом магния, упаривают досуха, остаток растворяют в ЗО мл ацетона и дальше перерабатывают согласно примеру 1. Получают 4-(3-трет-бутиламино-2-оксипропилокси)бензимидазол-2-он в виде гидрохлориаа, т.пл. 250260°С. Выход 3,4 г (90% от теоретического).
Пример 13. Аналогично рписанным в примерах 1-13 способам получа-
ют путем реакции взаимодействия соответствующих исходных веществ следующие соединения и их соли:
А. 5-(3-трет-Бутиламино-2-оксипропилокси)-3,4-дигйдро-1Н -хинозилин-2-он,
° т.пл. 204-2О5С, т.пл. гидрохлорида 274-275°С. Выход 69% от теоретического).
Б. 5-(3-трет-Бутиламино-2-оксипропилокси)-(1Н)(ЗН)-хиназолин-2,4-дион,
т.пл. 271-275С, т.пл/гидрохлорида 298-305°С (с разложением). Выход 77% от теоретического).
В-. 7-(3-трет-Бутиламино-3-оксипро пилокси)-2(ЗН)-бензоксазолон, гидрохлорид которого плавится после перекрнстал- лизании из смеси метанола-ацетона при 221-224 С. Выход 81% от теоретического.
Г. 5-( З-Изопропиламино-2- ксипро-
пилокси)-1,2,3,4-тетрагидро-2,З-диоксохиноксазолин, гидрохлория которого плавятся при 290-294°С с разложением. Выход 89% от теоретического. iS Формзгла изобретения Способ получения этерифнцированных оксибензодигетероцйклов формулы -г Ид-ни-tttj- СН tHj - о где 5 - незамещенный низший алкия с 3-5 атомами углерода, или замешенный в фенильной часги низшим алкнлом или низшей алкоксигруппой, содержащими каждый до 7 атомов углербШ.оксийли метйлёндиокснгруплой, галогеном и/или карбамоилом, N глизщим алкилкарбамоилом или 14, -динизшим алKitiiкарбамоилом, содержащими каждый до 7 томов угдерода в алквльной груп пе, замещенный фенилом .низший К{Ш или ЬксийявзщеЙ аякип, содержащие каж дый 3-5 атомов углерода в низшей ал. кильной группе, прет:ем заместителей в фениле может быть , и они могут быть либр Ьдинакрвые, либо йзлйчные, Рп - означает группу формулы 1а р« /г,Ъ где R. означает остаток фо131Мулы NtRp- или -0-, причем R пренстёвл ет собой водород МИй низший eaiKm, со держащий до 7 атомов углерода, остаток формулы -СН„ или, есяги R ./означает K-(R4)-i остаток формулы -С(О)- 1 П- о или 1, причем группа формуы 1а, где П 1, может быть связана карбонилгруппой карбамоилгруппировки ибо через группу R или через группу , или их солей, или рацематов, или оптнчески активных антиподов, отличащийся тем, что соединение формулы 11 CHi Xi-СН,-6НX, подвергают взаимодействию с соединением формулы 1П -- vv С ; - - . или его солью, где одна из групп Х иди X J обозначает реакиионноспособную этер 4)ицированную в сложный. эфир гидроксвпы ую группу, а другая обозначает первЫную awiaHorpymiy, - , Х обозначает оксйгруппу щи где Х и Х- вместе означают эпоксигруппу и Х„ обозначает первичную аминогруппу, и полученное соединение формулы (I) вьщеляют в свободном виде или в виде соли, или раиемат1а, или оптически активных антиподов. Источники информации, принятые во внимание при эксперт е 1. Вголер К., Пирсон Д. Органические сщтезы. Изд. Мир, М., 1973, ч. t, с. 529.
