Соли производных 1,2,4-оксадиазолин-5-она проявляющие свойства регуляторов деятельности сердечно-сосудистой системы Советский патент 1984 года по МПК C07D271/06 

эо

:п Изобретение относится к новьлм био логически активным соединениям - соля производных 1,2,4-оксадиазолин-5-он общеЛ формулы г4ж:: Кг сн-сн Rj If он 7 где Н -.фенил, 3,4-диметоксибенэил бензил; R. - водород, 3,4-диметоксибенR- - водород, метоксигруппа, проявляющие свойства регуляторов деятельности сердечно-сосудистой си ref-ftj. Известны замещенные 1,2,4-окса-диазолин-3-оны, которые могут найти применение в сельском .хозяйстве . Целью изобретения является расши рение арсенала средств воздействия на живой организм, проявляющих свой ства регуляторов деятельности сердечно-сосудистой системы. Поставленная цель достигается .солями производных 1,2,4-оксадиаэолин-5-она общей формулы (l), проявляющие свойства регуляторов деятель ности сердечно-сосудистой системы. Соединения общей формулы (I обл дают сильным периферийным сосудорас ширяющим действием и оказывают очен благоприятное действие на кровообра щение конечностей. Кроме того, они действуют на функции сердца, облада очень значительным антиаритмичным и антиаигинозны / действием. Соединения общей формулы (I) могут быть применены в фармакопее в ви де препаратов, содержащих эффективное вещество, а также инертные твер дые или лсидкие, неорганические или органические носители. Препараты изготавливают известньми методами, применяемыми при изготовлении ле,кареТВ „ Препараты могут находиться в вид таблеток, драже, растворов, эмульсии и т.д. Содержание эффективного вещества в препаратах может изменяться в аир ких пределах и лежать в интервале 0,005 - 90а, Ежедневная доза эффективного вещества может изменяться в широком интервале и зависит от возраста, веса и состояния больного, кроме то го от вида готового препарата, а также активности соответствующего в щества. Ежедневная доза составляет, как правило, 1-500 мг/кг. Эти данные имеют ориентировочный характер и в зависимости от требонаний каждого отдельного случая и врачебных предписаний могут отклоняться в ту или иную сторону. Опыты с животными проводились в каждом случае с соответствующими солями. Пример 1, К тепловому раствору 5,1 г 3-фенил-1-{З-хлор-2--оксипропил ) -Д-1, 2 , 4-оксадиаэолин-5-она и 4,0 г 6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолина в 30 мл горячего абсолютного этанола в течение одного часа прикапывают 7,5 мл 10%-ного водного раствора гидроокиси натрия. Реакционную смесь вьщерживают еще в течение часа при температуре кипения, после чего смесь охлаждают и разбавляют водой. Получают 6,3 г З-фенил-4- 3-( 6,7-ди-метокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохино лил )-2-оксипропил -Д -1,2,3,4-оксадиазолин-5-она. Tf, 159-161 С (из абсолютного этанола) ВЕЛЧИСЛВНО, %: С 64,22; Н 6,12; и 10,21. С22«2,,Найдено, %: С 64,57; Н 6,41; К 9,90, Соль-гидрохлорид продукта получают в метанольном растворе добавлением солянокислого метанола. Соль гидрохлорид плавится при 2102-13°С. Анализ Hj Cl -ijOу. Вычислено, %: С1 7,92 Найдено, %: С1 7,88. Пример 2. К2,18г 3-фенил 4- ( 2, 3-эпокси-пропил ,2 , 4-оксадиазолин-5-она добавляют 20 мл абсолютного этанола и 2,0 г 6,7-диметокси-1,2,3, 4-тетрагидро-иэохинолина. Реакционную смесь кипятят в течение часа при темгефатуре кипения флегмы. После охлаждения смесь разбавляют водой. Получают 3,42 г З-феиил-4- З-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолил)-2-оксипропил -й -1,2,3,4-оксадиазолин-5-он. , Продукт идентичен с продуктом,полученным согласно примеРУ 1 Действие, оказываемое на систему кровообращения соединение.м определено на наркотизированных собаках (нембутал 25 мг/кг внутрнвенно) С весом 10-20 кг. Грудная клетка животных вскрыта и во время исследования применена проводимая в течение всего времени искусственная распирация. Минутный объем сердца измерен с помощью никотрона 376 электромагнитного измерительного инструмента потока крови, при этом головка измерителя была положена на аорту и артерию головы и вокруг артерии феморалис. Результаты приведет, в табл.1. Соединение снижает при примене указанных в табл.1 доз периферийн сопротивление на (mit) 40.63 или 69%. Доза в 1 мг/кг внутривенно сни жает кровяное давление наркотизированных собак на 19%. Сое динение, введенное внутривенно оказывает антиангинозное действие таких же порядков, как папаверин при моделированной ангине у крыс, .вызванной гландуитрином. При дозе ,1 мг/кг внутривенно соединение по вышает минутный объем сердечной мышцы у наркотизированных собак на 10& ,коронарный поток на 39% и сни ет коронарное сопротивление на 28% . Пример 3. Таким же спосо как описано в примере 2, в резуль те взаимодействия З-фенил-4-(2,3эпоксипропил),2,3,4-оксадиаз лин 5-она с 1,2,3,4-тетрагидро-па паверином получают гидрохлорид 3нил-4-3- l-(3,4-диметоксибензил)-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолил-2-оксипропил -4-оксадиазолин-5-она. 218-220°С (из 96%-ного эта нола ) . Вьтчислено, %: С 62,25; Н 6,07; N 7,03; С1 5,93. Сз, H feClFUO Найдено, %: С 61,98; Н 6,30; И 6,77; С1 5,83. -Антиаритмическое действие; соединения определено на основании действия, оказываемого на электрофибриллярный отек мьапцы предсердия и сердца. Исследования проводили на наркотизированных кошках. Результаты приведены в табл.2. ,,Таблица Соединение Электро-фабриллярный отек, ED, мг/кг

Предсердие Сердце

Действие соединений примеров 3 и 4 на систему кровообращения определялось на кошках под наркозом. Подопытным ЖИВОТЫ - вскрывали грудную клетку и в ходе опыта применяли искусственное дмхание. Действие соединений определяли так, как

это описано в приме зе 2. Пример 4. Таким же способом, как описано в примере 2, в результате взаимодействия З-бензил-4-{З-хлор-2-оксипропил),2,3,4-оь.Садиазолин-5-она с 1, 2,3, 4-тетрагидро-изохинолином получают гидрохлорид З-бензил-4- з-(1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолил)-2-оксипропил - -Д -1,2,4-оксадиазолин-5-она. пл 194-197 С (после перекристаллизации из 96%-ного этанола). Вычислено, %: С 62,76; Н 6,02f N 10,46; С1 8,82 Сг, H.ClH-jOНайдено, %: С 63,18; Н %,13| К 10,18; С1 8,75 Пример 5. Таким же способом, как описано в примере 2, в результате взаимодействия 3-(3,4-диметокси-бензил)-4-(З-хлор-2-оксипро пил)-л -1,2,4-оксадиазолин-5-она с 1,2,3,4-тетрагидро-изохинолином получают гидрохлорид 3-(3,4-диметокси-бензил)(1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолил)--2-окси-пропил - ,2,4-оксадиазолин-5-она. Т (из 96%-ного спирта). Вы шслено, %: С 59,80; Н 6,11; N 9,10; С1 7,68 Ca HjgClN.Oj Найдено, %: С 60,01; Н 6,20; N 8,79; С1 7,90. При дозе 1 м1/кг соединение снижает тотальное периферийное сопротивление наркотизированных собак на 41%. При дозе 2 мг/кг внутривенно у крыс соединение сбивает повышение Т-волны, вызванное гландуитрином,на 53,9%.Относительная активность соединения считания на папаверин ,составляет 1,29. При дозе 1 мг/кг внутривенно соединение снижает арте- риальное кровяное давление на 26%. Пример 6. Таким же способом, как описано в примере 2, в результате взаимодействия З-бензил-4(3-хлор-2-оксипропил),2,4-оксадиазолин-5-она с 6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолином получают гидрохлорид 2-бензил-4- з(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолил )-2-оксипропил - й -1,2,4-оксадиазолин-5-она. Трд 190 С {из спирта). Вычислено, %: С 59,80; Н 6,11; 10,46; С1 7,67 С21 28ЧО С1 Найдено, %: С 59,50; Н 8,73; С1 7,31

rtpH этом получены веденные в табл.З.

Т Антиаритмическое действие. Опыты проводили на кошках весом 2,2-3,5 кг. Животным под наркозом вскрывали грудную клетку и в ходе опыта применяли искусственное дыхание. Фибриллярный порог опре-, деляли по методу Srekeres с сотр. Раздражающие электроды вводили через отверстие в перикарде и пришивали к передней поверхности правого желудочка или приклеивали на правом; предсердии. На электроды с интервалом 4 с подавали прямоугольн ые иютульсы тока длительност 1 МКС и частотой 2 Гц. Интенсивнос раздражения повышали до появления Трепетания сердца, подтверждаемого данными ЭКГ, резким снижением кров ного давления и непосредственными наблюдениями за сердцем. В этих условиях повьаиение порога появлени трепетания сердца свидетельствует об антйфибриллярном действии испытуемых соединений. Относительная активность соединения примера 3 по данным определе ния фибриллярного порога желудочка сердца приведена в табл.4. Т а б л и ц а 4

Продолжение табл. 4

3,0

1,7 5,1 1,0

Антиангинозное действие соедине-. ния 1 проверялось на примере стенокардии, вызываемой гландуитрином

(питуитрином). Опыты проводили на наркотизированных с помощью нембутала.(45 мг/кг, внутрибрюшинно) самцах крыс (СРУ - штамм). При дозе 2 мг/кг (внутривенно) соединение оказывало 42,5%-ное защитное действие. Гемодинамическое действие соединения 1 определяли на собаках весом 15-20 кг под наркозом. Животным вскрывали грудную клетку и в ходе опыта применяли искусственное дыхание. При этом получены результаты, приведенные в табл.З.

Таблица 5 Артериальноекровяное давление 0,5 5 -191 1,0 5 -221 2,0 5 -231 Частота сердечных сокращений 1,0 5 169 2,0. 5 2410 4,0 5 30111 При дозе 1,0 мг/кг названное соединение 1 увеличивает минутный объем на 10% в течение 4 мин, снижает общее периферийное сопротивление на -35% в течение 3 мни и интенсифицирует деятельность левого желудочка сердца на +18% в течение 5 мин. Коронарная перфузия в течение 12 мин возрастает на 39%. При дозе 1,0 мг/кг коронарное сопротивление в течение 11 мин снижается на -28%. В опытах по изучению бедренного кровоснабжения получены результаты, приведенные в табл. б.

Таблица 6

-t-78%

1,0

10 Действие соединений примера б на систему кровообращения определялось, как описано в примере 4, на наркотизированных кошках. При этом, доза 0,5 мг/кг (внутривенно) соединения примера б уменьшает артериаль ное кровяное давление на 8%, доза в 1 мг/кг - на 17%, доза 2 мг/кг на 28%, Антиаритмическое действие этого соединения: доза 2 мг/кг соединения повышает значение фибрилляр ного порога желудочка на 9%, предсердия - на 18%.

Соединения общей формулы (I) обладают низкой токсичностью.

Данные о токсичности соединений по примерам 4-6 следующие: Соединение 4.

LDjjj 175,97 мг/кг подкожно, мыши-самцы.

LDjg 180,61 мг/кг.подкожно, мыши-самки. Соединение 5.

LDjg 310,72 мг/кг подкожно, мыши-самцы. 264,44 мг/кг подкожно. 50 мыши-самки. Соединение 6. LDgo 360,87 мг/кг подкожно.мьоши-самцы. 332,9 мг/кг подкожно. мщ1И-самки. Токсичность соединения по приме 2. i.p. 1000 мг/кг на мышах LDj-Q P.O. 3000 мг/кг на мышах. Токсичность соединения по примеру 3. LD i.р. 1000 мг/кг на мышах.

Соли производных 1,2,4-оксадиазолин-5-она общей формулы f V S 3 R г о СН- СНГ , И I I I к он 2 . 0 где Кд - фенил, 3,4-диметоксибензил, бензил; 2 водород, 3,4-диметоксибенЗИЛ) К}- водород, -метоксигруппа, проявляющие свойства регуляторов деяг-р тельности сердечно-сосудистой сие- 9 темы.- (Л