Способ получения производных имилазо-(4,5-в)-пиридина Советский патент 1976 года по МПК C07D471/04 A61K31/437 

.R

-C-N: R

X.

где X - атом кислорода или серы; одно значение R - фенил, низший алкил (Ci-€4) или низший алкенил (С2-€4), а другое значение R - водород, низший алкил (Ci-€4) или низший алкенил (€2-€4) ири условии, что оба радикала К вместе не должны содержать более 6 атомов углерода, или оба радикала, взятые вместе, образуют алкилен (€2-Се) с прямой цеиью, 4) радикал формулы

О

- /

с f-e -(R 14где R - метилен, этилен или винилен, а или 1,

5)группа формулы -S02-R, где R -низший алкил, как указано выше, циклоалкил (Cs-Сб), фенил или бензил, или

6)радикал формулы -СО-X- (низший алкил Ci-€4) или формулы

где X - кислород или сера, подвергают обработке хлор- или фторсодержаи1.им нуклеофильиым реагентом.

Под хлор- или фторсодержаш,им соединением подразумевают как соединения, которые сами служат в качестве нуклеофильного реагента, так и соединения, которые только включают нуклеофильную часть, как НС1 включает С1. Обычно подходяш,ими нуклеофильными реагентами являются соединения, которые дают ион галогенида такой, как хлоридный или фторидный. Галогенидным ионом может быть ион в галоидной кислоте, им может быть ион в любом из соединений, используемых для получения нестабильных галогенидов, оксигалогенидов или тиогалогенидов, описанных выше; или им может быть галоидный ион оксалилгалогенида или фосгеиа. Так, применяемые в предлагаемом способе нуклеофильные реагенты включают НС1, HF, хлористый литий, оксихлорид фосфора, треххлористый фосфор, оксифторид фосфора, пентахлорид сурьмы, оксихлорид сурьмы, тионилхлорид, хлористый аммоний и фтористый аммоний.

Реакция протекает в инертном растворителе, применяемом в качестве реакционной среды. Подходяшими растворителями являются низшие алканолы, такие простые эфиры, как диэтиловый эфир и тетрагидрофуран, углеводороды и ацетон. В случае, если в качестве нуклеофильного реагента применяется оксигалогенид группы УА или серы, то предпочтительным является использование небольшого

количества диметилформамида. Реакция протекает при О-150°С. При реакции используется 1-оксипроизводное и нуклеофильиый реагент в эквимолекулярных количествах. Разделение и, если необходимо, очистку проводят обшепринятыми приемами.

В некоторых случаях в результате реакции получают продукт в виде соли имидазолия нуклеофильного реагента

Н®

У

NK ,

Соль легко преврашается в имидазол обычными методами. Пример 1. Получение 6-хлор-2-(трифторметил) -1 Н-имидазо- (4,5-Ь) -пиридииа.

Диметилформамид (2 мл) добавляют к 4 г 1 -окси - 2- (трифторметил) -1 Н-имидазо- (4,5-Ь) пиридина в 10 мл тионилхлорида. Образующуюся реакционную смесь нагревают на паровой бане в течение ночи. Растворитель удаляют, а остаток встряхивают с 50 мл воды и фильтруют. Остаток затем переносят в гидроокись иатрия, фильтруют и подкисляют до рН 3, встряхивают с тремя по 150 мл порциями диэтилового эфира и высушивают иад сернокислым магнием. Растворитель выпаривают и при этом получают желаемый 6-хлор-2-(трифторметил)- Н-имидазо-(4,5-Ь)-пиридин, т. ил. 190-292°С, с возгонкой от 260°С.

Пример 2. Получение 5,6-дихлор-2-(трифторметил)-1Н-имидазол-(4,5-Ь)-пиридина.

1 - (Метилкарбамоилокси) -6-хлор-2- (трифторметил)-1Н-имидазо-(4,5-Ь)-пиридин (250мг) в 2,5 мл метанола насьщают НС1. Реакционной

смеси дают постоять 3 ч, затем выливают в

воду и фильтруют для отделения желаемого

5,6-дихлор - 2 - (трифторметил) - Ш-имидазо(4,5-Ь)-пиридина. Т. пл. 228-230°С.

Пример 3. Получение 5,6-дихлор-2-(трифторметил)- Н-имидазо-(4,5-Ь)-пиридина.

1-Окси-5-хлор -2-(трифторметил)- Н-имидазо-(4,5-Ь)-пиридин (00 мг) смешивают с 0 мл тионилхлорида и смесь кипятят с обратным холодильником на паровой бане в течение 0 ч. Затем тионилхлорид выпаривают, а остаток - целевой продукт, 5,6-дихлор-2-(трифторметил) - Н - имидазо - (4,5-Ь) -пиридин, встряхивают с водой и отделяют фильтрованием; т. пл. 222-224°С.

Пример 4. Получение -окси-6-хлор-2(трифторметил)- Н-имидазо-(4,5-Ь)-пиридина. 5-Хлор-3-нитро-2- (трифторацетамидо) -пиридин (2,0 г) гидрируют двумя моль-эквивалентами водорода в этаноле, содержанием 0,5 г

5%-ного палладия на угле. Образуюш;уюся реакционную смесь фильтруют и выпаривают с целью отделения 6-хлор-1-окси-2-(трифторметил) -1 Н-имидазо- (4,5-Ь) -пиридина, который после перекристаллизации из бензола плавится при 268-270°С.

Найдено, %: С 35,59; Н 1,45; IN 17,77.

Вычислено, %: С 35,39; Н 1,27; N 17,69.

Сложные эфиры, используемые в качестве исходных веществ, получают известными методами.

Большей частью производные сложных эфиров получают взаимодействием соответствующих 1-оксисоединений формулы

ОН

jC.с галоидным соединением формулы , где X представляет собой галоген, в присутствии карбоната щелочного металла или другого акцептора галогенводорода. Можно использовать инертную жидкую реакционную среду. Реакция протекает в широком интервале температур, но иредпочтительно проводится при температурах от -20°С до температуры кипения с обратным холодильником. Разделение и, если требуется, очистка осуществляются стандартными способами.

Хотя указанный способ представляет собой наиболее общий способ, приемлемы и другие способы, и они могут быть предпочтительными для некоторых из соединений. Так, карбаматы формулы

О - C-NHнизший алкил или низший алкенил получают легче взаимодействием соответствующего 1-оксисоединения с изоцианатом. Реакция проводится по обычной методике. Подобным образом соединения сложных эфиров карбоновой кислоты предлагаемого способа, отличные от карбаматных сложных эфиров, предпочтительно получают взаимодействием желаемой карбоновой кислоты в виде ее ангидрида с соответствующим 1-оксисоединением.

Еще и другие методы синтезов могут использоваться при получении соединений настоящего изобретения. Примерами является: использоваиие Ы,М-карбонилдиимидазола или Ы,М-дициклогексилкарбодиимида.

Формула изобретения

Способ получения производных имидазо(4,5-Ь)-пиридина формулы

Н

-у-I

--г т

0,1 или 2 Jsl- N

nd,,ri-t( о t-vi-X JVf

.-де У - хлор или фтор;

R - водород, хлор, фтор, перфторалкил (Ci-Сб) или радикал формулы

где каждое значение Z - атом водорода или галогена, а р 0 или 1; каждое значеиие R - галоген, нитрогруппа,

группа формул -СРз, -CFsCl, -CFaH или иизший алкил - сульфонил (Cj-С4), при условии, что не более, чем одно значение R6 -нитрогруппа, -СРз, -CFaCl, -СРгП или (иизший алкил) - сульфонил, отличающийся тем, что сложный эфир 1-оксибензимидазола или имидазо-(4,5-Ь или с)-пиридина формулы

2

О-Ц

хЖ

aVcF,-E

и ... v,

0,1 или 2 N

где R1 и RS имеют указаииые значения, а R2 - группа, образованная при взаимодействии соответствующего 1-оксисоединения с хлоридом, фторидом, оксихлоридом, оксифторидом или окисью элемента V основной группы периодической системы с атомным весом от 30 до 122 включительно, или окисью серы, или R2 - следующие радикалы:

(1) алканоил (С2-Cie),

35 (2) алкеиоил (Сз-Cie),

(3) карбамоил формулы

.R

-C-N: X

где X - атом кислорода или серы, одно из значений R - фенил, низший алкил (Ci-С4) или низший алкеиил (С2-С4), а другое значение R - водород, низший алкил Ci-С4 или иизший алкенил при условии, что оба радикала R вместе ие должны содержать более 6 атомов углерода, или оба радикала R вместе образуют алкилеи нормального строения,

(4) радикал сЬормулы

где W метилен, этилен или вииилен, а q 0 или 1,

(5) радикал группы, -SO2-R, где R -низший алкил, циклоалкил (Cs-Сб), фенил или бензил, или

6) радикал формулы -СО-X- (низший алкил Ci-С4) или радикал формулы где X - атом кислорода или серы, обраба5тывают хлор- или фторсодержащим соединением в среде органического растворителя. Источник информации, принятый, во внимание при экснертизе: 1. Патент США № 3.459.759, кл. 260-296, 1969 г (прототии).