Способ получения производных морфолина Советский патент 1976 года по МПК C07D295/00 

уголь, предпочтительно в разбавителе или растворителе. Каталитический гидрогенолиз обычно ведут при температуре окружающей среды и атмосферном давлеиии. Для ускорения реакции процесс предпочтительно ведут в присутствии кислого катализатора, наиример соляной кислоты.

Особенно пригодным значением Ri является водород или феноксикарбонил.

Особенно подходящими зиачениями Rg, Rs или R4 являются атом водорода, хлора или фтора, либо метил, этил, н-пропил, изопропил, трифторметил, метокси-, этокси-, к-пропокси-, изопропокси, н-бутокси-, егор-бутокси-, tt-пенТПЛОКСИ-, н-гексилокси-, н-октилокси-, феиоксигруппа, метоксикарбоиил, бензоил или фенил.

Предиочтительная группа соединений формулы I включает те из них, у которых Ri, Ra и R4 обозначают водород.

Особенно предпочтительными соединениями фЬрмулы I являются те из них, у которых RI, Rs и R4 - водород, а R2 - этокси-, н-проПОКСИ-, изоцропокси-, 0гор-бутокси- или феноксигруппа.

Подходящей солью производного морфолипа согласно данному изобретению является, например хлоргидрат, бромгидрат, фосфат, сульфат или цитрат, ацетат, оксалат, метансульфонат, толуол-л-сульфонат, тартрат, малеат, глюконат или резинат.

Производное морфолина, согласно изобретению, имеет асимметрический атом углерода, отмечеиный цифрой 2 в выщеуказанной формуле I и соответственно такое соединение можно выделять в виде рацемата или в виде двух оптически активных (R)- или (S)-изомеров, причем расщепление рацемата осуществляют известными приемами, например дробной кристаллизацией смеси диастереоизомерной соли - аддукта с кислотой, с оптически активной кислотой. В таком процессе также может использоваться оптически активное промежуточное соединение формулы II, которое само подвергалось расщеплению обычными методами.

Исходный продукт формулы И может быть получен при взаим-одействии соединения формулы III с соединением формулы IV

-«IVQ

Xj

мТ

R-.

где Rs означает а-аралкил.

Изобретение далее поясняется, но не ограничивается следующими примерами.

Пример I. Раствор 2,0 г дихлоргидрата 4 - бензил-2-(2 - этоксианилин) - метилморфолина в 50 мл метанола встряхивают в атмосфере водорода в присутствии катализатора 5% палладия на угле до тех пор, пока не абсорбируется молярный эквивалент водорода. Раствор фильтруют, метанол испаряют.

осадок растворяют в воде, а полученный таким образом раствор превращают в основание разбавленным раствором едкого натра. Полученную смесь экстрагируют серным эфиром (3X100 мл), а эфирный раствор сушат над MgS04, фильтруют и обрабатывают эфирным раствором щавелевой кислоты. Осажденный оксалат подвергают перекристаллизации из ацетона, получая оксалат 2-(2-этоксианилинометил) - морфолина с точкой плавления 157°С. Соответствующий хлоргидрат имеет точку плавления 180-182°С после перекристаллизации из этанола, а малеат имеет точку плавления 143-145°С после перекристаллизации из метанола-этилацетата.

Дихлоргидрат 4 - бензил - 2 - (2-этоксианилин) - метилморфолина, используемый в качестве исходного продукта, можно получать

следующим образом.

Смесь 14,0 г 2 - этоксианилииа и 18,6 г 4бензил - 2 - толуол - л - сульфоиилоксиметилморфолина перемешивают и нагревают в паровой бане (95°С) в атмосфере азота в течеиие 24 час. Смесь охлаждают и добавляют сериый эфир. Образующееся твердое вещество собирают и подвергают кристаллизации из этилацетата, получая толуол-л - сульфонат 4 - бензил - 2 - (2-этоксианилин) - метилморфолипа с точкой плавления 127°С. Соль толуолсульфокислоты превращают в соответствующий Дихлоргидрат добавлением разбавленного раствора едкого натра и экстракцией основания серным эфиром (3X200 мл). Эфирпый экстракт промывают водой, высущивают над безводным сульфатом магния, а затем фильтруют и обрабатывают эфирным раствором соляной кислоты. Дихлоргидрат 4 - бензил - 2 - (2 - этоксианилин)-метилморфолина плавится при 226°С после кристаллизации из метанола-этилацетата.

4 - Бензил - 2 - толуол-л-сульфонилоксиметилморфолин, используемый в качестве исходного продукта, можно получать следующим образом.

К раствору 118,8 г 4 - бензил - 2 - оксиметилморфолина в 250 мл сухого пиридина добавляют постепенно 120,2 г хлористого толуол - л - сульфонила при температуре 18- 25°С. Смесь перемешивают в течение 20 час при температуре окружающей среды (около 20°С), и удаляют пиридин при пониженном давлении. Остаток разбавляют водой, смесь

подщелачивают раствором едкого натра, и продукт затем экстрагируют серным эфиром. Эфирный раствор высущивают пад MgSO4 и фильтруют, эфир выпаривают, а остаток - твердое вещество кристаллизуют из циклогексана или петролейпого эфира (т. кип. 60- 80°С), получая 4 - бензил - 2 - толуол-л-сульфонилоксиметилморфолин; т. пл. 78-79С.

Пример 2. Повторяют способ, описанный в первой части примера 1, за исключением того, что вместо дихлоргидрата 4 - бензил - 2 (2 - этоксианилин) - метилморфолина используют соответствующий дихлоргидрат N - бензиланилинометилморфолина. Таким образом получают соединения, приведенные в табл. 1.

Таблица 1

н

Исходные продукты, используемые в вышеуказанном способе, можно получить, повторяя способ, описанный во второй части примера 1 и используя в качестве исходного проДихлоргидрат

Моногидрат дихлоргидрата

Пример 3. Повторяют способ, описанный в первой части примера 1, за исключением того, что вместо дихлоргпдрата 4 - бензил - 2 (2 - этоксианилин) - метилморфолина в качестве исходного продукта используют соответствующую соль 4 - бензиланилинометилморфолина. Таким образом получают соединения, приведенные в табл. 3.

Исходные продукты, используемые в выщеуказанном способе, можно получать, повторяя способ, описанный во второй части примера 1 Н используя вместо 2 - этоксианилина эквива/leHTHoe количество соответствующего замещенного анилина. Для некоторых соединений реакцию проводят в кипящем ксилоле в течение двух даей,

дукта вместо 2 - этоксианилина эквивалентное количество соответствующего замещенно5 го анилина. Таким образом, получают соединения, приведенные в табл. 2.

Таблица 2

хО.

-у

OHgPli

Точка

Растворитель

ь

плавления, рекристаллизации

°С

222

Метанол-этилацетат 236 219

233

Таким образом получают соединения, приведенные в табл. 4.

Пример 4. Раствор 9 г хлоргидрата 4 бензил - 2 - (N - феноксикарбониланилин)метилморфолина в 75 мл воды и 200 мл этанола встряхивают в атмосфере водорода в присутствии катализатора-палладий на древесном угле (0,5 г; 5%) до тех пор, пока не закончится абсорбция водорода. Катализатор отфильтровывают, фильтрат затем упаривают, получая белый осадок, который перекристаллизовывают из метанола-эфира. В результа те получают хлоргидрат 2 - (N - феноксикарбониланилин) - метилморфолина с точкой плавления 179-18ГС,

Хлоргидрат 4 - бензил - 2 - (N-феноксикарбониланилин) - метилморфолина, используемый в качестве исходного продукта, можно получать следующим образом.

К раствору 8,1 г 4 - бензил - 2 - анилинометилморфолина в 50 мл толуола и 2 мл гек;аметиленфосфорамида добавляют 8 мл фе илхлорформната. Образующийся белый осаIOK не растворяется при кипячении смеси с обэатным холодильником в течение 4 час. 10,15 г твердого вещества кристаллизуют из этанола, в результате чего получают хлоргидэат 4 - беизил - 2 - (N - феноксикарбоииланитин) - метилморфолина; т. пл. 248-250°С.

Пример 5. Раствор 5 г дихлоргидрата (2S) - 4 - бензил-2- (2 - этоксианилин) - ме илморфолина в смеси 50 мл этанола и 5 мл юды встряхивают в атмосфере водорода с каализатором-палладием на угле (0,5 г; 5%) Ю тех пор, нока не прекращается абсорбция юдорода. Катализатор отф ильтровывают и )ильтрат выпаривают при пониженном давгении. Получают гигроскопическое твердое ещество - дихлоргидрат (2S) - 2 - (2-это:сианилин) - метилморфолина. Дихлоргидрат )астворяют Б 100 мл воды, раствор превращаТаблица 3

IvHCHo-rO

ют в основание с помощью раствора едкого натра и экстрагируют серным эфиром (2Х XI00 мл). Эфирный экстракт высушивают над iNa2SO4, фильтруют и фильтрат затем осторожно титруют эфирным раствором хлористого водорода, получая хлоргидрат (2S)2 - (2 - этоксианилин) - метилморфолина; т. пл. 158-159°С (после перекристаллизации из этанола); - 2,2° (с, 4 в метаноле). Дихлоргидрат (2S) - 4 - бензил - 2 - (2этоксианилин) - метилморфолина, используемый в качестве исходного продукта, можно получать следующим образом.

К раствору 18,1 г 4 - бензил-2-(толуол-/гсульфонилокси) - метилморфолина в 100 мл метанола добавляют раствор 16,0 г (-j-) - толуол - п - сульфонилглютаминовой кислоты в 50 мл метанола, и смесь кристаллизуют в течение 12 час. Смесь фильтруют, остаток (18,3 г) нерекристаллизуют из 150 мл метанола, получая соль (+) - толуол - п - сульфонилглютаминовой кислоты (2S) - 4 - бензил - 2 - (толуол - п - сульфонилокси) - метилморфолина (14,0 г); т. пл. 184°С. Эту соль перемешивают со смесью 2 н. едкого натра

Таблица 4

j,0-MCH3 j

т

ен..рк

Таблица 5

RI

-N-CH2-f

.-СТ

Ч н и серного эфира. Эфирный слой отделяют, высушивают и эфир отгоняют, получая оптически чистый (2S) - 4 - бензил - 2 - (толуол - псульфонилоксн) - метилморфолин в виде масла, из которого получают хлоргидрат с точкой плавления 150°С; +19,4° (с, 5 в метаноле) . Смесь 5,5 г (2S) - 4 - бензил - 2 - (толуол-«сульфонилокси) - метилморфолина и 10 г офенетидина нагревают при 95-100°С в атмосфере азота в течение 18 час. Полученную такнм образом густую смолу охлаждают и промывают 250 мл серного эфнра, а затем встряхивают с 250 мл серного н разбавляют раствором едкого натра (250 мл; 8%). Эфнрный раствор промывают водой (2Х XlOO мл), высушивают над Na2SO4, фильтруют и фильтрат затем обрабатывают эфирным раствором хлористоводородной кислоты. Осажденный дихлоргндрат кристаллизуют из смеси метанола-этнланетата, получая дихлоргидрат (2S) - 4 - бензил-2-(2-этоксианилин) - метилморфолнна; т. пл. 232-234°С (с разлол еннем); +34,1 (с, 4 в метаноле). Пример 6. Повторяют способ, описанный в первой части примера 5, за исключением того, что вместо соответствуюш:его (2S) - изомера используют дихлоргидрат (2R) - 4 - бензил - 2 - (2 - этоксианилин) - метилморфолина в качестве исходного продукта. Таким образом получают хлоргидрат (2R) - 2 - (2 этоксиаиилин) - метилморфолина; т. пл. 158- 159°С; ,+1,8° (с, 4 в метаноле). Дихлоргидрат (2R) - 4 - бензил - 2 -(2этоксианилин) - метилморфолина, используемый в качестве исходного продукта, можно получать следуюгцим образом. Метанольный раствор, оставшийся после отделения (S) - изомера соли (+) - толуолп - сульфонилглютаминовой кислоты от 4 бензил - 2 - (толуол - п -сульфонилокси) - метилморфолина в примере 13, концентрируют до небольшого объема, и к этой смеси добавляют 2 н. едкий натр с целью выделения (R) обогащенного основания. Последнее экстрагируют серным эфиром, раствор промывают, высушивают и упаривают до получения маслянистого вешества. Это вешество растворяют в 30 мл этанола, и к раствору добавляют раствор (+) - О,О - дибензоилвинной кислоты (10,5 г) в 20 мл этанола. Смесь кристаллизуют в течение 12 час, фильтруют и остаток перекристаллизуют из 100 мл этанола, получая в результате соль (+)-О,О - дибензоилвинной кислоты (2R) - 4 - бензил - 2 (толуол - п - СУЛЬФОНИЛОКСИ) - метилморфолина; т. нл. 160°С. Из нее обычным способом обработкой едким натром получают оптически чистый хлоргидрат (2R) - 4 - бензил - 2 (толуол - п - сульфонилокси) - метилморфолина в виде масла; т. пл. 50°С; -19,4 (с, 5 в метаноле). Повторяют способ, описанный в третьей части примера 5, используя хлоргидрат (2R)4 - бензил - 2 - (толуол - п - сульфонилокси)метилморфолина вместо соответствующего (2S) - изомера. Таким образом получают дихлоргидрат (2R)-4 - бензил - 2 - (2-этоксианилин) - метилморфолина в виде масла; т. пл. 232-234°С (разложение); а -38,7° (с, 4 в метаноле). Пример 7. Повторяют способ, описанный в первой части пример 5, за исключением того, что вместо соответствующего 2 - этоксианалога в качестве исходного продукта используют дихлоргидрат (2S) - 4 - бензил - 2 - (2 - ппропоксианилин) - метилморфолина. Таким образом, получают хлоргидрат (2S) - 2 -(2-ппропоксианилин) - метилморфолина с точкой плавления 154-156°С после перекристаллизации из этанола-эфира; а -0,6° (с, 2,5 в метаноле). Дихлоргидрат (2S) - 4 - бензил-2-(2 - ппропоксианилин) - метилморфолина, используемый в качестве исходного продукта, можно получить, используя 2 - л - пропоксианилин вместо о-фенетидина и осуществляя реакцию в кинящем ксилоле в течение 18 час. Таким образом, получают дихлоргидрат (2S) - 4 бензил - 2 - (2-«-пропоксианилнн) - метилморфолина; т. пл. 192-195°С (после перекристаллизации из .этанола-этилацетата); +37,4° (с, 2,5 в метаноле). Пример 8. Повторяют способ, описанный в первой части примера 6, за исключением того, что вместо соответствующего 2 - этоксианалога в качестве исходного материала используют дихлоргидрат (2R) - 4 - бензил-2(2 - п - пропоксианилин) - метилморфолина. Таким образом, получают хлоргидрат (2R)-2(2 - я - пропоксианилин) - метилморфолина; т. пл. 152-154°С; aj +0,54°С (с, 2,4 в метаноле). (2R) - 4 - бензил - 2 - (2-я-нропоксианилин) - метилморфолин, используемый в качестве исходного продукта, можно получить, повторяя снособ, описанный в третьей части нримера б, используя 2-я - пропоксианилин вместо о - фенетидина, и осуществляя реакцию в кипящем ксилоле в течение 18 час. Таким образом получают (2R) - 4 - бензил-2(2 - н - пропоксианилин) - метилморфолин; т. пл. 192-195°С (после перекристаллизации из этанола-этилацетата); -37,5° (с, 2,5 в метаноле). Пример 9. Используя в качестве исходного реагента соответствующее производное 4 - бензиланилинометилморфолина и следуя методике, онисанной в первой части примера 1, получены соединения, приведенные в табл. 5. Используя в качестве исходного реагента вместо 2 - этоксианилина эквивалентное количество соответствующим образом замещенного анилина и в остальном случае описанной во второй части примера 1 методике, приготовлены исходные реагенты для рписанного процесса,

Формула изобретения

«г 1Я

,0.

,:Y

N 1

В виде рапемата или R- или S-изомера, где RI - водород или арилоксикарбонил, содержащий не более 11 атомов углерода;

R2, Нз н R4 могут быть одинаковыми или различными, означают водород, атом галогена или алкил с 1-6 атомами углерода, галоидалкил с 1-3 атомами углерода, алкоксигруппу с 1 -10 атомами углерода, алкоксикарбонил, содержащий не более б атомов углерода, ароил, содержащий не более 11 атомов углерода, арил или арилоксигрупиу, содержащую ие более 10 атомов углерода, или их солей, отличающийся тем, что соединение формулы II

R

где RI, R2, Rs и R4 имеют выщеуказанные значения, а

Rs - а - аралкил, содерл ащий не более 11 атомов углерода,

в виде рацемата или (R)- или (S)-изомера, или его соль, повергают каталитическому гидрогенолизу, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли, в виде рацемата или (R)- или (S)-изомера.

5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что для иовышеиия скорости ироведения реакции, процесс ведут в присутствии кислого катализатора, иапример соляной кислоты.