Способ получения производных 3-алкиламин-1-(2-хлор-3,5-диметоксифенокси)-2-пропанола или их солей Советский патент 1986 года по МПК C07C217/34 A61K31/138 A61P9/00 A61P9/06 

Изобретение относится к способу получения новых производных амино- пропанолов общей формулы

сььо С1

СНзб

0-CH Cli-CH2-NH-H

он

где R - СН(СНз)2-или С(СН,)з-группа,

или их солей, обладающих -блокирующей адренергической активностью.

Целью изобретения является способ получения новых производных ами- нофеноксипропанолов, обладающих более высокой Jb-блокирующей активностью.

Пример 1 „ Получение хлор- гидрата 1 - (2-хлор-3,5- диметоксифенок си)-3-трет -бутиламин-2-пропанола (соединение NCRL 41058).

2-Хлор-3,5-ДимeтoкcифeнoлJ в раствор, поддерживаемый при температуре, равной ЗЗ-АО с, образованный 75 г (0,487 моль) 3,5-диметоксифенола и 400 мл СС1, вводят порциями в течение 2,5 ч 70,5 г (0,528 моль) N-хлорсукцинимида. Затем проводят нагревание в течение 0,25 ч при температуре, примерно равной 70 С. Образовавшийся осадок удаляют фильтрованием, после чего высушивают его при пониженном давлении. Таким образом, полученный остаток выпаривания очищают путем дистилляции в вакууме, а дистиллят промывают водой. Получают 56,5 г (выход: 61,65%) 2-хлор- 3,5-диметоксифенола. Т.пл. 57 с.

1 - (2-Хлор-3,5- диметоксифенокси) - 2,3-эпоксипропан. Нагревают до 115°С в течение 4 ч раствор 40 г (0,212 моль) 2-хлор-З,5-диметоксифенола в 133 мг (1,697 моль) эпи- хлоргидрина в присутствии 0,25 мл гтридина. Доводят реакционную среду до сухости, растворяют остаток в эти.лацетате и последовательно промывают этилацетатную фазу едким натром и водой. После высушивания на безводном сульфате натрия и выпаривания растворителя получают густое коричневое масло. Это масло очищают путем кристаллизации в изопропаноле с получением 36,5 г (выход:70,4%) 1-(2- хлор-3,5-диметоксифенокси)-2,3-эпок- сипропана, имеющего вид порошка каш- таново-шоколадного цвета. Т.пл.

NCRL 41058. Нагревают при кипении в течение 1 ч раствор 36 г (0,147 моль) 1-(2-хлор-З,5-диметокси- фенокси)-2,З-эпоксипропана и 107,5 г

(1,472 моль)трйТ, -бутиламина в

150 мл безводного этанола. Доводят реакционную среду до сухости и очищают таким образом полученный остаток путем кристаллизации в диизопропиловом простом эфире с получением 37 г 1-(2-хлор-З,5-диметоксифенокси) -3-Tpet. -бутиламин-2-пропа- нола, 1-1меющего вид бежевого порошка, Т. пл. 85°С,

Полученное свободное основание обрабатывают при кипячении в безводном этаноле солянокислым этанолом. Образуется осадок, который выделяют. Получают 36,3 г (выход 69,75%)

CRL 41058, которьй имеет вид светло- бежевого порошка, растворенного до 12,5 г/л в воде. Т.пл. 21б С.

Пример 2. Получение хлор- гидрата 1-(2-хлор-З,5-диметоксифенокси)-З-изопропиламин-2-пропанола (соединение NCRL 41045).

Действуя аналогично примеру 1 однако, заме.няя при этом рет-ду ил- амин на изопропиламин, получают

CRL 41045. Т. пл. 206°С.

Токсичность. Для самцов мышей при введении внутрибрюшинно LDo (не- с.мертельная максимальная доза) составляет более 64 мг/кг, а (доза,

при которой 30% животных погибло) составляет примерно 128 мг/кг.

Изучение J -блокирующей активности. Общее поведение и реактивность. Животные были подвергнуты наблюдениям до, по Истечении 15, 30 мин, по истечении 1, 2, 3 и 24 ч после введения соединения CRL 41058 внутрибрюшинно.

Результаты следующие. У мьшей: дозы в 0,5, 2, 8 мг/кг не вызывают чистых симптомов, доза в 32 мг/кг приводят к переменчивому успокоению (у 2 животных из 3) и скоропреходящему успокоению (30 мин), к одышке (.у 2 животных из 3) в течение 15- 30 мин.

У крыс: дозы в 0,25, ,1 и 4 мг/кг не вызывают чистых симптсчюв, доза

в 16 мг/кг вызывает иеус;тойчнрое успокоение (30 мин) и подапляет дыхание (у 2 животных из 3) в теь ение 30 мин.

Изучение сердечно-сосудистых свойств.

Анестезированная собака. Три собаки (средний вес 13,6 кг) были анестезированы нембуталом, затем им ввели соединение CRL 41058 внутри- дуоденально в количестве 0,5, 1, 2,5 5, 10 мг/кг. Измеряют артериальное давление,сердечную частоту,артериальный бедренный дебет, артериальный позвоночный дебет, ректальную температуру и замечают окраску кожи и окраску желчи, полученной путем катетеризации желочного протока после пузырной лигатуры.

Соединение CRL 41058 вызывает замедление ритма сердца при дозе от 0,5 мг/кг без какого-либо четкого воздействия на артериальное давление Оно не является сосудорасширяющим. Повышение бедренного дебета проявляется только на одной собаке из трех исследуемых, у которых сравниваемый дебет низок (25 мл/мин). У двух других собак дебет снижается. Ректальная температура и кожная Температура изменяется незначительно. Окраска кожи и цвет желчи не изменились.

Эффект тестируемого изопреналина после кумулятивной дозы в 19 мг/кг CRL 41058 значительно уменьшился: г/кг изопреналина вызвали изменение артериального диастолического давления до 119 мм рт.ст. вместо 48 мм рт.ст., а сердечная частота изменилась до 110 ударов/мин против 245 ударов/мин на сравниваемом,, У двух собак, доза изопреналина которым была повьшена до 100 Мг/кг, та- хикардирующий эффект (при этой дозе) ниже тахикардирующего эффекта при дозе изопреналина, сравниваемого в 0,3jUr/Kr.

Гипертония с норадреналином также уменьшилась: пр:-- дозе в lyUr/Kr нор- адреналина систолическое артериальное давление изменяется до 221 мм рт.ст. вместо 280 мм рт.ст. у сравниваемого животного.

Изолированные предсердия морских свинок, 5 изолированных правых предсердий морских свинок были спользова- ны для определения pAj соединения CRL 41058 по отношению к хронотропно- му эффекту изопреналина; после 15-минутного контакта среднее значение pAj составляет 8,2110,272.

, ,

1223841

По предсердиям также оде- - нивают инотропное действие и хроно- тропное действие соединения CRL 41058; никакое среднее не могло быть сдела- 5 но, концентрации и порядок введения концентраций изменялись. Соединение

CRL 41058 обладают эффектом ино и хроно , который имеет максимум на первой использованной концентрации, какой бы она не бьша (З Ю - 10 М). И наоборот, если, например, концентрация в 10 М, введенная после нижних концентраций, которые были стимулирующими, то эта концентрация в 10 М является ино и хроно (это явление позволяет предположить освобождение катехоламинов).

Анестезированная крыса. Крысы с нормальным артериальным давлением были подвергнуты анестезии внутривенно (в/в) с помощью пентобарбитала (75 мг/кг в/в) и с помощью атропина (1 мг/кг в/в). Измеряют каротидное артериальное давление, их сердечную частоту по интегрированию артериального давления. Осуществляют катетеризацию яремной вены для инъекций, В случае необходимости анестезию проводят путем подкожного введения пенто- барбитала.

Определение эффективной / -блокирующей дозы. 3 крысы получают соединение CRL 41058 внутривенным инъек- тированием, при этом дозы составляют: 0,3, 1, 3, 10 и возможно 30 мг/кг. Определяют дозу, которая блокирует тахикардию при введении В.В. 0,03- 0,3jUr/Kr изопреналина (доза, необходимая для повьш ения частоты сердца от 30 до 50 ударов/мин). Находят, что искомая доза составляет 1 мг/кг. Б.В.

Продолжительность Jb -блокируюп1его ействия, 5 крыс получают 1 мг/кг соединения CRL 41058, введенного внутривенным путем. Отмечают, что иастолическое артериальное давление не изменяется, его значение остается близким 91 мм рт.ст., и частота уда- ров сердца за 5 мин составляет от 345 до 290 ударов/мин (1ши - 16%), максимальная брадикардия достигнута за 20 мин: 280 ударов/мин (юти - 19%). Через 90 мии частота ударов сердца составляет 307 ударов/мин (или - 11%).

Кроме того, доза в О,03yWг/кг в/в пзолропеналина вызывает: артериальное давление от 91 до 65 мм

рт,ст, (или 26 мм рт.ст.), после 1 мг/кг в/в соединения CRL 41058 изменение артериапьногр давления составляет +8 мм рт,ст. (-69% по отношению к изменениям сравниваемого) за 5 мин и в течение 2 ч наблюденийj частота ударов сердца от 345 до 384 ударов/мин (или +39 ударов/мин); тахикардия, в основном заторможенная соединением CRL 41058 в течение 5 мин, восстановила на 50% свое значение за 20 мин| значение тахикардии было восстановлено на 92% за 60 мин.

3 крысам сравниваемым, был введен физиологический раствор вместо исследуемого соединения, при этом отметили: артериалйное давление осталось постоянным; гипотония при изо преналине снизилась на 40% во время опыта и частота сердечных ударов снизилась до 28 ударов/мин в результате инъекции нембутала, необходимой для поддержания анестезии; тахикардия при изопреналине осталась постоянной в течение 2 ч наблюдений.

Разбуженная крыса. 6 крыс с врожденной гипертонией с помощью имплантированного бедренного артериального катетера получили соед1;1нение CRL 41058 в количестве 20 мг/кг в/в.

Артериальное давление проходит от 191 до 167 мм рт.ст. за 6 ч (-13%; показательные статистические изменения) . Частота ударов сердца за 5 мин снизилась от 382 до 322 ударов/мин (159%; показательные статистические изменения); максимальная брадикардия, достигнутая за 2 ч.

Составитель Л, Иоффе Редактор Р.Цицика Техред и.Верес Корректор Л.Пилипенко

Заказ 1729/62 Тираж 379 Подписное ВНШПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб,, д. 4/5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

305 ударов/мин, (или - 20%; показательное статистическое изменение), она затем снизилась так, что к 7 ч

достигла 322 ударов/мин, (или - 15%; показательное статистическое изменение) .

По истечение 24 ч лосле введения соединения CRL 41058 замечают, что

артериальное давление восстановило значение сравниваемое, частота ударов сердца егце составила 330 уда- ров/1 вдн (или - 13%; показательное статистическое изменение),

Заключение, Из указанных примеров следует, что соединение NCRL 41058 является очень хорошим р-блокирующим агентом, те же данные активности получены и для соединения CRL 41058.

Клиническое опробование подтвердило, что jb-блокирующее действие указанных соединений благоприятно для человеческого организма при ежедневной дозе 40-50 мг (распределенной на 2 или 3 приема) в течение 2-6 недель,

Соединения, полученные предлагаемым способом, сравнивались,со струк-i

турными аналогами-ацебуталолом и ла- беталолом (известными 6-блокаторами).

Описываемые соединения уменьшают и блокируют тахикардию в дозе 13i 3,1 мкг/кг, что показательно отлично

от дозы структурных аналоговэ которая составляет 43il2,1 мкг/кг, т.е. соединения по предлагаемому способу являются более активными; чем их структурные аналоги.

Способ получения производных 3-алкиламин-1-(2-хлор-З,5-диметокси- фенокси)-2-пропанола общей формулы С1 СНзО O-CH -CH-CH -NH-R ОН .где R - СН(СНз)2-или С(СН),группа, или их солей, о тличающийс я тем, что 2-хлор-З,5-диметокси- фенол формулы С1 подвергают взаимодействию с эпихлор- гидрином при соотношении 1:8 в присутствии пиридина при нагревании до 115°С с последующей обработкой полученного эпоксида формулы ci О-Ш -Ш-Ш снзО о амином общей формулы NHjR, где R имеет значения, указанные выше, при кипячении в соотношении 1:10 в низшем спирте, содержащем от 1 до 3 атомов углерода. i W кэ 1C со 00 ij: