(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 4OKCO-5-NПИПЕРИДИНОТИАЗОЛИДИН-2-ИЛИДЕНУКСУСНОЙ
КИСЛОТЫ ИЛИ их СОЛЕЙ С ОСНОВАНИЕМ 5 атомов углерода, затем полученную смесь кислот удаляют в вакууме, а остаток обрабатывают водой, после чего устанавливают рН водного раствора до величины, необходимой для осаждения желаемой кислоты, которз ю 5 затем отделяют от раствора фильтрацией или седиментацией, или центрифугированием. Пределы растворения ограничиваются главным образом растворимостью бромистого водорода в кислоте, хотя предпочтительной яв- ю ляется уксусная кислота, могут быть также использованы и другие кислоты с 1-5 атомами углерода, такие как пропионовая или масляная кислоты. В этих условиях щелочной радикал R2 ела- 15 бо расщепляется в виде аклена или бромистого алкила. Несмотря на высокую концентрацию кислоты, не происходит ни изомеризации, ни разрущения, ни ожидаемого декарбоксилирования образующейся свободной кислоты. 20 Радикалы Ri представляют собой радикалы с прямой или разветвленной цепью, имеющие до четырех атомов углерода и включающие радикалы метила, этила, «-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила и третичного бутила. 25 Соединения формулы 1 могут быть выделены в виде солей, представляющих собой соли щелочных металлов, в особенности соли калия, или соли щелочноземельных металлов. Они могут быть получены взаимодействием ЗО свободных аминокислот 1 с соответствующими гидроокисями или карбонатами металлов. Обычно щелочно-кислородное расщепление соответственно изобретению производится таким образом, что соединения с общей форму- 35 лой II вводят при (-5) - (+5)°С в 40%-вый оаствор бромистого водорода в ледяной уксусной кислоте, и расщепление щелочного радикала инициируют медленным нагреванием реакционной смеси при температуре окружаю- 40 щей среды, т. е. примерно до 15-20°С. Ноеле заверщения реакции, которая протекает в течение 1-70 ч, смесь кислот удаляют под вакуумом и остаток обрабатывают водой в закрытой емкости. Свободные аминокислоты 1 45 затем могут быть выделены в осадок при рН 6 и отделены. Но термодинамическим соображениям предпочтительны кислоты с т/оанс-конфигурацней сравнительно с кислотами с «г -конфигура- 50 цией, в которой двойная связь находится в боковой цепи. Если свободные кислоты виоследствии должны быть переработаны в их соли калия, то соединение 1 затем помещают в эквимолярное 55 количество водного раствора бикарбоната каЛИЯ, который содержит I-15% низщего спирта, при 40-60°С, а соль выделяют высущиванием, предпочтительно высушиванием-вымораживанием. Соединения с общей формулой II, используемые в качестве исходного продукта, могут быть получены способом, аналогичным способу, используемому для получения известных соединений, взаимодействием соединений, они- 65 60 санных в патенте США 3.072.653, с пнперпдйном. Соединения с общей формулой 1 обладают ценной фармакологической активностью, в особенности диуретической активностью, н характеризуются интересным спектром активности, неизвестной ранее для диуретических соединений. Кроме того, высокая растворимость в воде солей щелочных металлов при оптимальной в физиологическом отнощении величине рН дает возмолшость щирокой области их применения, особенно в терапии сильных отеков легких и мозга при лечении расстройств почек; оказывается также возможным увеличить ток крови через почки почти на 30-50% без уменьщения скорости фильтрации в то время как прежде известные диуретические препараты не оказывали существенного влияния на ток крови через почки. Кроме того, известпые диуретические препараты в противоположность предлагаемым соединениям уменьщают скорость фильтрации Как показали эксперименты, проведенные на собаках, соединения соответственно изобретению в противоположность выпускаемым на рынок диуретическим препаратам вряд ли оказывают влияние на выделение калия при диурезе в одинаковых экспериментальных условиях. Кроме того, новое соединение 1 имеет необыкновенно пизкую токсичность и помимо своего диуретического действия проявляет также весьма значительный эффект против повышения кровяного давления. Наблюдался также регуляторный эффе1 т температуры тела. Новые соединения с общей формулой 1 так же как и их фармакологически-совместимые соли могут приниматься кищечно или вне:шщечно (парентерально), для чего не может быть использован сложный эфир, в смеси с жидкими или обычными твердыми растворителями или носителями. В качестве инъекционной среды особенно предпочтительно использовать воду, которая содержит обычные добавки для инъекционных растворов, например стабилизирующие агенты и/или буферные растворы. Составы, предназначаемые для орального приема, могут содержать ароматизирующие и подслащивающие агенты. Дозировка зависит от характера и остроты заболевания, подлежащего лечению. Индивидуальная оральная доза составляет 10-50 мг, а дозы для подкожного или внутрепнего приема составляет примерно 5-200 мг. Н р и м е р 1. 3-Метил-4-оксо-5-Ы-циперидинотиазолидин-2-илиденуксусная кислота Л. 55 г бутилового эфира 3-метил-4-оксо-5М-циперидинотиазолидин-2 - илиденуксусной кислоты помещают при (-3)-0°С в 100 см 40%-ного раствора бромистого водорода в уксусной кислоте. Реакциоиную смесь медленно нагревают до 20°С, а затем оставляют при этой температуре в течение 1,5 ч. Затем большую часть фазы бромистый водород-уксусна кислота удаляют под вакуумом, создаваемым
с помощью водяного насоса, при температуре ванны 25-40°С. Остаток обрабатывают 5 л воды в закрытой емкости и рН доводят до 6,0 с помощью бикарбоната натрия. Вспенивание может быть предупреждено добавлением простого эфира. Получаемый твердый продукт фильтруют под вакуумом и высушивают под вакуумом на безводном хлориде кальция.
Весь остающийся исходный продукт можно легко отделить растворением в холодном 2 н. водном растворе карбоната натрия, фильтрованием и подкислением фильтрата разбавленной уксусной кислотой. Получают 25 г (56% теоретического)-З-метил-4 - оксо-5-N - пиперидинотиазолидин-2-илидеиуксусной кислоты, которая имеет т. пл. (с разложением) 163,9°С, после перекристаллизации из метанола или этанола.
Вычислено, %: С 51,54; Н 6,29; N 10,93; S 12,51.
CiiHieNaOsS (Мол. вес 256,32).
Найдено, %: С 51,67; Н 6,12; N 10,77; S 12,34.
Бутиловый эфир 3-мет1 л-4-оксо-5-М-пиперидинотиазолидин-2-илиденуксусной кислоты, используемый как исходный материал, получают следующим образом.
141 г этилового эфира грег-бутилцианоуксусной кислоты (т. кип. 60°С при 1,5 мм рт. ст.; п 1,4180) и 120 см этилтиогликолята растворяют в 1 л бензола, смешивают со 140 см триэтиламина и перемешивают в течение 72 ч при температуре окружающей среды. Все количество растворителя затем перегоняют под вакуумом и твердый остаток отделяют и промывают небольшим количеством бензола на фильтре с разрежением. Получают после высушивания на воздухе 134 г (79% от теоретического) бутилового эфира 4-оксотиазолидин2-илиденуксусной кислоты, который после перекристаллизации из изопропанола плавится при. 177,4°С.
63,5 г продукта, полученного выше, и 41,4 г карбоната калия суспендируют в 250 см метанола. Реакционную смесь нагревают до температуры кипения и смешивают по каплям с раствором 37,8 г диметилсульфата в 50 см метанола. По истечении 1 ч реакция заканчивается. Растворитель удаляют под вакуумом и остаток помещают в 0,5 л воды. Сырой третбутиловый эфир 3-метил-4-оксотиазолидин-2илиденуксусной кислоты растворяют в эфире и затем эфирную фазу высушивают и выпаривают. Остаток перекристаллизовывают из циклогексана. Получают 56 г (82% от теоретического) трет-бутилового эфира З-метил-4-оксотиазо1идин-2-илиденуксусной кислоты, который плавится при 77,4°С.
36,8 г полученного выше продукта растворяют в 700 см безводного тетрахлорметана. В условиях с обратным холодильником сначала вводят 0,3 г нитрила бисазоизомасляной кислоты, а затем в течение 10 мин 29 г бромсукцинимида. После кипячения с обратным холодильником в течение 20 мин реакционную смесь фильтруют и фильтрат испаряют в вакууме. Маслянистый остаток растворяют в 0,5 л бензола, охлаждают до +5°С и смешивают несколькими частями с 32 см пиперидина. После отстаивания в течение нескольких часов при температуре окружающей среды образующийся гидробромид пиперидина отделяют и фильтрат испаряют под вакуумом. После добавления 50 см изопропанола смесь охлаждают до 0°С. Осадившийся трет-бутиловый эфир 3-метил-4-оксо-5-Ы - пиперидинотиазолидин-2илиденуксусной кислоты перекристаллизовывают из изопропанола. Выход составляет
21,5 г (38% от теоретического количества в две стадии) и продукт плавится при 154°С.
Вычислено, %: С 57,66; Н 7,74; N 8,97; S 10,26.
Ci5H24N2O3S (Мол. вес 312,41).
Пайдено, %: С 57,56; Н 7,80; N 9,15; S 10,33.
В. 100 г этилового эфира 3-метпл-4-оксо-5N- пиперидинотпазолпдин-2 - илиденуксусной кислоты помещают при перемешивании при
0°С в 200 см- 40%-пого раствора бромистого водорода в уксусной кислоте. Сосуд, содержащий реакционную смесь, запирают клапаном Бунзена (во избежание избыточного давления этилена) и реакционную смесь перемешивают
с помощью магнптной мешалки в течение 65 ч при температуре окружающей среды. Затем реакционную смесь обрабатывают способом, описанным в варианте А. Получают 47,0 г (53% от теоретического) 3-метил-4-оксо-5-Ып;шеридииотиазолидпн-2-плиденуксусной кислоты, которая плавится с разложением при 163,9°С.
При м е р 2. Калиевая соль З-метил-4-оксо5-N - пиперидииотиазолидин-2 - илиденуксусной кислоты
5,1 г (0,02 моля) 3-метил-4-оксо-5-Ы-пиперидинотиазолидин-2-илиденуксусной кислоты смешивают в пасту с 10% этанола и обрабатывают в закрытом сосуде 50 мл 4%-ного водиого раствора бикарбоната калия. Смесь быстро нагревают в водяной бане до 50°С, пока не закончится выделение газа, и получают готовый раствор. Затем смесь охлаждают до 15- 20°С и производят удаление воды в роторном
испарителе при давлении 0,05 мм рт. ст. в условиях высушивания вымораживанием. Остаток перекристаллизовывают из изопропанола. Получают 3,5 г (59,3% от теоретического) целевого соединения в виде бесцветных кристаллов, которые разлагаются при 150°С.
Пример 3. 3-Этил-4-оксо-5-М-пиперидинотиазолидии-2-илиденуксусной кислоты
50 г этилового эфира 3-этил-4-оксо-5-М-пиперидинотиазолидии-2-илиденуксусной кислоты обрабатывают способом, аналогичным описанному в примере 1. Получают 12,5 г (28% от теоретического) 3-этил-4-оксо-5-Н-циперидинотиазолидии-2-илиденуксусной кислоты, которая после перекристаллизации из метанола
плавится при 148°С (плавление происходит с
декарбоксилированием и отчасти зависит от скорости нагрева).
Вычислено, %: С 53,31; Н 6,71; N 10,36; S 11,86.
CiaHisNsOaS (мол. вес 270,35).
Найдено, %: С 53,41; Н 6,59; N 10,19; S 11,72.
Аналогичным путем получают следующие соединения:
3-пропил - 4-OKCO-5-N - пиперидинотиазолидин-2-илиденуксусная кислота,
3-н-бутил - 4-OKCO-5-N - пиперидинотиазолидин-2-илиденуксусная кислота,
3-изобутил-4-оксо-5-1М - пиперпдинотиазолидин-2-илиденуксусная кислота.
П р и м е р 4. 20 г этилового эфира З-метил-4окси-5-М-пиперидинотиазол: дин-2- илиденуксусной кислоты помещают при перемешивании ири О-5°С в 50 см 40%-ного раствора бромистого водорода в пропионовой кислоте. Раствор обрабатывают как это описано в примере 1 В; продолжительность реакции 72 ч. Выход соответствующей кислоты 7,0 г (39% от теоретического), т. пл. (с разложением) 163°С.
Пример 5. 20 г этилового эфира З-метил-4OKCO-5-N - пиперидинотиазолидин-2 - илиденуксусной кислоты помещают при перемешивании при О-5°С в 50 см 40%-ного раствора бромистого водорода в масляной кислоте. Раствор обрабатывают, как это описано в примере 1В; продолжительность реакции - 70 ч. Выход соответствующей кислоты-6,9 г (39% от теоретического). Т. пл. (с разложеиием) 163- 164°С.
Соединения соответственно изобретению обнаруживают заметные фармацевтические преимущества при сравнении с известным этиловым эфиром 3-метил-4-оксо-5-:К-пииеридиноД -тиазолидинуксусиой кислоты.
Формула изобретения
1. Способ получения производных 4-оксо-5N - пиперидинотиазолидин-2 - илиденуксусной кислоты общей формулы
Н
N
нооснс - о
в.
где RI - алкил, содержащий 1-4 атомов углерода, или их солей с основанием, отличающийся тем, что соответствующий эфир общей формулы
ЛрООСнС
где RI имеет выщеуказанные значения, R2 - алкил, содержащий 2-6 атомов углерода, обрабатывают ири (-5) - (+25)°С 40- 50%-ным раствором бромистого водорода в органической кислоте, содержащей 1-5 атомов углерода, затем полученную смесь кислот удаляют в вакууме, а остаток обрабатывают водой, после чего устанавливают рН водного раствора до величины, требуемой для осаждения желаемой кислоты, которую затем отделяют от раствора фильтрацией или седиментацией, или центрифугированием в свободном виде или переводят в соль с основанием.
2.Способ по и. 1, отличающийся тем, что обработку водой остатка, полученного после отделения смеси кислот в вакууме, проводят в закрытом сосуде, и рН его доводят до 6, для осаждения желае.мой кислоты.
3.Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что в качестве органической кислоты используют уксусную кислоту или пропионовую или масляную кислоту.
Источиики информации, принятые во внимание при экспертизе
1.Патент ФРГ 1168912, Кл. 12р, 4/01, 1964.
2.G Satringer «2-Methilen-thiasolidon- (4) Ann. Chem, 665, 150-165 (1963).
3.Патент ФРГ № 1160441, Кл. 12р, 4/01. 1964.
4.Патент СССР № 265014, Кл. С 07d 91/16, приоритет 1967.
